3 курс / Фармакология / Фарма Аляутдин (синяя книга)

низкой липофильностью, не полностью всасывается из ЖКТ (из-за чего биодоступность составляет 30–35%) и плохо проникает в ЦНС (не оказывает депрессивного действия), в основном выводится почками в неизмененном виде. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у пропранолола (в меньшей степени выражены центральные побочные эффекты).

Тимолол (см. рис. 9.13) применяют главным образом в офтальмологии при лечении открытоугольной формы глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель (арутимол♠, офтан тимолол♠). При их инстилляции в глаз действие наступает через 10–30 мин, достигает максимума через 1–2 ч и продолжается до 24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимолол (липофильное вещество) может всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможны брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой — опасность бронхоспазма. Тимолол также назначают внутрь для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью Пиндолол (см. рис. 9.13), окспренолол, бопиндолол относят к β1-,

β2-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью, оказывающим слабое стимулирующее действие на β1- и β2-адрено- рецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их, но в меньшей степени, чем адреналин♠ и норадреналин♠). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам, снижают силу и ЧСС, но в сравнительно меньшей степени, в результате в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия. β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью применяют при гипертензии, стенокардии. Эти препараты не вызывают выраженной брадикардии, практически не снижают ЧСС в покое. В сравнении с другими неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).

Блокаторы β1-адренорецепторов (кардиоселективные)

К этой группе препаратов относят метопролол (беталок♠, эгилок♠, вазокардин♠), талинолол (корданум♠), атенолол (тенормин♠), бетаксолол (локрен♠), эсмолол (бревиблок♠), бисопролол (конкор♠), небиволол (небилет♠).

Селективные β1-адреноблокаторы преимущественно блокируют β1-адренорецепторы (в частности, β1-адренорецепторы сердца), действуя гораздо в меньшей степени на β2-адренорецепторы, поэтому их называют

кардиоселективными β-адреноблокаторами (рис. 9.14).

Для характеристики β-адреноблокаторов используется индекс кардиоселективности, отражающий относительную блокаду β1/β2-адрено- рецепторов. Для метопролола и бетаксолола этот индекс составляет 25/1, для наиболее кардиоселективного препарата небиволола — 290/1 (для неселективного препарата пропранолола — 1/1,8). В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами кардиоселективные препараты в меньшей степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов, меньше влияют на действие гипогликемических средств и в меньшей степени повышают резистентность тканей к инсулину. Поскольку при бронхиальной астме эти препараты могут несколько повышать тонус бронхов, при этом заболевании они противопоказаны. Кардиоселективность β1-адрено- блокаторов существенно снижается при применении препаратов в высоких дозах.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы применяются в основном по тем же показаниям, что и неселективные препараты: при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда, тахиаритмиях. Положительным свойством этих препаратов при ишемической болезни сердца является, в частности, то, что они практически не повышают общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

Несмотря на то, что β-адреноблокаторы снижают сердечный выброс, некоторые кардиоселективные препараты (метопролол, бисопролол,

Рис. 9.14. Химические структуры некоторых кардиоселективных β-адреноблока- торов

небиволол) применяют при хронической сердечной недостаточности (ХСН). При этом заболевании компенсаторно повышается активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. В результате их чрезмерной активации увеличивается выделение норадреналина и синтез ангиотензина II, повышается ЧСС, пред- и постнагрузка на сердце, увеличивается потребность миокарда в кислороде, возникает опасность желудочковых аритмий. Развиваются гипертрофия и фиброз миокарда, происходит усиление гибели кардиомиоцитов, что еще больше снижает сократительную функцию миокарда. β-Адреноблокаторы, устраняя действие норадреналина на β1-адренорецепторы, уменьшают ЧСС и удлиняют диастолу, снижают потребность миокарда в кислороде уменьшают выделение ренина и синтез ангиотензина II, препятствуют гипертрофии и фиброзным изменениям миокарда, устраняют опасность аритмий, оказывают кардиопротективное действие. При ХСН лечение β-адреноблокаторами начинают с назначения малых доз, постепенно их увеличивая. Сочетают с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Положительный эффект достигается через 2–3 мес после начала приема препаратов.

Метопролол является липофильным соединением и всасывается из кишечника более чем на 90%, но из-за интенсивного пресистемного метаболизма в печени, биодоступность его невелика (40–50%). Вводят внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2–3 раза в сутки во время еды. Метаболизм метопролола имеет межиндивидуальные различия, что связано с генетическим полиморфизмом метаболизирующих его ферментов (CYP2D6), поэтому период полуэлиминации препарата может варьировать от 3 до 7–8 ч. У лиц с низкой активностью ферментов метаболизма риск побочных эффектов метопролола увеличивается приблизительно в 5 раз. В основном метопролол применяют по тем же показаниям, что и пропранолол. Препараты метопролола пролонгированного действия (Беталок зок♠, Эгилок ретард♠, Эмзок♠) применяют в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (легкой и средней тяжести). Считается, что высокая эффективность метопролола обусловлена его свойствами обратного агониста, способного угнетать спонтанную активацию β-адренорецепторов.

