3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 281

–нарушения ритма – синусовая тахикардия, желудочковая и суправентрикулярная аритмии (в т. ч. наджелудочковая тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия, аритмии на фоне пролапса митрального клапана), врожденный синдром удлиненного интервала QT;

–эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз;

–заболевания ЦНС: абстинентный синдром, мигрень, тремор (эссенциальный, старческий), состояние тревоги;

–заболевания глаз: глаукома;

–заболевания печени: портальная гипертензия, желудочно-кишечные кровотечения;

–акушерство: усиление родовой деятельности.

Внаибольшей степени БАБ используются в кардиологии. Широкомасштабные клинические исследования показали их положительное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. БАБ, особенно бета-1-селективные, имеют достаточно высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость при длительном применении в средних терапевтических дозах.

В2007 г. мир пережил атаку на БАБ, когда появились сообщения, что имеющиеся доказательства не позволяют поддержать их как лекарственные средства первой линии терапии ИБС и АГ. По полученным данным БАБ имели слабое влияние на снижение частоты инсульта и не влияли на частоту коронарной болезни сердца, уступая по эффективности антагонистам кальция (АК), ингибиторам РАС и тиазидным диуретикам. Однако БАБ включены в Рекомендации по лечению артериальной гипертензии Европейских союзов гипертензии (ESH) и кардиологии (ESC), в частности пересмотра 2008 г.

Препаратами с доказанной эффективностью, рекомендуемые в первую очередь, являются бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат в ретардной форме

CR/XL.

Для длительной терапии АГ рекомендуют использовать средние дозы БАБ (табл. 3) без ВСА, отдавая предпочтение препаратам, эффективным при приеме один раз или дважды в сутки. Приоритет принадлежит селективным БАБ с липофильными свойствами.

282 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Примечание:

* – Существуют ретардные формы метопролола и пропранолола с возможностью приема один раз в сутки.

При монотерапии БАБ позволяют значительно снизить АД (на 50–70 %) у больных с АГ. Если в течение 2–4 недель АД не снижается до желаемого уровня, нужно не повышать дозу БАБ, а добавить тиазидный диуретик (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидона), дигидропиридиновый АК (амлодипин, нифедипин, фелодипин) или другой гипотензивный препарат.

После острого инфаркта миокарда (ИМ) длительная терапия БАБ уменьшает риск повторного ИМ, внезапной и общей смерти. Преимущество отдают бета-1- селективным липофильным БАБ, которые характеризуются лучшей переносимостью, меньшей частотой возникновения побочных эффектов и достоверно улучшают прогноз.

БАБ должны назначаться всем пациентам с ХСН, если нет противопоказаний. По снижению риска смерти у декомпенсированных пациентов они превосходят ингибиторы АПФ. Ранее БАБ назначались в дополнение к ингибиторам АПФ стабилизированным пациентам. Согласно последним исследованиям, терапия ХСН может начинаться БАБ с последующим присоединением ингибиторов АПФ. Терапию начинают с минимальной дозы БАБ с последующим удвоением (титрованием) каждые 2– 4 недели до достижения максимально клинически переносимой, с учетом целевой (табл. 4). В случае побочных эффектов БАБ (гипотензия, признаки задержки жидкости), связанных с предыдущей дозой, необходимо отложить любое запланированное повышение дозы, пока побочные эффекты не будут устранены (путем, соответственно, уменьшения дозы ингибитора АПФ или увеличения дозы диуретика).

Частная терапевтическая фармакология 283

Побочные действия

БАБ вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием бета-адренорецепторов во всех органах и тканях организма.

Наиболее важные побочные эффекты БАБ:

–выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.);

–синдром слабости синусового узла;

–АВ-блокада II-III степени;

–хроническая сердечная недостаточность;

–артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.);

–обострение бронхиальной астмы или ХОЗЛ;

–развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении с инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами;

–нарушение липидного обмена: повышение концентрации триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности;

–нарушение половой функции у мужчин (частота 11–28 % при длительном применении неселективного БАБ пропранолола);

–обострения тяжелой перемежающейся хромоты (наличие болей в покое), синдрома Рейно и в единичных случаях – спонтанной (вазоспастической) стенокардии;

–неблагоприятные эффекты на ЦНС у лиц пожилого возраста – сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия;

–синдром отмены.

Синдром отмены заслуживает особого внимания. Он возникает при длительном приеме БАБ, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Его возникновение связывают с увеличением плотности бета-адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается. Основными клиническими проявлениями синдрома отмены являются: беспокойство, дрожь в теле, внезапное повышение АД, увеличение ЧСС и приступов стенокардии, отрицательная динамика ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены – ИМ и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10–14 дней.

284 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

–выраженная синусовая брадикардия (ЧСС в покое менее 50 уд./мин.);

–синдром слабости синусового узла;

–АВ-блокада II-III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма сердца);

–кардиогенный шок;

–декомпенсация хронической сердечной недостаточности, отек легких;

–артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 110 мм рт. ст.);

–бронхиальная астма, ХОЗЛ.

