3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 451

R03В. ДРУГИЕ ПРОТИВОАСМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ

R03BВ. Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (холинолитики, холиноблокаторы) – класс лекарственных средств, механизм действия которых основан на блокировании холинорецепторов.

Историческая справка

Атропин и атропиноподобные препараты ранее широко использовались для устранения бронхоспазма, в первую очередь у пациентов с бронхиальной астмой. Однако они обладали большим количеством нежелательных эффектов, что ограничивало их применение. В 1960-х годах антихолинергические препараты были вытеснены более эффективными и безопасными симпатомиметиками. Новые уточненные данные о роли парасимпатической нервной системы в развитии бронхообструктивного синдрома и разработка современных антихолинергических препаратов, не обладающих системными эффектами атропина, положили начало новой эры в использовании данной группы препаратов в пульмонологии. С 1999 г. холиноблокаторы включены в национальные стандарты лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Инновационный препарат этой группы тиотропиум бромид стал прорывом в терапии ХОЗЛ. Препарат характеризуется пролонгированным действием до 24 ч., достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений.

Классификации антихолинергических препаратов

АТС классификация

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ R03 Противоастматические препараты

R03В Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения

R03B В Антихолинергические средства

R03B B01 Ипратропий бромид

Клиническая классификация

В клинической практике антихолинергические препараты разделены на группы в зависимости от преимущественного влияния на рецепторы и селективности:

–В зависимости от влияния на рецепторы:

М-холиноблокаторы (М1, М2, М3): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин, ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.;

452Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы и курареподобные вещества): бензогексоний, пентамин, арфонад, гигроний, тубокурарин, дитилин и др.

–По селективности действия:

неселективные (центральные): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин и др.;

селективные (периферические): ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.

Вданном разделе будут рассмотрены М-холиноблокаторы, применяющиеся в пульмонологической практике.

Фармакокинетика

М-холиноблокаторы принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально. Фармакокинетика зависит от пути введения.

Все М-холиноблокаторы характеризуются крайне низкой абсорбцией. Выводятся через кишечник. Плохо растворяются в жирах и слабо проникают через биологические мембраны. Всосавшаяся небольшая часть метаболизируется в неактивные или слабо активные антихолинергические метаболиты, которые выводятся почками.

При ингаляционном пути введения биодоступность ипратропиума бромида составляет не более 10 %, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается; при назначении внутрь биодоступность составляет 5–10 %, при парентеральном введении – 90 %. T1/2 при назначении внутрь – 3–4 ч. Бронходилатирующий эффект развивается через 5–15 мин., достигает максимума через 1–2 ч. и продолжается до 6 ч. (иногда до 8 ч.).

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропиума бромида составляет 19,5 %. Cmax после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы 72 %. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. После ингаляции терминальное T1/2 составляет 5–6 дней. Бронходилатирующий эффект развивается через 30 мин. и продолжается до 24 ч., что связано с медленной диссоциацией от М3-рецепторов.

Фармакодинамика

Блокируют М3-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, связанную с влиянием n.vagus; уменьшают секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Являются конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры бронхов и слизистых желез.

Другие эффекты М-холиноблокаторов:

–расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации;

Частная терапевтическая фармакология 453

–подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела;

–тахикардия как результат ослабления вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации;

–расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).

–действие на центральную нервную систему у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (возбуждающее действие атропина, при передозировке – беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Угнетение центральной нервной системы и вестибулярные расстройства при приеме скопаламина).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–ХОЗЛ;

–бронхиальная астма (БА);

–бронхообструктивный синдром другого генеза, в том числе и при хирургических операциях;

–пробы на обратимость бронхообструкции;

–подготовка дыхательных путей перед введением других лекарственных препаратов в аэрозолях (антибиотиков, муколитических препаратов, ГКС и др.);

–применение антихолинергических средств при заболеваниях других органов и систем:

кардиология – синусовая брадикардия, обусловленная влиянием n.vagus, брадиаритмия, СА-блокада, АВ-блокада II ст., мерцательная аритмия (брадисистолическая форма);

анестезиология – подготовка перед наркозом; для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва;

офтальмология – для исследования глазного дна;

отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами

(высокие дозы атропина).