Атенолол, обладая низкой липофильностью, всасывается из ЖКТ не полностью, по этой причине его биодоступность составляет около 50%, плохо проникает через ГЭБ, поэтому в отличие от пропранолола оказывает незначительное действие на ЦНС. Применяют атенолол при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, вводят внутрь и внутривенно. Внутрь назначают 2 раза в сутки за 30–

40 мин до еды. Препарат действует менее продолжительно, чем надолол (t½ составляет 6–7 ч), но несколько продолжительнее, чем метопролол. Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 ч. Кардиоселективность атенолола не очень высока (индекс селективности, по разным данным, составляет 14–35), поэтому хотя и в меньшей степени, но он вызывает побочные эффекты, характерные для неселективных препаратов.

Бетаксолол действует более продолжительно, до 36 ч (t1/2 составляет 14–22 ч). Бетаксолол липофилен, практически полностью всасывается в ЖКТ (всасывание не зависит от приема пищи), практически не метаболизируется при первом прохождении через печень и имеет высокую биодоступность (порядка 80–90%). Бетаксолол элиминируется в основном (на 85%) путем метаболизма в печени с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются почками. Период полуэлиминации удлиняется при нарушении функции печени и почек, что требует коррекции назначаемых доз.

Препарат применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях, назначают внутрь 1 раз в сутки.

Кроме того, бетаксолол в виде глазных капель (бетоптик♠) используется для снижения внутрилазного давления при открытоугольной форме глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата продолжается 12 ч. Может вызвать местные побочные реакции: жжение, боль, зуд в глазах, гиперемию конъюнктивы, аллергический конъюнктивит. При местном применении возможны проявления резорбтивного действия бетаксолола: брадикардия, гипотензия, у больных бронхиальной астмой — бронхоспазм.

Эсмолол — препарат ультракороткого действия (из-за наличия эфирных связей он быстро метаболизируется в крови эстеразами эритроцитов с образованием неактивных метаболитов). t½ составляет около 10 мин. Вводят внутривенно для быстрого прекращения приступов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, для устранения аритмий при тиреотоксическом кризе, во время или после хирургических операций и при других острых состояниях.

Бисопролол обладает высокой кардиоселективностью (индекс селективности — 75, в 75 раз сильнее действует на β1-, чем на β2-адрено- рецепторы). Кардиоселективность понижается при увеличении дозы. При приеме внутрь бисопролол хорошо всасывается (липофильное вещество) и практически не метаболизируется при первом прохождении через печень, биодоступность препарата составляет около 90%. Бисопролол элиминируется в равной степени путем метаболизма в печени и путем по-

чечной экскреции в неизмененном виде (50%). Неактивные метаболиты также экскретируются почками. Период полуэлиминации бисопролола около 10–12 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, назначают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Показан при умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности (в комплексной терапии). Вызывает центральные побочные эффекты, характерные для липофильных β-адреноблокаторов.

Небиволол отличается наиболее высокой кардиоселективностью (приблизительно в 300 раз больше действует на β1-, чем на β2-адрено- рецепторы), кроме β1-адреноблокирующей активности обладает сосудорасширяющими свойствами, так как стимулирует синтез оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов, повышает также продукцию простациклина. Небиволол представляет собой рацемическую смесь L- и d-изомеров, из которых d-изомер обладает β-адреноблокирующей активностью, а L-изомер вызывает высвобождение NO. Небиволол обладает и другими положительными эффектами: оказывает антиоксидантное и антитромботическое действия (снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов), в отличие от пропранолола уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает концентрацию ЛПВП, повышает утилизацию глюкозы тканями и снижает инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа.

Применяют препарат внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии (в отличие от пропранолола расширяет коронарные сосуды вследствие выделения NO), назначают 1 раз в сутки. Показан при умеренной и легкой формах хронической сердечной недостаточности (в комплексной терапии). Побочные эффекты, характерные для неселективных β-адреноблокаторов (в том числе влияние на бронхи), проявляются в наименьшей степени. Кардиоселективность небиволола снижается при увеличении его дозы (с 5 мг до 10 мг) и существенно ниже у лиц с медленным метаболизмом препарата.

