3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 251

ствие наблюдается через 2–3 недели. Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет связи между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с жѐлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме. При передозировке гемосорбция малоэффективна. Около 25 % препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2–10 дней, конечная – 40– 55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день.

Бретилий тозилат

Применяется внутрь и парентерально. При приеме внутрь не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность низкая. При в/м введении абсорбируется хорошо. Не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения – около 4–17 ч. При передозировке возможно применение гемодиализа.

Фармакодинамика

ААП III класса удлиняют ПДК и рефрактерный период в предсердии, желудочках, пучке Гиса и волокнах Пуркинье путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Амиодарон

Препарат вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПДК и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток, увеличивает длительность ПДК и рефрактерных периодов предсердий и желудочков, что приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, замедлению атрио-вентрикулярного (АВ) проведения и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Имея свойства всех классов ААП, амиодарон имеет гораздо более широкий диапазон электрофизиологических эффектов, чем другие ААП III класса. В высоких дозах, кроме блокады калиевых каналов, он частично блокирует быстрые натриевые каналы (I класс), входящий кальциевый поток (IV класс). Неконкурентная блокада альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) и инактивация кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий обуславливает его антиангинальный эффект. Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах. Мембраностабилизирующей эффект амиодарона, присущий ААП I класса, при длительном применении становится менее выраженным. Амиодарон в результате гомогенного продления ПДК в левом и правом желудочках уменьшает дисперсию рефрактерности и снижает риск внезапной смерти от фибрилляции желудочков, в том числе и в острую стадию инфаркта миокарда.

Амиодарон, который является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37 % йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), тормозит синтез тироксина, а также его превращение в активный трийодтиронин и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Все это ос-

252 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

лабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев нехватка трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу.

При парентеральном введении возможен отрицательный инотропный эффект. При пероральном приеме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) возможно увеличение минутного объема.

Бретилий тозилат

Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПДК кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.

Показания и принципы использования

Амиодарон

Учитывая, что амиодарон продлевает рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. Доказана его высокая эффективность для фармакологической кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП). Он является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью и ФП длительностью более 7 суток. Рекомендуемые дозы амирдарона с доказанной эффективностью при фармакологической кардиоверсии у пациентов с ФП представлены в табл. 2.

Таблица 2

Рекомендованные дозы амиодарона при фармакологической кардиоверсии

Типичными дозами амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП является 100–400 мг/сутки. Его также назначают для контроля ЧСС при постоянной ФП, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. В этом

Частная терапевтическая фармакология 253

случае амиодарон назначают внутрь по следующей схеме: 800 мг/сутки в течение 1 недели, 600 мг мг/сутки в течение 1 недели, 400 мг/сутки в течение 4–6 недель, поддерживающая доза − 200 мг/сутки. Его назначают также для контроля ЧСС. В ургентной ситуации пациентам с сердечной недостаточностью в/в в дозе 150 мг в течение 10 мин. поддерживающая доза составляет 0,5–1,0 мг/мин.

При злокачественных желудочковых нарушениях ритма у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка амиодарон является препаратом выбора. Доза амиодарона в период насыщения составляет 600–1200 мг/сут., в дальнейшем ее снижают до минимальной эффективной. У пациентов с обратной стойкой желудочковой тахикардией или в случае фибрилляции желудочков предпочтение отдают в/в введению амиодарона (5 мг/кг в течение первого часа, затем 900–1200 мг в течение 24 ч.).

Амиодарон входит в алгоритмы сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков и является единственным ААП, рекомендуемым для использования при рефрактерности до трех повторных процедур дефибриляции. Стартовой дозой является 300 мг амиодарона, разведенные в 20 мл 5 % раствора глюкозы, вводимых в/в болюсно. Дополнительно рекомендуют обеспечить инфузию амиодарона 1 мг/минуту в течение 6 ч., а затем со скоростью 0,5 мг/мин. Возможно дополнительное введение 150 мг амиодарона до достижения максимальной дозы – 2 г.

Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Клерка-Леви-Кристеско).

Благодаря его антиангинальной активности и отсутствия существенного негативного инотропного действия, амиодарон широко используют при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), при сопутствующих нарушениях сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Важным показанием к применению амиодарона является профилактика желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. По результатам 15 рандомизированих исследований (AVID, ATMA EMIAT, GEMICA, CHF-STAT и др.) в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца, оказалось, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19 % (p < 0,01 %), сердечная смертность − на 23 % (p < 0,001 %), внезапная смертность − на 30 % (p < 0,001).