М-холиноблокаторы широко используются в пульмонологии. Ингаляционные М-холиноблокаторы включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с ХОЗЛ и бронхиальной астмой. Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффек-

454 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

тивными считаются пролонгированные и комбинированные препараты. К М-холино- литикам не возникает тахифилаксии при повторном применении. При применении в рекомендованных дозах отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их использовать у пациентов с сочетанной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы.

М-холиноблокаторы являются препаратами первой линии в качестве средств базисной терапии заболевания.у пациентов с ХОЗЛ. Чувствительность М-холинорецеп- торов бронхов не уменьшается с возрастом, что позволяет эффективно применять холинолитики у больных ХОЗЛ пожилого и старческого возраста. Назначаются в качестве бронходилатирующей терапии со II стадии заболевания.

При ХОЗЛ легкой степени тяжести М-холиноблокаторы назначают преимущественно в период ухудшения состояния (длительность применения должна быть менее 3 недель), на более поздних стадиях ХОЗЛ – постоянно.

Даже короткие курсы М-холинолитиков улучшают показатели функции внешнего дыхания (ФВД), но доказано, что длительное применение имеет особые преимущества. Длительное применение ипратропиума бромиду в сравнении с длительным применением бета-2-агонистов короткого действия приводит к статистически значимому увеличению исходных показателей ФВД, увеличению постбронходилатационного ответа, а также улучшению насыщения кислородом артериальной крови (SaO2) при ХОЗЛ средней тяжести.

Ипратропиум бромид обычно применяется в формке дозированных аэрозолей, рекомендуемая доза: 1–2 ингаляции 3–4 раза в день.

Для длительной базисной терапии ХОЗЛ вне периода обострения предпочтение отдается пролонгированному препарату тиотропиуму бромиду однократно. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований применение тиотропиума бромида у пациентов с ХОЗЛ различной степени тяжести достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений по сравнению с базовой терапией, включающей применение бета-2-агонистов короткого действия, метилксантинов и ингаляционных кортикостероидов, с сальметеролом и ипратропиумом бромидом. Препарат уменьшает клинические симптомы, повышает толерантность к физическим нагрузкам, замедляет прогрессирование заболевания, уменьшает число обострений ХОЗЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, уменьшает число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОЗЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации и улучшает качество жизни пациентов. Возможно добавление М-холиноблокаторов короткого действия к исходной терапии препаратами длительного действия при обострении заболевания или повышения его тяжести (однако более эффективно комбинирование с другими группами бронхолитиков, в первую очередь, с бета-2- агонистами).

Частная терапевтическая фармакология 455

У пациентов с бронхиальной астмой М-холиноблокаторы являются препаратами второй линии, что обусловлено их более поздним началом действия. Учитывая достаточно медленное начало действия, их применение в качестве препаратов для купирования симптомов, не оправдано. Также применяются в случаях толерантности к бета- 2-агонистам.

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Дозировки основных форм М-холиноблокаторов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Побочное действие

Наиболее важные побочные эффекты:

–Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.

–Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, воз-

можно развитие бронхоспазма.

–Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, суправентрикуляр-

ная тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение, встречаются редко и носят обратимый характер.

–Другие: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к атропину и его производным;

–Повышенная чувствительность к ипратропиуму бромиду или к другим компонентам препарата;

–Беременность (I триместр).

–С осторожностью – закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы; грудное вскармливание, детский возраст. Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих препарат в комбинации с другими препаратами, эксретирующихся, в основном, почками.

456 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Взаимодействие М-холинолитиков с другими лекарственными средствами

М-холинолитики совместимы с большинством препаратов, используемых в пульмонологической практике.

Потенцируют бронхолитический эффект бета-адреномиметиков и производных ксантина. Усиливают холинолитическое действие других препаратов.

Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AК Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AК03 Фенотерол и другие противоастматические средства R03AК04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Комбинированное применение М-холиноблокаторов с симпатомиметиками в одной лекарственной форме демонстрирует более эффективное бронходилатирующее действие, чем раздельное применение каждого из препаратов при снижении риска развития побочных реакций.

