3 курс / Фармакология / Фарма Аляутдин (синяя книга)

тилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических нервов при блокаде пресинаптических α2-адренорецепторов. Из-за расслабления гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции, а снижение тонуса сфинктера мочевого пузыря приводит к учащению мочеиспускания. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.

Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина назначают 3–4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять α1-, α2-адреноблокатор длительного действия — феноксибензамин.

Феноксибензамин блокирует α-адренорецепторы необратимо (вследствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более. Кроме блокады α-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина.

α1-, α2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых является тетрациклическое соединение — D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин) (рис. 9.11). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, меньшим сосудосуживающим действием и большей α-адреноблокирующей активностью.

зально, в виде аэрозоля, эффект наступает через 20–30 мин. Дигидроэрготамин применяют также при вазоспастической стенокардии. В связи с тем, что препарат тонизирует вены, возможно его применение при ортостатической гипотензии. Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием дигидергот♠ для интраназального и парентерального введения, а также в виде капель для приема внутрь.

Вазобрал♠— комбинированный препарат, содержащий дигидроэргокриптина мезилат и кофеин (триметилксантин). Дигидроэргокриптин по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину: блокирует α-адренорецепторы, расширяет сосуды. Его применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при лечении кохлеовестибулярных расстройств, а также при нарушениях периферического кровообращения.

Ницерголин — аналог алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на АД. Ницерголин угнетает агрегацию тромбоцитов. Оказывает ноотропное действие, улучшая память и внимание. Препарат показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения. Таблетки ницерголина принимают до еды. Действие препарата развивается постепенно, и поэтому его применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.

Пророксан (пирроксан♠) блокирует центральные и периферические α1- и α2-адренорецепторы, в том числе блокирует α-адренорецепторы в структурах гипоталамуса. Расширяет периферические сосуды, в большей степени артериолы и прекапилляры, снижает АД. Оказывает седативное и антиабстинентное действия. Уменьшает психическое напряжение и тревогу. Применяют при гипертензивных кризах, симпатоадреналовых кризах с высоким АД при гипоталамическом синдроме, при морфинной и алкогольной абстиненции, рекомендован при болезни Меньера, при укачивании. Кроме того, пророксан обладает противозудным действием и может применяться при аллергическом дерматозе.

Блокаторы α1-адренорецепторов (α1-адреноблокаторы)

К этой группе препаратов относят празозин, доксазозин (артезин♠, кардура♠, тонокардин♠), теразозин (корнам♠, сетегис♠), тамсулозин (омник♠),

альфузозин (дальфаз♠).

снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия. Поскольку эти препараты не блокируют пресинаптические α2-адренорецепторы, они не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции β1-адренорецепторов сердца и не нарушается блок α1-адренорецепторов сосудов).

Показания к применению α1-адреноблокаторов. Учитывая, что празозин, теразозин и доксазозин снижают АД, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6–8 ч, теразозин — 24 ч, а доксазозин — до 36 ч.

Помимо артериальной гипертензии, длительно действующие α1- адреномиметики (доксазозин, теразозин) применяют при нарушении мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличения размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие препаратов связывают с блокадой α1А-адренорецепторов гладких мышц предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого пузыря.

Празозин используют также при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно).

При применении празозина, теразозина и доксазозина отмечается уменьшение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Побочные эффекты α1-адреноблокаторов. При применении препаратов этой группы возможны:

●умеренная рефлекторная тахикардия (наиболее выражена при приеме празозина);

●ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом приеме препарата («феномен первой дозы»), наблюдается при приеме празозина (рекомендуют принимать перед сном);

●учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса шейки мочевого пузыря и уретры);

●заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой оболочки носовой полости);

●периферические отеки.

Тамсулозин преимущественно блокирует α1А-адренорецепторы гладких мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и мало влияет на тонус сосудов и АД. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после еды. Вследствие того, что препарат оказывает незначительное влияние на тонус сосудов, многие побочные эффекты, характерные для празозина, выражены в гораздо меньшей степени.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также альфузозин.

Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы)

Препараты этой группы подразделяют на β1-, β2-адреноблокаторы и β1-адреноблокаторы.

Блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к:

●ослаблению силы сокращений сердца;

●уменьшению ЧСС (вследствие снижения автоматизма синусного узла);

●угнетению атриовентрикулярной проводимости;

●снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.

Вследствие уменьшения силы и ЧСС происходит снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности миокарда в кислороде.

Блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II.

Блокада β2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

●сужение кровеносных сосудов (скелетных мышц, коронарных сосудов);

●повышение тонуса бронхов;

●повышение сократительной активности миометрия;

●снижение гипергликемического действия адреналина (β-адрено- блокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена

впечени и скелетных мышцах и уменьшается уровень глюкозы

вкрови);

●снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Блокада как β1-, так и β2-адренорецепторов вызывает повышение мо-

торики кишечника.