Бретилий тозилат

Бретилий тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего − выраженное снижение артериального давления). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях, для премедикации перед дефибриляцией или при неэффективности других ААП.

254 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочное действие

Амиодарон

При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций. Его основными побочными эффектами являются:

–фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит;

–фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно серо-голубое окрашивание);

–нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетельствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных с нарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не следует;

–микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения;

–гепатотоксическое действие;

–нейротоксическое действие;

–эмбриотоксичнисть.

В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала QT возможно развитие тяжелых аритмогенных реакций (пароксизмы пируэтной желудочковой тахикардии). Аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах) встречается крайне редко (менее 1 %) и значительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном или соталолом. Амиодарон имеет незначительный отрицательный инотропный эффект, который выражен меньше, чем у вышеперечисленных средств. При использовании низких доз амиодарона (до 200 мг/сут.) общая частота побочных эффектов составляет в среднем 17–52 %. В 1–15 % случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов.

Противопоказания

Общими противопоказаниями к назначению ААП III класса являются: ХСН IIБIII стадии, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II-III степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром слабости синусового узла, беременность, лактация.

Назначение амиодарона при удлиненном интервале QТ может привести к развитию угрожающих жизни тахиаритмий. Непредсказуемость изменения функции щитовидной железы при приеме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы.

Частная терапевтическая фармакология 255

Взаимодействие ААП III класса с другими лекарственными средствами

Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократительной способности миокарда.

Из-за высокой способности амиодарона связываться с белками крови, он может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых ААП в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.

Амиодарон влияет на активность цитохромов печени и способен изменять фармакологические свойства статинов, их биодоступность и продолжительность действия, что надо учитывать при одновременном назначении этих препаратов.

256 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

C01D. ВАЗОДИЛАТАТОРЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАРДИОЛОГИИ

Историческая справка

Нитроглицерин был открыт в 1847 г. итальянцем А. Собреро, профессором Туринского университета. Экспериментируя, он обработал глицерин азотной кислотой, в результате получил маслянистую жидкость - нитроглицерин (сам автор назвал его «пироглицерин»), который оказался мощным взрывчатым веществом. В 1876 г. У. Меррелл впервые использовал нитроглицерин при стенокардии и экспериментально определил его оптимальную дозировку и соотношение эффективности и безопасности. В дальнейшем в 1891 г. немецкими химиками Б. Толленсом и П. Вигандом впервые был синтезирован пентаэритритила тетранитрат, в 1940 году начал применяться изосорбида динитрат, а в шестидесятые – изосорбида мононитрат. В конце 70-х годов благодаря исследованиям А. Такешиты с сотрудниками внедрен представитель группы сиднониминив - молсидомин.

В 1977 г. американский врач и фармаколог Ф. Мурад установил принцип высвобождения оксида азота (NO) из нитроглицерина и его действие на гладкую мускулатуру сосудов. В 1980 г. биохимик Р. Ферчготт с сотрудниками раскрыли роль эндотелия в ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации. В 1987 г. Л. Игнарро и С. Монкада установили, что именно NO является ендотелийрелаксирующим фактором

(endothelial-derived relaxing factor, EDRF).

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Кардиологические препараты

C01D Вазодилататоры, используемые в кардиологии

С01DА Органические нитраты C01DA02 Глицерил тринитрат C01DA05 Пентаэритритила тетранитрат C01DA08 Изосорбида динитрат C01DA14 Изосорбида мононитрат

С01DX Другие вазодилататоры, используемые в кардиологии С01DX12 Молсидомин

В клинической практике используется классификация, соответствующая классификация АТС.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров представлены в табл. 1.

Частная терапевтическая фармакология 257

Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приеме всасываются быстро и полностью. Максимальная концентрация в крови после приема под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата наступает через 2–3 и 15–30 мин. соответственно и составляет около 1–1,5 и 10–20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приеме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ.

Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не поддается пресистемной элиминации, имеет высокую биодоступность и применяется внутрь.

Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, имеет значительно меньший эффект первого прохождения через печень и, как следствие, большую биодоступность (60– 70 %) при пероральном приеме.

