3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 431

Меры контроля при длительном применении

–Желудочно-кишечный тракт – своевременное предупреждение пациентов о симптомах поражения ЖКТ. Каждые 1–3 месяца исследование кала на скрытую кровь, периодически фиброгастродуоденоскопическое исследование.

У лиц, перенесших операции на верхних отделах ЖКТ, и тех, которые одновременно получают несколько лекарственных средств, следует предлагать использование ректальных свечей с НПВП, однако они не должны применяться при воспалении прямой кишки или ануса и после недавно перенесенных аноректальных кровотечений.

–Почки – контроль появления отеков и АД, особенно у больных АГ. Один раз в 3 недели исследования клинического анализа мочи. Каждые 1–3 месяца определения уровня креатинина сыворотки и его клиренс.

–Печень – при длительном назначении НПВП своевременная диагностика клинических признаков поражения печени. Каждые 1–3 месяца контроль функции печени, определение уровня трансаминаз.

–Кроветворение – один раз в 2–3 недели контроль клинического анализа крови, особенно при назначении производных пиразолона и пиразолидина.

Правила назначения и дозирования

1.Индивидуализация выбора препарата – для каждого больного следует под-

бирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Чувствительность пациентов к НПВП даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВП в ревматологии, особенно замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезуючого. Если последний возникает в первый часа, противовоспалительный – через 10–14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов позже еще на 2–4 недели.

2.Дозирование – любой новый для пациента препарат необходимо назначать с наименьшей дозы. В случае хорошей переносимости через 2–3 дня дозу повышают. Терапевтические дозы НПВП находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы ацетилсалициловой кислоты, диклофенака, индометацина, фенилбутазон, пироксикама. У некоторых пациентов терапевтический эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВП.

3.Время приема – при длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВП принимают после еды. Для получения быстрого анальгезирующего или

432 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 мин. до или через 2 ч. после еды, запивая ½–1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВП может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах). При этом можно отходить от общепринятых схем (2–3 раза в день) и назначать НПВП в нужное время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей дозе. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, тогда как при ОА симптомы усиливаются к вечеру. Есть данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время оказывает более сильный обезболивающий эффект, чем прием препарата в утренние часы, в дневное время или днем и вечером. При выраженной утренней скованности целесообразен как можно ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВП, или назначения длительно действующих препаратов на ночь. Доказано, что такой ритм приема приводит к существенному снижению частоты побочных эффектов.

Синхронизация назначения НПВП с «ритмом» клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полувыведения. Последние следует назначать перед максимальным нарастанием симптомов.

Наибольшей быстротой всасывания в ЖКТ и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый («шипучий») аспирин, кетопрофен.

4. Монотерапия – одновременное применение двух или более НПВП нецелесообразно по следующим причинам:

–эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

–в ряде подобных случаев возникает снижение концентрации препаратов в крови (например, ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикамом), что ведет к ослаблению эффекта;

–возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с ка- ким-либо другим НПВП для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВП могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительно действующий – вечером.

Взаимодействие с другими лекарственнымы препаратами

Довольно часто НПВП используются с другими лекарственными препаратами. При этом необходимо учитывать возможность их взаимодействия. НПВП могут уси-

Частная терапевтическая фармакология 433

ливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и приводит к необходимости выполнения ряда практических рекомендаций: следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВП и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасна комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВА, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

–антациды, содержащие алюминий (альмагель, маалокс и др.) и холестирамин ослабляют всасывание НПВП в ЖКТ, поэтому их сопутствующее назначение может потребовать увеличения дозы НПВП, а между приемами холестирамина и НПВП необходимы интервалы не менее 4 ч.;

–натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВП в ЖКТ;

–противовоспалительное действие НПВП усиливают глюкокортикоиды и базисные препараты для лечения РА (препараты золота, аминохинолины);

–анальгезирующий эффект НПВП усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

434 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М04. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОДАГРЕ

Историческая справка

В 1956 г. Хитчингсом, Элион и их сотрудниками был открыт аллопуринол. Изначально он позиционировался как противоопухолевый препарат (антиметаболит), но на практике оказался неактивным.

На фоне дальнейших исследований выяснилось, что аллопуринол является субстратом и ингибитором ксантиноксидазы, благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с мочой. В 1986 г. клинические испытания показали эффективность аллопуринола для лечения подагры.

