3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 351

Предупреждение

Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым препаратам.

Беременность. Применение тетрациклинов при беременности не рекомендуется, поскольку они проходят через плаценту и могут вызвать тяжелые нарушения развития костной ткани.

Кормление грудью. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут негативно влиять на развитие костей и зубов ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины во время роста и образования зубов – в течение второй половины беременности и в возрасте до 8 лет (за исключением случаев отсутствия безопасной альтернативы), поскольку они могут вызвать замедление роста костей, необратимое изменение цвета зубов (в желто-серо- коричневый), гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухание родничка у маленьких детей, получавших большие дозы тетрациклина.

Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку основным путем его экскреции является желудочно-кишечный тракт.

Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При приеме тетрациклина внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином, может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Между приемами перечисленных препаратов и тетрациклина необходимо соблюдать интервалы 1–3 ч.

Не рекомендуется сочетать тетрациклин с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены на тетрациклин.

При сочетании с тетрациклином возможно ослабление эффекта пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.

Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Есть сообщения о том, что при сочетании тетрациклина с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.

352 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Частная терапевтическая фармакология 353

J01C. БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ, ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в структуре 6-аминопеницилановой кислоты, которая состоит из бета-лактамного и тиазолидинового колец.

Историческая справка

Пенициллин (ПЦЛ) – первый антибиотик, выделенный в 1928 г. А. Флемингом из гриба Penicillium notatum. В 1940–1941 гг. английский бактериолог Х. Флори, а также биохимики Е. Чейн и Н. Хитли работали над выделением и промышленным производством ПЦЛ сначала в Англии, затем в США. Впервые они использовали ПЦЛ для лечения бактериальных инфекций в 1941 г. В 1945 г. Флемингу, Флори и Чейни была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия пенициллина и его целебного действия при различных инфекционных болезнях». В бывшем СССР первые образцы ПЦЛ получили микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина в 1942 г. созданный ими Крустозин был получен из штамма гриба Penicillium crustosum и спас жизни многих бойцов Советской Армии во время Второй мировой войны. Первый ингибитор бета-лактамаз – клавулановая кислота получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов ХХ века.

Классификации ПЦЛ

АТС классификация

J:ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01C Бета-лактамные антибиотики, пенициллины

J01CA Пенициллины широкого спектра действия

J01CA04 Амоксициллин

J01CE Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз

J01CE01 Бензилпеницилин

J01CE08 Бензатин бензилпеницилин

J01CR Комбинации ПЦЛ, в частности с ингибиторами бета-лактамаз

J01CR01 Ампициллин и ингибитор фермента

J01CR02 Амоксициллин и ингибитор фермента

J01CR03 Тикарцилин и ингибитор фермента

J01CR05 Пиперациллин и ингибитор фермента

Другие классификации ПЦЛ

Как лекарственные препараты используются различные соли бензилпенициллина, которые имеют неодинаковую растворимость в воде. Хорошо растворимые соли

354 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

(натриевая и калиевая) являются препаратами короткого действия, а плохо растворимые (новокаиновая соль и бицилины) – препаратами длительного действия. В последние годы в практику внедрены препараты ПЦЛ, получаемые полусинтетическим путем, так называемые полусинтетические ПЦЛ.

Природные и полусинтетические ПЦЛ

І. Природные (биосинтетические) ПЦЛ:

–Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):

Короткого действия:

бензилпенициллина натриевая соль (Пенициллин G);

бензилпенициллина калиевая соль.

Длительного действия:

бензилпенициллина новокаиновая соль (бензилпенициллин прокаин);

бицилин-1 (бензатин бензилпенициллин).

бицилин-3 (бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллин новокаиновой соли);

бицилин-5 (бензилпенициллин прокаин + бензатин бензилпенициллин).

–Для энтерального введения (кислотостойкие):

феноксиметилпеницилин (пенициллин V).

II. Полусинтетические ПЦЛ:

–Антистафилококовые пеницилиназорезистентные ПЦЛ:

оксациллин;

клоксацилин;

диклоксацилин;

флуклоксацилин;

нафцилин;

метацилин.

–Широкого спектра действия:

аминопенициллины – ампициллин и его производные (амоксициллин, талампицилин и др.).

–Антисинегнойные:

карбоксипеницилины (карбеницилин, тикарцилин).

уреидопеницилины (азлоцилин; пиперациллин; апалцилин, сульбеницилин, карфецилин).

–Амидопеницилины:

мецилинам (амидиноцилин и его производные).

–Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):

амоксицилин/клавуланат;

ампициллин/сульбактам;

тикарцилин/клавуланат,

Частная терапевтическая фармакология 355

 пиперациллин/тазобактам.