Частная терапевтическая фармакология 457

R06A. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Историческая справка

Гистамин был химически синтезирован в 1907 г. (Windaus A., Vogt W.). Спустя почти 20 лет были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной актив-

ностью (Bovet D., Staub A., 1936 г.).

В дальнейшем была доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистами-

ну и выделены три их подтипа: Н1(Ash and Schild, 1966 г.), Н2 (Black et.all., 1972 г.) и

Н3 (Arrangetal., 1983 г.), различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. Первые средства с антигистаминной активностью (мепирамин и др.), созданные в 1940-х гг., избирательно блокировали Н1-рецепторы. В начале 1970-х гг. появились Н2-блокаторы, и интерес биологов и врачей к гистамину вновь усилился. Затем было открыто, что Н3рецепторы находятся на пресинаптических окончаниях гистаминергических нейронов и обеспечивают отрицательную обратную связь, подавляя синтез и секрецию самого гистамина.

За последние 15 лет появились антигистаминные лекарственные средства (АГЛС) второго поколения, которые нашли широкое клиническое применение.

Классификации АГСЛ

АТС классификация

R

R06 Антигистаминные средства для системного применения

R06A Антигистаминные средства для системного применения

R06AB Замещенные алкиламины

R06AB03 Диметинден

R06AC Замещенные этилендиамины

R06AC03 Хлоропирамин

R06AE Производные пиперазина

R06AE07 Цетиризин

R06AE09 Левоцетиризин

Классификация АГЛС по поколениям

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой.

Согласно классификации Европейской ассоциации аллергологии и клинической иммунологии АГЛС по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения (табл. 1). Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных

458 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

препаратов второй генерации. В настоящее время иногда выделяют третье поколение: к нему относят принципиально новые средства, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия.

Таблица 1

Классификация АГЛС по поколеним

Классификация АГЛС на основании химической структуры

Так же широкое распространение получила классификация АГЛС на основании их химической структуры:

–Этаноламины – Клемастин, Дифенгидрамин.

–Этилендиамины – Хлоропирамин.

–Фенотиазины – Прометазин, Азеластин.

–Алкиламины – Диметинден, Акривастин.

–Пиперазины – Меклозин, Цетиризин, Левоцетиризин.

–Пиперидины – Ципрогептадин, Лоратадин, Фексофенадин.

–Пиперидин-эмидазолы – Астемизол.

Фармакокинетика

АГЛС I поколения отличаются кратковременностью действия (вследствие ускоренного метаболизма в печени) и быстрым наступлением клинического эффекта. Большинство из них хорошо всасываются в ЖКТ. Действие этих препаратов развивается примерно через 30 мин. после приема. Длительность действия составляет 4–12 ч. Они проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, и проникают в грудное молоко. В наиболее высоких концентрациях обнаруживаются в головном мозге, почках, селезенке и мышцах. Время достижения максимальной концентрации составляет в среднем 2 ч. (у клемастина – до 4 ч.). Связь с белками плазмы около 90%. Период полувыведения составляет в среднем 4–7 ч. Большинство АГЛС I поколения преимущественно выводится почками (90 % – в виде метаболита и 10 % – в неизмененном виде).

АГЛС II поколения также хорошо всасываются в ЖКТ при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. максимальный антигистаминный эффект наблюдается через несколько часов после пика концентрации препаратов

460 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакодинамика

Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1-рецепторов гистамина. АГЛС блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т. д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки.

Антигистаминные препараты I поколения (седативные) обладают следующими фармакологическими свойствами:

–Антигистаминное действие: блокада периферических Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина;

–Седативное действие: легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта I поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной;

–Анксиолитическое действие может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС;

–Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения;

–Противорвотный и противоукачивающий эффект – связан с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, меклозин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта;

–Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина;

–Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге;

–Антисеротониновый эффект, свойственный, прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени;

–α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно при-

сущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц;

–Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для боль-

шинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения прони-