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М04 Средства, применяемые при подагре

М04А Средства, применяемые при подагре М04АА Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты М04АА01 Аллопуринол

Фармакокинетика

При приеме внутрь около 90 % препарата абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальные значения его концентрации в плазме крови отмечаются через 1–1,5 ч. Аллопуринол под действием ксантиноксидазы превращается в оксипуринол (его активный метаболит). Период полувыведения аллопуринола составляет 1–2 ч., оксипуринола – около 15 ч., в связи с этим угнетение активности ксантиноксидазы может длиться на протяжении 24 ч. после однократного приема препарата. Основная часть аллопуринола и его активного метаболита (около 80 %) выводятся из организма с мочой, остальные 20 % выделяются с фекалиями.

Аллопуринол и оксипуринол не связываются с белками плазмы крови, а распределяются в тканевой жидкости.

Фармакодинамика

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы – фермента катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена. Под его влиянием концентрация мочевой кислоты в сыворотке и моче понижаются, а экскреция более легкорастворимых ксантина и гипоксантина с мочой увеличивается. Препарат уменьшает содержание уратов в плазме крови и предотвращает отложение их в тканях и почках. Благодаря этому аллопуринол эффективен как при первичной (подагра), так и вторичной

Частная терапевтическая фармакология 435

(связанной с опухолями) гиперурикемии. Снижение продукции мочевой кислоты зависит от величины доз препарата.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): первичная и вторичная подагра, мочекаменная болезнь с образованием уратов.

–Первичная и вторичная гиперурикемия, возникающая при патологических процессах, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т. ч. при различных гематобластомах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.).

–Цитостатическая и лучевая терапия опухолей.

–Массивная терапия ГКС, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови.

–Нарушения пуринового обмена у детей.

–Псориаз.

–Обширные травматические повреждения, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена).

–Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).

–Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).

Правила назначения и дозирование

Принимают аллопуринол внутрь после еды. Дозы устанавливают в зависимости от содержания мочевой кислоты в крови. Минимальная терапевтическая доза 0,1 г в сутки, максимальная – 0,8 г. При умеренной (около 7–10 мг %) гиперурикемии принимают по 0,2–0,4 г в сутки в течение 2–3 недель, а затем переходят на поддерживающую дозу 0,2–0,3 г в сутки (в 2–3 приема).

При тяжелых формах подагры, значительных отложениях уратов в тканях и высокой гиперурикемии (свыше 10 мг %) назначают до 0,6–0,8 г дробно (не более 0,2 г на прием) в течение 2–4 недель, затем переходят на поддерживающие дозы (0,1–0,3 г в сутки) в течение нескольких месяцев.

Средняя суточная доза при применении препарата с целью профилактики гиперурикемии во время лучевой терапии и химиотерапии опухолей составляет 0,4 г. Аллопуринол принимают за 2–3 дня до начала терапии (или одновременно) и продолжают прием на протяжении нескольких дней после окончания специфической терапии.

Детям в возрасте до 6 лет препарат назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела; от 6 до 10 лет – 10 мг/кг/сут. Кратность приема составляет 3–4 раза в сутки.

436 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

При комплексном лечении эпилепсии у детей доза препарата составляет 4–5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней; перерыв между повторными курсами –

1,5–2 мес.

После прекращения приема аллопуринола урикемия и урикозурия возвращаются на 3–4-й день к исходному уровню, поэтому лечение должно быть длительным. Пропуски в приеме препарата свыше 2–3 дней нежелательны.

Побочные действия

–Пищеварительная система: диспепсия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, редко – гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.

–Нервная система: головная боль, неврит, парестезии, парез, депрессия, амнезия, нарушение сна.

–Органы кроветворения: агранулоцитоз, анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

–Сердечно-сосудистая система: перикардит, брадикардия, повышение АД, васкулит.

–Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия.

–Органы чувств: извращение вкуса, нарушение зрения.

–Мочеполовая система: ОПН, интерстициальный нефрит, периферические отеки, гематурия, протеинурия, снижение потенции, бесплодие, гинекомастия.

–Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, дерматиты, редко – бронхоспазм.

–Другие: сахарный диабет, фурункулез, некротическая ангина, лимфоаденопатия, гипертермия, гиперлипидемия, алопеция, обезвоживание, носовые кровотечения.

Противопоказания

–Беременность и период лактации.

–Тяжелые нарушения функции печени и почек (азотемия).

–Первичный (идиопатический) гемохроматоз (или его наличие в семейном анамнезе).

–Бессимптомная гиперурикемия.

–Острый приступ подагры.

–Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При лечении гемобластом противоопухолевыми препаратами (метотрексат,

Частная терапевтическая фармакология 437

циклофосфан, меркаптопурин, азатиоприн и др.) с одновременным применением аллопуринола, который, в свою очередь, вызывает угнетение энзимного окисления выше указанных препаратов, усиливается их противоопухолевая активность и значительно повышается токсичность. В связи с этим дозы противоопухолевых средств в таких случаях должны быть снижены на 50 %.