В последние годы широкое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, поскольку лекарственное вещество этих препаратов стабильно и в небольших количествах поступает в кровь, минуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быстрое прекращение введения препарата. Однако на абсорбцию вещества влияют многие факторы: толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснабжения кожи, ее влажность, функциональная активность сальных и потовых желез, температура тела и окружающей среды. Продолжительность действия мази с нитроглицерином – 3–8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы (TTS)), содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее,

258 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

имеют более длительное действие (до 24 ч.) и удобны для длительной профилактики приступов стенокардии. Биодоступность (а значит, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может значительно возрастать при нарушении целостности кожи в месте аппликации.

Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитрат) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т1/2 нитроглицерина – 1–1,4 мин., а его метаболитов – 3,5–4,5 ч. Т1/2 изосорбида динитрата при приеме сублингвально – 1 ч., внутрь – 4 ч., изосорбида мононитрата – 5 ч., молсидомина – 2 ч. Активные метаболиты изосорбида динитрата имеют больший Т1/2, чем исходное вещество. Изосорбида мононитрат не образует активных метаболитов.

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем в активный метаболит – сиднонимин 1 (SIN-1), который неферментативным путем трансформируется в линсидомин (SIN 1А), которое, в свою очередь, в крови и тканях разлагается с выделением оксида азота, а образовавшиеся вещества экскретируются в основном почками.

Молсидомин почти в 90 % всасывается в пищеварительном канале. Действие молсидомина проявляется примерно через 10–15 мин. с момента приема препарата, а максимальная концентрация в сыворотке с момента приема таблетки 2 мг и таблетки ретард 8 мг появляется через 30–60 мин. и примерно через 2 ч. и составляет 37,5 ± 13,6 нг/мл и 38,9 ± 13,5 нг/мл соответственно.

Эффект первого прохождения через печень у молсидомина не выражен, поэтому

вбольшой круг кровообращения попадает почти все количество препарата. Пища не влияет на всасывание препарата.

Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на внепеченочный метаболизм. Метаболизм нитроглицерина, кроме печени, происходит

вэритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с восстановленным гемоглобином, поэтому возможно замедление метаболизма нитроглицерина у больных с анемией, выраженной гипоксией, что особенно важно при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоры и его продолжительность

взависимости от способов их введения приведены в табл. 2.

Фармакодинамика

Сосудорасширяющий эффект органических нитратов и молсидомина связан с высвобождением из начальной молекулы NO, недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к расслаблению гладко-

Частная терапевтическая фармакология 259

мышечных клеток сосудов, торможению агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стенке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая образование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилататоры улучшают процессы микроциркуляции.

Разница между органическими нитратами и молсидомином заключается в том, что NO высвобождается из молекулы органических нитрататов или их метаболитов с участием сульфгидридных групп, истощение запаса которых в клетках приводит к возникновению клинической и гемодинамической толерантности к органическим нитратам. Поскольку образование метаболитов молсидомина не требует присутствия сульфгидридных групп, толерантность к нему не развивается.

Емкостные и резистивные сосуды имеют различную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное расширение крупных артерий происходит уже при минимальных концентрациях нитратов в крови (например, после приема 0,1–0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расширение артериол – при приеме высоких доз (0,4–0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы, но и от первоначального тонуса.

Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано с рядом механизмов.

Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а расширение артерий уменьшает также и постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, согласно закону Франка-Старлинг снижается ударный объем сердца, что вызывает

260 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

уменьшение потребности миокарда в кислороде . При стенокардии это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.

Уменьшение диастолического напряжения миокарда косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наибольшую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Важную роль в увеличении коронарного кровообращения на фоне приема нитратов или молсидомина играет их способность снижать давление в системе коронарных вен.

Непосредственное коронарорасширяюшее действие этих препаратов в дозах, используемых в клинической практике, выражено незначительно и, наверное, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действия. В то же время у больных с резко возросшим тонусом коронарных артерий нитроглицерин может способствовать его снижению. При приеме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.

Важными являются увеличение коллатерального кровообращения, торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.

Уменьшение ударного объема и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий при приеме венозных вазодилататоров предопределяют рефлекторную активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффективность.

Другие эффекты венозных вазодилататоров – расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).

Молсидомин также ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов вследствие уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–купирование и профилактика приступов стабильной и нестабильной стенокардии, устранение коронароспазма;

–гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообраще-

ния, печеночных и почечных коликах, проведении функциональных тестов по оценке состояния сердечно-сосудистой системы и легких.