Относительные противопоказания:

–нарушения периферического кровообращения (облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей, синдром Рейно);

–сахарный диабет.

Во всех этих случаях – предпочтение высокоселективным БАБ. С осторожностью применяют БАБ при депрессивных состояниях и феохромоцитоме.

Взаимодействие БАБ с другими лекарственными средствами

БАБ совместимы с большинством препаратов, используемых в кардиологической практике. Они потенцируют действие других гипотензивных средств, хорошо сочетаясь с диуретиками (продлевается срок действия последних за счет подавления активности ренина), ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II. У больных со стенокардией напряжения рациональной является комбинация БАБ с нитратами (при этом брадикардия, к которой приводят БАБ, нивелируется тахикардией, вызываемой нитратами).

Совместное применение БАБ с антиаритмическими препаратами сопровождается увеличением гипотензивного эффекта, брадикардии, блокад проведения.

В малых дозах БАБ можно сочетать с АК группы нифедипина. Нежелательно и опасно их комбинировать с АК группы верапамила и дилтиазема из-за взаимного усиления побочных эффектов (возможно развитие брадикардии, артериальной гипотензии, сердечной недостаточности).

Нежелательно сочетать БАБ с симпатолитиками (резерпин и препараты с его содержанием), поскольку при этом резко ослабляется симпатическое влияние на миокард, с м-холиномиметикамы (ацеклидин, пилокарпин), антихолинэстеразными средствами (прозерин), сердечными гликозидами (опасность развития брадиаритмий, АВ-блокад, асистолии), трициклическими антидепрессантами (имипрамин и др.) из-за высокой вероятности негативных сердечнососудистых эффектов, вплоть до остановки сердца.

Частная терапевтическая фармакология 285

БАБ снижают эффект бета-адреномиметиков, антигистаминных средств и глюкокортикоидов. Не следует комбинировать БАБ с теофиллином (происходит замедление его биотрансформации в печени и кумуляция). При назначении БАБ на фоне приема инсулина или пероральных гипогликемических средств необходимы особая осторожность и контроль гликемии.

Гипотензивный эффект БАБ снижается на фоне приема НПВП, особенно индометацина (вероятно, за счет подавления синтеза простациклина в сосудах и/или вследствие задержки натрия и жидкости).

286 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

С08. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Историческая справка

Антагонисты кальция (АК) используются в терапевтической практике почти полвека и прежде предназначались для лечения стенокардии. Первым был синтезирован верапамил в 1962 г. (Германия), вторым – нифедипин в 1966 г. О дилтиаземе первое упоминание в англоязычной литературе датируется 1971 г. (Япония).

Классификации антагонистов кальция

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С08 Антагонисты кальция С08С Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на

сосуды

С08СА Производные дигидропиридина С08СА01 Амлодипин С08СА05 Нифедипин С08СА06 Нимодипин С08СА08 Нитрендипин С08СА09 Лацидипин С08СА14 Риодипин

C08D Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце

C08D Производные фенилалкиламинов C08DA01 Верапамил

C08DВ Производные бензотиазепина C08DB01 Дилтиазем

С08Е Неселективные антагонисты кальция

С08ЕА Производные фенилалкиламинов С08ЕА01 Фендилин

Именно классификация АТС, построенная на основании химической структуры АК, получила наибольшее распространение в клинической практике.

Классификация Singh

Избирательность действия АК на сердце и периферические сосуды легла в основу классификации Singh:

–«кардиоселективные» (cardioselective) или «брадикардитические» (heart ratelowering) АК (производные верапамила и дилтиазема), которые имеют негативное ино-, хроно- и дромотропное действие и могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желу- дочковую проводимость;

–«вазоселективные» (vasoselecting) или «вазодилатирующие» (vasodilating) АК

288 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

кальциевые каналы и сдерживать их вход в клетку в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Ионы кальция способствуют взаимодействию электрических и механических процессов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, проникновение которых в клетку через «медленные» L-каналы сти-

Примечания:

*– Периоды полжизни ретардних форм длительнее, чем обычных.

**– Биодоступность нифедипина-XL выше обычной формы и составляет 55–58 %.

***– Фармакокинетические параметры ретарднои формы фелодипина, который и используется в кардиологической практике.

мулирует высвобождение из депо собственного внутриклеточного кальция, необходимого для сокращения миофибрилл.

Главным фармакологическим свойством АК является системная вазодилатация. Расслабляя гладкую мускулатуру сосудов, они снижают АД и ОПСС. «Кардиоселективные» АК также снижают сократительную способность миокарда, уменьшают ЧСС, подавляют автоматизм синусового узла и замедляют АВ-проведение, что не свойственно «вазоселективным». В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей, АК подавляют формирование потенциала действия и разъединяют процесс «возбуждение-сокращение», что лежит в основе их антиаритмического действия.

