3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 401

Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

Септический артрит.

–Местная терапия:

Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

–Специфическая терапия:

Чума (стрептомицин).

Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Бруцеллез (стрептомицин).

Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

–Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата. В некоторых случаях, например, при тяжелом сепсисе, целесообразна круглосуточная внутривенная инфузия аминогликозида, поддерживающая его постоянный бактерицидный уровень в плазме.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек (табл. 3).

Суточные дозы аминогликозидов и кратность их приема суммированы в табл 4.

402 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Терапевтический лекарственный мониторинг приема аминогликозидив

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопас-

404 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

тельные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксических препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозиды следует отменить.

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксическое препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичнисть: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции: сыпь и др. встречаются редко. Местные реакции: флебит при в/в введении отмечается редко.

Факторы риска развития побочных реакций:

–Пожилой возраст.

–Высокие дозы.

–Длительное применение (более 7–10 дней).

–Гипокалиемия.

–Дегидратация.

–Поражения вестибулярного и слухового аппарата.

–Почечная недостаточность.

–Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).

–Одновременное введение с миорелаксантами.

–Миастения.

–Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Частная терапевтическая фармакология 405

Меры контроля при применении аминогликозидов

–Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

–Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2–3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.

–Соблюдать максимальную продолжительность терапии – 7–10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 мес.

–Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7–10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4–6 недель.

–Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

Предупреждение

Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

406 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина.

Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пар черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.

Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в в или антихолинэстеразные препараты).

Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лак- тамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Частная терапевтическая фармакология 407

J01M. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ГРУППЫ ХИНОЛОНОВ

J01MA. Фторхинолоны

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей. По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным антибиотикам.

Историческая справка

Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых – налидиксовая кислота – появился в 1962 г. Узкий спектр антимикробного действия ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они использовались около четверти века.

Модификация молекулы хинолина (нафтиридина) введением в нее атома фтора не только добавила последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.

АТС классификация

J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01M Антибактериальные средства группы хинолонов J01MA Фторхинолоны

J01MA01 Офлоксацин J01МА02 Ципрофлоксацин J01MA03 Пефлоксацин J01MA06 Норфлоксацин J01MA07 Ломефлоксацин

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подвержен-

408 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.

Таблица 1

Классификация хинолонов/фторхинолонов

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 %. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 % (табл. 2).

Примечания:

Смакс – максимальные концентрации препаратов в крови. Тмакс – время достижения максимальных концентраций. T1/2 – время снижения концентрации в крови в 2 раза.

Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физи- ко-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с бел-

Частная терапевтическая фармакология 409

ками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %.

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов, что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Фармакодинамика

В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие (табл. 3).

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицатель-

ных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli,

410 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям

ианаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так

иотдельные виды микробов.

Кфторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Показания по использованию в клинической практике

Хинолоны I поколения:

–Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).

–Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны:

–Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный полирезистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.

–Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

–Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

–Сибирская язва.

–Интраабдоминальные инфекции.

–Инфекции органов малого таза.

–Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

–Простатит.

–Гонорея.

–Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.