Фармакокинетика

I. Природные ПЦЛ

Соли бензилпенициллина (калиевая, натриевая) имеют одинаковый спектр противомикробного действия, который ограничивается преимущественно грамположительной микрофлорой; вводятся только парентерально вследствие разрушения в желудке под влиянием соляной кислоты, к ним быстро развивается антибиотикорезистентность вследствие их неустойчивости к действию бактериальных бета-лактамаз.

Бензилпенициллин натриевая соль вводится в/м, в/в, в полости, калиевая соль – преимущественно в/м. Калиевая соль бензилпенициллина содержит много калия, ее не рекомендуется применять у больных с почечной недостаточностью. Соли бензилпенициллина хорошо проникают в органы, ткани и жидкости организма, за исключением, тканей глаза, простаты и ликвора в нормальных физиологических условиях (но при воспалении оболочек мозга преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникают в ликвор). Бензилпенициллин быстро всасывается из места введения и достигает максимальной концентрации препарата в крови через 30–60 мин., но концентрация действующего вещества в плазме сохраняется недолго, в связи, с чем кратность инъекций составляет 6–8 раз в сутки. Это привело к применению в медицинской практике плохо растворимых солей бензилпенициллина: бензилпенициллин новокаиновой соли (бензилпенициллина прокаин) и бензатинбензилпенициллина (би- цилин-1), а также комбинированных препаратов на их основе (бицилины-3,5).

Пролонгированные формы бензилпенициллина или депо-пенициллины (бици- лины-1,3,5) образуют с водой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно, поскольку они разрушаются в кислой среде желудка. Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани, что позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата. Бензилпенициллин новокаиновая соль вводится только внутримышечно, внутривенное и эндолюмбальное введения запрещаются Максимальная концентрация бензилпенициллина новокаиновой соли в крови после введения наблюдается через 30–60 мин., кратность введения 1–2 раза в сутки. Бицил- лин-1 вводят 1 раз в неделю или 2 раза в месяц (в зависимости от дозы), бицилин-5 – 1 раз в 2–3 недели. Пролонгированные ПЦЛ полностью диффундируют в жидкость и очень слабо в ткани, поэтому не создают высоких концентраций в очаге воспаления и применяются в основном для долечивания сифилиса (кроме нейросифилиса и профилактики ревматизма, скарлатины).

Феноксиметилпеницилин кислотоустойчив, назначается внутрь при приеме внутрь быстро всасывается в щелочной среде тонкого кишечника. Терапевтическая концентрация в крови создается через 30 мин. и сохраняется в течение 3–6 ч. Период

356 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

полувыведения из плазмы – 30–45 мин. На 60–80 % связывается белками плазмы. Высокие концентрации регистрируются в почках, меньше – в печени, коже, стенке тонкой кишки. Проходит через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени (30–35 %). У новорожденных, пожилых людей и при почечной недостаточности период полувыведения увеличивается.

Степень связывания с белками плазмы для различных природных ПЦЛ колеблется в небольших пределах и в среднем составляет 40–60 %. Все природные ПЦЛ в небольшом количестве проникают через плацентарный барьер и грудное молоко, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде (50–70 %) и малая доля в виде метаболитов.

II. Полусинтетические ПЦЛ

Полусинтетические ПЦЛ получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопеницилановой кислоты. Вследствие такой модификации появляется устойчивость к действию бета-лактамаз, кислотоустойчивость, эффективность при назначении внутрь и расширение спектра действия.

Среди антистафилококовых пеницилиназорезистентных ПЦЛ основным препаратом является оксациллин. Другие препараты этой группы в Украине не зарегистрированы. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишеч- ного тракта (ЖКТ). Устойчив в слабокислой среде Связывание с белками плазмы крови составляет 93 %. Максимальная концентрация после в/м введения достигается через 1–2 ч. и быстро уменьшается через 4 ч. При парентеральном введении в крови достигаются более высокие концентрации, чем при приеме внутрь. Не проникает через неповрежденный ГЭБ, проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Около 20–30 % препарата после приема внутрь и более 40 % после в/м введения быстро выводится с мочой.

Аминопенициллины - кислотостойкие препараты, поэтому их назначают per os. Натриевую соль ампициллина вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин является производным ампициллина, близким к нему по спектру активности. Имеет лучшие фармакокинетические показатели: при приеме внутрь всасывается в 2,5 раза лучше, биодоступность (95 %) не зависит от приема пищи, дает более высокие и стабильные концентрации в крови, диарея возникает значительно реже, чем при лечении ампициллином; в нижних отделах пищеварительного тракта концентрация низкая, в связи с чем он не применяется при кишечных инфекциях.

Антисинегнойные (антипсевдомоназные) ПЦЛ (карбоксипеницилины и уреидопеницилины) относятся к пеницилиназонестойким антибиотикам. Антипсевдомоназные ПЦЛ являются кислотонестойкими препаратами, поэтому в клинической практике их используют только парентерально.

Частная терапевтическая фармакология 357

Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата похожи и при комбинированном приеме существенно не меняются. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют ГЭБ и гематоофтальмический барьеры.