Вследствие блокады β1-адренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действия. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости вследствие блокады β-адренорецепторов ресничного эпителия. В табл. 9.3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.

Блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (неселективные β1-, β2-адреноблокаторы)

К этой группе препаратов относят (рис. 9.13) пропранолол (анаприлин♠, обзидан♠, индерал♠), надолол (коргард♠), тимолол (оптимол♠, арутимол♠), пиндолол (вискен♠), окспренолол (тразикор♠).

Пропранолол (см. рис. 9.13) вызывает эффекты, связанные с блокадой β1-адренорецепторов (уменьшение силы и ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье, угнетение секреции ренина) и β2-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Блокируя β-адренорецепторы адипоцитов, пропранолол угнетает липолиз и снижает содержание в крови свободных жирных кислот.

Показания к применению пропранолола. Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие и поэтому применяется при гипертонической болезни, стенокардии и тахиаритмиях.

Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижает АД, в основном за счет уменьшения сердечного выброса (уменьшения силы и частоты сокращений сердца); однако тонус сосудов и ОПСС повышаются вследствие блокады β2-адренорецепторов гладких мышц сосудов и устранения действия на них адреналина (стимулирующее действие адреналина на α1-адренорецепторы сохраняет-

Рис. 9.13. Химические структуры некоторых неселективных β-адреноблокаторов

ся). Кроме того, повышение тонуса артерий может возникнуть в ответ на уменьшение возбуждения барорецепторов дуги аорты вследствие снижения сердечного выброса (при этом компенсаторно усиливаются симпатические влияния на α1-адренорецепторы сосудов). Однако при длительном применении препарата в течение 1–2 нед происходит расширение сосудов и уменьшение ОПСС, АД при этом существенно и стабильно снижается.

Стабильное снижение тонуса сосудов и АД при систематическом применении пропранолола объясняют несколькими причинами:

●уменьшением (на 60%) выделения ренина юкстагломерулярными клетками почек, в результате снижается синтез ангиотензина II, обладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (ренин вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который затем превращается в ангиотензин II);

●восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие снижения чувствительности барорецепторов дуги аорты);

●уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренерги-

ческих волокон (вследствие блокады пресинаптических β2-адрено- рецепторов);

●угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.

Таблица 9.3. Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов

Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек. Уменьшая силу и ЧСС, пропранолол уменьшает работу сердца, в результате снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел «Антиангинальные средства»). Кроме того, пропранолол угнетает липолиз в жировой ткани, при этом в сердце уменьшается концентрация и, следовательно, окисление свободных жирных кислот (этот путь окисления требует значительного потребления кислорода). Это также снижает потребление миокардом кислорода.

Вызывая сужение коронарных артерий (блокада β2-адренорецепто- ров), пропранолол снижает общий коронарный кровоток. При стабильной стенокардии в большей степени суживаются здоровые (интактные)

сосуды (в участках миокарда с гипоксией сосуды расширены из-за локального повышения концентрации ионов водорода, образования аденозина

идругих факторов), что может привести к перераспределению коронарного кровотока в зону ишемии. В то же время сосудосуживающее действие пропранолола не позволяет использовать его при вазоспастической (вариантной) стенокардии, так как при этом заболевании доставка кислорода к сердцу снижается из-за спазма коронарных сосудов. Пропранолол может ухудшить состояние больных с этой формой стенокардии, вызывая приступ загрудинных болей.

Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла (ЧСС), автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье и кардиомиоцитов желудочков, поэтому он эффективен при наджелудочковых тахикардиях

итахиаритмиях (уменьшает атриовентрикулярную проводимость при тахисистолической форме мерцания предсердий) и наджелудочковых и желудочковых экстрасистолиях (подавляет возникновение эктопических очагов).

Инфаркт миокарда. Пропранолол назначают после острого периода инфаркта миокарда для предупреждения повторных инфарктов. При инфаркте миокарда пропранолол уменьшает зону некроза, снижает опасность фибрилляций желудочков и других осложнений, связанных со стимуляцией симпатической системы, уменьшает (на 20–50%) смертность больных.

Тиреотоксикоз. При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижает ЧСС, пальпитацию, предотвращает развитие аритмий) и уменьшает превращение тироксина в трийодтиронин.

Мигрень. Пропранолол применяют для профилактики приступов мигрени (тонизирует сосуды мозга и предупреждает их болезненную пульсацию), а также для уменьшения эссенциального тремора (блокирует β2-адренорецепторы скелетных мышц).