При одновременном применении аллопуринола с препаратами ампициллина увеличивается риск появления сыпи на коже.

Алопуринол также усиливает эффекты (в том числе нежелательных) антикоагулянтов непрямого действия, антипирина, дифенина, теофиллина, поскольку замедляется их инактивация в печени.

Аллопуринол не следует применять вместе с железосодержащими лекарственными средствами, что связано с возможным накоплением железа в печени.

Под влиянием тиазидных диуретиков, фуросемида, этакриновой кислоты, а также тиофосфамида антигиперурикемическое действие аллопуринола снижается, так как эти препараты повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

438 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М05. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ

Историческая справка

Бисфосфонаты по своей структуре являются устойчивыми аналогами, встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель бисфосфонатов был синтезирован в Германии в 1865 г. Длительное время биофосфонаты использовались в промышленности в качестве ингибиторов коррозии и при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также в нефтяной промышленности благодаря свойству угнетать осаждение карбоната кальция.

В1968 г. впервые описаны биологические свойства бисфосфонатов. Они селективно присоединяются к костной ткани (это объясняется высокой степенью сродства

кгидроксилапатиту), где уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. В этой связи их начали использовать для лечения заболеваний костной ткани (болезни Педжета и метастатических поражений костной ткани).

Внастоящее время бисфосфонаты широко используются для лечения и профилактики первичного (постменопаузального) и вторичного (глюкокортикоидиндуцированного, при ревматоидном артрите, др. ревматических заболеваниях) остеопороза (ОП).

При фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть значительного сокращения потери костной массы, нормализировать показатели костного обмена с уменьшением болей в костях, снизить риск возникновения переломов и улучшить качество жизни больных.

Классификации средств, применяемых для лечения заболеваний костей

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей

М05В Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей М05ВА Бисфосфонаты М05ВА04 Кислота алендроновая М05ВА06 Кислота ибандроновая М05ВА07 Кислота ризедроновая М05ВА08 Кислота золедроновая

Классификация в зависимости от химической структуры

В клинической практике бисфосфонаты классифицируют в зависимости от химической структуры (по содержанию в молекуле азотного остатка):

Простые бисфосфонаты – без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат).

Частная терапевтическая фармакология 439

–Аминобисфосфонаты:

аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);

аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);

аминобисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).

Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты (табл. 1), так как они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.

Классификация в соответствии с последовательностью синтезирования

В соответствии с последовательностью синтезирования бисфосфонатов, выделяют следующие их поколения:

I поколение – этидроновая кислота, тилудроновая кислота, клодроновая кислота (в связи с низкой относительной активностью эти препараты практически не используются в медицинской практике;

II поколение – памидроновая кислота, алендроновая кислота;

III поколение – ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота.

В клинической практике широкое применение в настоящее время нашли алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты.

Фармакокинетика

Бисфосфонаты для перорального введения быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации наблюдается через 0,5–2 ч. (в среднем 1 ч.) после приема натощак. Абсолютная биодоступность препаратов, принятых за 2 ч. до еды, в среднем составляет 0,6 %, а при приеме за 30–60 мин. до еды снижается на 40 %. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 10–60 ч.

После первоначального попадания в системный кровоток бисфосфонаты как для перорального, так и для парентерального введения быстро проникают в костную ткань (40–50 % от количества препарата), накапливаются в ней или выводятся почками с мочой. Часть препарата, которая не абсорбировалася в ЖКТ выводится с калом в неизмененном виде.

Связь бисфосфонатов с белками плазмы варьирует от 22 % до 85 %.

Фармакодинамика

Бисфосфонаты являются негормональными специфическими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами, при этом не оказывают прямого влияния на формирование костей. Они стимулируют остеогенез, восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрес-

440 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

сивно увеличивают минеральную плотность костей (регулируют фосфорно-кальцие- вый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани.

Кроме этого золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека (антиангиогенное действие), индуцирует апоптоз (оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы) и уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс (антиметастатическое действие).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза у женщин.

–Лечение остеопороза у мужчин с целью повышения костной массы.

–Лечение остеопороза, вызванного применением ГКС.

–Гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями (множественная миелома, рак молочной железы и простаты).

–Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей.

–Болезнь Педжета.

Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрической практике при первичном гиперпаратиреозе, в ревматологии – при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите.

Наиболее широко и часто бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, для чего они применяются достаточно долго (пожизненно) в среднетерапевтических дозах (табл. 1). Для профилактики остеопороза при длительном приеме доза уменьшается в 2 раза.

Таблица 1

Бисфосфонаты, используемые в терапевтической практике

Примечание:

* – Препараты, зарегистрированные в Украине.