Фармакодинамика

Механизм действия ПЦЛ

Механизм действия ПЦЛ заключается в блокировании так называемых пенициллинсвязывающих белков. Данные белки являются бактериальными ферментами, участвующими в синтезе пептидогликанов клеточной мембраны. В результате связывания ПЦЛ с пенициллинсвязывающими белками происходит их инактивация и нарушение синтеза клеточной мембраны, это приводит к гибели бактерий, то есть к бактерицидному эффекту ПЦЛ.

І. Природные ПЦЛ

Все природные ПЦЛ характеризуются узким спектром противомикробной активности Они эффективны преимущественно в отношении грамположительных микро-

организмов (Bacillus spp, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамотрицательных кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), некоторых анаэробов (Peptostreptococcus spp, Fusobacterium spp), спирохет (Treponema spp, Borrelia spp, Leptospira spp.) Грамотрицательные микроорганизмы обычно устойчивы к природным ПЦЛ, за исключением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida.

ІІ. Полусинтетические ПЦЛ

В отличие от других ПЦЛ, оксациллин устойчив к гидролизу многими бета-лак- тамазами, поэтому применяется только при инфекциях, вызванных стафилококками, производящими бета-лактамазы.

Аминопенициллины - антибиотики широкого спектра действия. Все они разрушаются бета-лактамазами как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. По сравнению с естественными ПЦЛ антимикробный спектр аминопенициллинов включает чувствительные штаммы энтеробактерий, E. coli, Proteus mirabilis,

Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus influenzae; кроме этого, ампициллин и амоксициллин лучше природных пенициллинов действуют на Listeria monocytogenes и чувствительные энтерококки. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин имеет наибольшую активность в отношении Str. рneumoniae. Важное клиническое значение имеет его действие на H.pylori.

Антипсевдомоназные ПЦЛ по спектру противомикробной активности близки к полусинтетическим аминопенициллинам, но в отличие от них эффективны в отношении многих штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, некоторых штам-

мов бактерий Enterobacter spp. et Morganella spp, а также Bacreroides fragilis. Уреидо-

358 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

пеницилины превосходят карбоксипеницилины по эффективности в отношении большинства штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa и других псевдомоназ, а также большинства штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Клавулановая кислота (и другие бета-лактамазы тазобактам и сульбактам), благодаря наличию в своей структуре бета-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с бета-лактамазами бактерий, что приводит к необратимому угнетению активности бета-лактамаз и, тем самым, предотвращает инактивацию антибиотика. Комбинирование клавулановой кислоты с амоксициллином позволило расширить антимикробный спектр амоксициллина за счет H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, продуцирующих бета-лактамазы, гонококков, неспорообразующих ана-

эробов, Klebsiella spp.

Показания к использованию ПЦЛ

1. Бензилпенициллин

–Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина).

–Инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит).

–Инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином).

–Лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора).

–Менингококковая инфекция (средство выбора).

–Сифилис (средство выбора).

–Лептоспироз.

–Актиномикоз.

–Как средство эмпирической терапии при:

инфекционном эндокардите нативного клапана (в комбинации с гентамицином);

абсцедирующие пневмонии (в комбинации с метронидазолом).

2.Бензатин бензилпенициллин

– Сифилис.

– Стрептококковый тонзиллит у детей.

– Скарлатина (лечение и профилактика).

– Профилактика ревматизма.

3.Феноксиметилпеницилин

–Стрептококковый тонзиллит у детей.

–Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах.

–Скарлатина.

–Инфекции полости рта и десен.

4. Оксациллин

В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при

стафилококковых инфекциях (в основном внебольничных).

360Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Инфекции нижних дыхательных путей.

–Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные).

–Интраабдоминальные инфекции.

–Инфекции кожи и мягких тканей.

–Септицемия.

–Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде).

–Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами)

–Инфекции костей и суставов.

–Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными микроорганизмами аэробных и бактерий).

9. Амоксициллин/клавуланат

–Внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:

пневмония легкой и средней тяжести;

пневмония деструктивная и абсцедирующие (средство выбора);

обострение хронического бронхита (средство выбора);

острый средний отит;

острый синусит;

обострение хронического синусита (средство выбора);

рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора);

эпиглоттита (средство выбора).

–Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей.

–Внебольничная интраабдоминальные инфекции (средство выбора).

–Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином):

эндометрит;

сальпигоофорит.

–Раны после укусов животных (средство выбора).

–Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии (средство выбора).

10. Ампициллин/сульбактам

–Инфекции кожи и мягких тканей.

–Внебольничные интраабдоминальные инфекции.

–Внебольничные гинекологические инфекции.

–Внебольничная деструктивная или абсцедирующие пневмония.

–Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии.

11. Тикарцилин/клавуланат

–Внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции вне отделений интен-