Для небиволола характерно межиндивидуальное различие в скорости метаболизма, связанное с генетическим полиморфизмом метаболизирующих ферементов (CYP2D6). У лиц с быстрым метаболизмом (высокой активностью фермента) биодоступность небиволола вследствие интенсивного пресистемного метаболизма составляет 12%, а период полуэлиминации равен приблизительно 10 ч, у лиц с медленным метаболизмом биодоступность практически максимальная (96%), а период полуэлиминации удлиняется до 30–50 ч. Большое значение для фармакокинетики небиволола имеет также его одновременное применение с ЛВ, изменяющими активность CYP2D6.

Блокаторы α-, β-адренорецепторов (α-, β-адреноблокаторы)

Карведилол представляет собой смесь двух энантиомеров, один из которых (S-энантиомер) блокирует β1-, β2- и α1-адренорецепторы,

адругой (R-энантиомер) — только α1-адренорецепторы. При этом β1- и β2-адренорецепторы карведилол блокирует в большей степени, чем α1-адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов происходят расширение периферических сосудов и снижение ОПСС.

В результате блокады β1-адренорецепторов сердца снижаются частота и сила сердечных сокращений (и, следовательно, сердечный выброс),

уменьшается секреция ренина. Блокада пресинаптических β2-адрено- рецепторов приводит к уменьшению секреции норадреналина окончаниями симпатических нервов. Таким образом, карведилол в отличие от других β-адреноблокаторов снижает АД, не вызывая первоначального увеличения ОПСС, а в отличие от α-адреноблокаторов не вызывает тахикардии. Препарат оказывает длительный антигипертензивный эффект, снижает пред- и постнагрузку на сердце, кроме того, обладает антиоксидантными свойствами. В отличие от пропранолола карведилол понижает резистентность тканей к инсулину, уменьшает уровень триглицеридов, ЛПНП и повышает уровень ЛПВП в плазме крови, препятствуя развитию атеросклероза. Положительным свойством карведилола является также то, что в отличие от большинства β-адреноблокаторов при его длительном применении в сердце не увеличивается количество

β1-адренорецепторов.

Применяют карведилол при гипертонической болезни, стенокардии,

атакже в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности умеренной степени тяжести. Назначают внутрь 1–2 раза в сутки. При лечении ХСН карведилол препятствует гибели кардиомиоцитов, гипертрофии и ремоделированию миокарда, оказывает кардиопротективное действие. Уменьшение секреции норадреналина вследствие блокады пре-

синаптических β2-адренорецепторов рассматривается как преимущество карведилола в сравнении с селективными β1-адреноблокаторами (метопрололом и бисопрололом) при лечении ХСН.

Карведилол быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь, но из-за интенсивной пресистемной элиминации (быстрее метаболизируется S-энантиомер), его биодоступность составляет 25%. Карведилол, обладая высокой липофильностью, быстро распределяется по организму, проникая в жидкости и ткани, метаболизируется в печени при участии CYP2D6, CYP2С9 и некоторых других изоформ цитохрома Р-450 с образованием трех активных метаболитов, проявляющих в основном β-адреноблокирующую активность. Генетический полиморфизм

CYP2D6 (в большей степени влияет на метаболизм R-энантиомера) может быть причиной некоторых межиндивидуальных различий фармакокинетики карведилола. Карведилол и его метаболиты в основном выводятся с желчью; период полуэлиминации составляет 7–10 ч.

Побочные эффекты карведилола:

●ортостатическая гипотензия вследствие блокады α1-адрено- рецепторов сопряжена с опасностью потери сознания (рекомендуется лежать после приема первой дозы);

●брадикардия вследствие блокады β1-адренорецепторов сердца (менее выражена, чем при применении других β-адреноблокаторов).

Блокада β2-адренорецепторов может привести к повышению тонуса бронхов у больных бронхиальной астмой, а также тонуса и перистальтики кишечника (возможна диарея).

Поскольку карведилол проникает в ЦНС (липофильное соединение), он может вызывать расстройство сна, депрессию и другие центральные побочные эффекты.

Проксодолол♠ — отечественный препарат с неселективной β-адрено- блокирующей и слабой α-адреноблокирующей активностью. Блокируя β-адренорецепторы, угнетает продукцию водянистой влаги глаза. В виде глазных капель проксодолол♠ применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной форме глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8–12 ч. Возможны системные побочные эффекты: брадикардия, гипотензия, повышение тонуса миометрия и тонуса бронхов. Проксодолол♠ выпускается также в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки) и в виде раствора для парентерального введения, может использоваться для длительного лечения как антигипертензивное и антиангинальное средство и внутривенно для снижения АД при гипертензивном кризе. Противопоказан при бронхиальной астме.

Сравнительная характеристика β-адреноблокаторов

В настоящее время в медицинской практике используется большое количество β-адреноблокаторов, различающихся не только по селективности в отношении β1- и β2-адренорецепторов, но и по степени липофильности, а также по наличию дополнительных свойств, таких как внутренняя симпатомиметическая активность, мембраностабилизирующее действие (блокада Na+-каналов мембран), вазодилатирующие свойства (вследствие блокады α1-адренорецепторов и/или кальциевых каналов или выделения NО) и по продолжительности действия. Данные о некоторых широко используемых β-адреноблокаторах представлены в табл. 9.4.