Основными фармакодинамическими действиями АК являются гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое.

Гипотензивное действие АК обусловлено вазодилатацией на уровне резистивных сосудов (артериол). В терапевтических дозах они не влияют на венозное русло, поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотензия. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у «вазоселективных» АК (производные дигидропиридина). Препараты I и II поколения этой группы в результате уменьшения ОПСС и снижения АД способствуют рефлекторный активации симпато-адреналовой

Частная терапевтическая фармакология 289

системы и возникновению тахикардии. В гипотензивном действии «кардиоселективных» АК (производные верапамила и дилтиазема) основную роль играет уменьшение сердечного выброса за счет негативных ино- и хронотропных эффектов.

Антиангинальное действие АК реализуется за счет снижения ОПСС, уменьшения нагрузки на левый желудочек (постнагрузки), дилатации коронарных сосудов. В результате уменьшается потребность миокарда в кислороде и увеличивается его оксигенация. Верапамил и дилтиазем, кроме того, уменьшают ЧСС, что ведет к еще большему снижению потребности миокарда в кислороде.

Антиаритмическое действие имеют препараты группы верапамила и дилтиазема, которые также относятся к антиаритмическим препаратам IV класса. Благодаря способности угнетения автоматизма синусового узла и замедления АВпроводимости они применяются при лечении наджелудочковых тахиаритмий.

Плейотропные эффекты АК имеют решающее значение в выборе терапевтической тактики.

Антиатерогенные свойства АК со способностью замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях (INSIGHT, VHAS, ELSA, PREVENT) и учтены в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. Наличие у пациента атеросклероза сонных артерий, по данным ультразвукового исследование, склоняет выбор препарата для начала лечения АГ в пользу АК.

АК вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных АГ, имеют кардиопротективное и ренопротективное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов. По результатам 4 больших метаанализов они стоят на втором месте после ингибиторов АПФ. Кардиопротективное действие наиболее выражено у верапамила и дилтиазема.

Нефропротективное действие АК обусловлено стабильным антигипертензивным эффектом, уменьшением клубочковой гипертензии, угнетением пролиферативных процессов, а также уменьшением протеинурии.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Показания к применению АК:

–Артериальная гипертензия:

АГ (моно- и комбинированная терапия).

Изолированная систолическая АГ у лиц пожилого возраста.

АГ с сопутствующими состояниями (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания почек, подагра, дислипопротеидемия, язвенная болезнь желудка).

–Ишемическая болезнь сердца:

Вазоспастическая стенокардия (вариантная форма, стенокардия Принцметала).

290Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Стабильная стенокардия напряжения.

Стабильная стенокардия напряжения в сочетании с наджелудочковыми тахиаритмиями.

Острый инфаркт миокарда без зубца Q.

ИБС с сопутствующими состояниями (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания почек, подагра, дислипопротеидемия, язвенная болезнь желудка).

–Наджелудочковые тахиаритмии (верапамил, дилтиазем)

Купирование пароксизмов наджелудочковой тахикардии (тахикардии с узким QRS комплексом < 0,12 с).

Контроль ЧСС при фибрилляции и трепетании предсердий.

Внастоящее время использование пролонгированных форм АК при длительной терапии сердечнососудистых заболеваний признано всеми экспертами международных организаций, а с 1999 г. они неизменно остаются в рекомендациях ВОЗ/МОАГ как препараты первой линии для лечения АГ.

Пролонгированные дигидропиридиновые АК являются первоочередными в лечении изолированной систолической АГ у лиц пожилого возраста. Их использование

вкачестве монотерапии или в комбинации с эналаприлом и/или гидрохлортиазидом позволяет уменьшить риск сердечнососудистых осложнений: частоту внезапной смерти на 26 %, смертность от сердечнососудистых заболеваний на 41 %, общую смертность на 42 % и частоту инсультов на 44 % .

Вотличие от других антигипертензивных препаратов, пролонгированные АК можно безопасно назначать при такой сопутствующей патологии, как стенокардия, гипертрофия левого желудочка, атеросклероз сонных и/или коронарных артерий, сахарный диабет, бронхиальная обструкция, синдром Рейно, подагра, стенозирующие поражения артерий головного мозга и нижних конечностей, а также беременным и лицам негроидной расы.

Особое место среди АК занимает амлодипин, использование которого позволяет эффективно контролировать уровни систолического и диастолического АД в условиях моно- и комбинированной терапии. Его клиническая эффективность подтверждена в многочисленных авторитетных международных рандомизированных контролируемых исследованиях (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).

Всоответствии с данными исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) амлодипин одинаково эффективен у представителей черной и белой рас с более сильным антигипертензивным действием у лиц женского пола.

За счет длительного периода полувыведения однократный прием эффективной дозы амлодипина позволяет контролировать АД на протяжении суток, а само антигипертензивное действие препарата характеризуется линейной зависимостью «доза-