Всвязи с тем, что пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС, его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством страха

итревоги (панические атаки).

Открытоугольная форма глаукомы. β-Адреноблокаторы снижают внутриглазное давление, уменьшая секрецию внутриглазной жидкости. В связи с тем, что пропранолол обладает местноанестезирующей активностью, его при глаукоме не применяют. С этой целью в офтальмологии используют препараты тимолола, бетаксолола и проксодолола.

Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Пропранолол обладает высокой липофильностью, поэтому прием препарата во время или сразу после еды способствует его более полному всасыванию; метаболизиру-

ется в печени. В связи с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень, биодоступность пропранолола невелика (порядка 30%). В процессе биотрансформации пропранолола образуется активный метаболит 4-гидроксипропранолол. Пропранолол и его метаболиты выводятся почками. Препарат более чем на 90% связывается с белками плазмы крови; будучи липофильным соединением, хорошо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер; t1/2 пропранолола составляет 2–4 ч. При длительном применении период полуэлиминации может удлиняться, так как, уменьшая печеночный кровоток, пропранолол снижает скорость своего метаболизма.

Побочные эффекты пропранолола. Вследствие блокады β1-адрено- рецепторов пропранолол может вызвать:

●чрезмерное снижение сердечного выброса и развитие сердечной недостаточности;

●выраженную брадикардию;

●угнетение атриовентрикулярной проводимости (вплоть до атриовентрикулярного блока);

●артериальную гипотензию.

Вследствие блокады β2-адренорецепторов пропранолол может вызвать:

●повышение тонуса бронхов (может вызвать бронхоспазм у больных бронхиальной астмой);

●повышение тонуса периферических сосудов (вследствие нарушения кровотока в конечностях возникает ощущение холода и повышается риск ишемии тканей);

●угнетение гликогенолиза в печени, продление и усиление гипогликемии, вызванной ЛС; при этом может маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию, тремор, повышенное потоотделение);

●снижение утилизации глюкозы в скелетных мышцах (вследствие сужения сосудов), уменьшение выделения инсулина вследствие блокады β2-адренорецепторов β-клеток поджелудочной железы;

●усиление сокращений беременной матки (создать угрозу выкидыша);

●усиление перистальтики кишечника (возможна диарея). Пропранолол может вызвать эректильную дисфункцию.

Вследствие снижения активности эндотелиальной липопротеинли-

пазы пропранолол увеличивает концентрацию триглицеридов и уровень атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также уменьшает уровень антиатерогенных липопротеинов (ЛПВП) в плазме крови. Пропранолол влияет также на уровень тиреоидных гормонов, препятствуя превращению тироксина в более активный трийодтиронин.

Пропранолол в значительной степени проникает в ЦНС и может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, сонливость, нарушение сна, депрессию, тошноту, рвоту.

При резкой отмене препарата после его длительного применения могут возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертензии, повышается риск инфаркта миокарда (синдром отмены). Эти эффекты вызываются увеличением синтеза β-адренорецепторов (up-регуляция) при продолжительном воздействии антагониста, вследствие чего после отмены препарата норадреналин и адреналин связываются с большим количеством рецепторов. В результате увеличивается секреция ренина, повышаются тонус сосудов, ЧСС, сердечный выброс, потребность миокарда в кислороде. Синдром отмены может возникнуть после регулярного приема препарата в течение 3 мес и более, наиболее выраженные последствия отмечаются в течение 7 дней после прекращения приема. Для предупреждения синдрома отмены дозу препарата следует снижать постепенно в течение 2 нед.

Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, нарушении атриовентрикулярной проводимости и выраженной брадикардии, острой и тяжелой хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, вазоспастической стенокардии, беременности (вызывает нежелательные эффекты у плода и может спровоцировать преждевременные роды).

При назначении пропранолола больным сахарным диабетом, принимающим гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия, симптомы которой (тахикардия, тремор, повышенное потоотделение) маскируются вследствие блокады β-адренорецепторов. Этот эффект пропранолола наиболее выражен при инсулинзависимом диабете (1-го типа). Пропранолол повышает резистентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа. Кроме того, неселективные β-адреноблокаторы снижают секрецию инсулина, что может спровоцировать развитие диабета у лиц, предрасположенных к этому заболеванию. Поэтому применение пропранолола и других неселективных β-адреноблокаторов при сахарном диабете ограничено. В таких случаях при необходимости использования β-адреноблокаторов предпочтение отдается кардиоселективным препаратам.

Надолол (см. рис. 9.13) относят к неселективным β-адреноблокаторам длительного действия (t½ составляет 20–24 ч). В связи с этим препарат назначают 1 раз в сут внутрь (независимо от приема пищи). Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, инфаркте миокарда, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обладает