270 Часть II. Частная фармакология

Таблица 9.4. Классификация β-адреноблокаторов по их основным свойствам

Примечание: * — в высоких дозах; ** — обладают липофильными и гидрофильными (амфифильными) свойствами.

Соотношение липофильных и гидрофильных свойств β-адрено- блокаторов оказывает влияние на особенности их фармакокинетики. Наибольшей липофильностью обладает пропранолол. К липофильным β-адреноблокаторам относятся также небиволол, бетаксолол, тимолол, окспренолол, карведилол, метопролол, бисопролол, пиндолол. Липофильные вещества хорошо всасываются в кишечнике, но некоторые из них (пропранолол, метопролол, карведилол), подвергаясь интенсивному пресистемному метаболизму, имеют низкую биодоступность (около 25–50%). Для многих липофильных β-адреноблокаторов характерно связывание с белками плазмы крови. В связи с тем, что липофильные вещества в основном метаболизируются в печени (имеют высокий печеночный клиренс), необходимо снижать их дозы при назначении больным с заболеваниями печени или низким печеночным кровотоком (например, в старческом возрасте или при ХСН). Кроме того, некоторые липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, карведилол) метаболизируются в печени при участии изофермента CYP2D6, активность которого в значительной степени снижена при носительстве

дефектных вариантов гена, кодирующих синтез этого фермента. У таких лиц метаболизм этих β-адреноблокаторов происходит значительно медленнее, что сопровождается изменением фармакокинетических параметров (биодоступности, периода полуэлиминации) и, как правило, развитием более выраженных побочных эффектов (требуется корректировка дозы).

Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол) не полностью всасываются в ЖКТ и по этой причине имеют низкую биодоступность (порядка 30–50%), практически не метаболизируются при первом прохождении через печень и мало связываются с белками плазмы крови. Эти вещества в основном выводятся почками (имеют высокий почечный клиренс) в неизмененном виде и в меньшей степени в виде метаболитов. При почечной недостаточности и снижении клубочковой фильтрации (например, в старческом возрасте) гидрофильные β-адреноблокаторы накапливаются в организме, что требует корректировки их дозы. В отличие от липофильных препаратов фармакокинетика гидрофильных β-адреноблокаторов и выраженность их действия практически не зависят от функционального состояния печени и генетического полиморфизма ферментов метаболизма.

Поскольку гидрофильные β-адреноблокаторы практически не проникают через ГЭБ, они в меньшей степени оказывают такие побочные эффекты, характерные для липофильных препаратов, как депрессия, нарушения сна и кошмарные сновидения, спутанность сознания.

Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (бисопролол, пиндолол, целипролол) достаточно хорошо растворяются не только в липидах, но и в воде. Эти препараты практически в равной степени метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде.

Продолжительность действия β-адреноблокаторов во многом зависит от скорости их элиминации. Препараты длительного действия, такие как надолол, бетаксолол, бисопролол, атенолол, карведилол, имеют период полуэлиминации от 7 до 24 ч, их можно назначать 1–2 раза в сутки. Препараты средней продолжительности действия: пропранолол, тимолол, метопролол, пиндолол — с периодом полуэлиминации от 2 до 5 ч требуют более частого назначения. Эффекты, вызванные блокадой β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, в особенности при повышении дозы препарата. Кроме того, при систематическом применении β-адреноблокаторов их элиминация может замедляться (так как сами β-адреноблокаторы снижают как почечный, так и печеночный кровоток) и продолжительность действия увеличивается.

Эсмолол — β-адреноблокатор короткого действия (период полуэлиминации — около 10 мин), применяют для быстрого купирования острых состояний.

Для длительной медикаментозной терапии, в особенности при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, предпочтительнее использовать препараты длительного действия, которые при приеме 1–2 раза в сутки могут поддерживать АД на постоянном адекватном уровне.

β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как небиволол, способствующий синтезу и выделению NО, или карведилол, блокирующий α1-адренорецепторы, имеют определенные преимущества: они вызывают расширение сосудов и снижают ОПСС и постнагрузку на сердце непосредственно после введения, не повышают резиситентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа, снижают уровень триглицеридов, повышают уровень ЛПНП.

В соответствии с международной классификацией, учитывающей селективность по отношению к β1-адренорецепторам и наличие сосудорасширяющих свойств, β-адреноблокаторы принято разделять по поколениям (см. табл. 9.4).

9.2.2. Симпатолитики

Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы, уменьшая количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды расширяются, АД снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики