3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 311

–перенесенный инфаркт миокарда с симптомами ХСН или сниженной фракцией выброса ЛЖ при непереносимости ИАПФ;

–недиабетические ХЗП;

–ХЗП при сахарном диабете 2 типа;

–метаболический синдром;

–перенесенный инсульт (снижают риск повторных);

–профилактика рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики (для валсартана).

Суточные дозы АРА II представлены в табл. 2

Основным показанием для клинического применения АРА II является лечение АГ различной степени выраженности. Все АРА II обладают примерно одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70 % при монотерапии и возрастает до 80–85 % при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Обычно их комбинируют с тиазидными или тиазидоподобными диуретиками, которые не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II. Также потенцируют антигипертензивный эффект АРА II антагонисты кальция.

В ряде крупных исследований (RESOLVD, CATCH, Val-HeFT, RENAAL,

VALUE, CHARM, SCOPE, ACCESS и VALIANT) доказана эффективность АРА II в

отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с различными сопутствующими состояниями.

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007 г., АРА ІІ следует отдавать предпочтение при лечении больных с АГ при наличии симптомов ХСН, диабетической нефропатии, метаболическом синдроме, инфаркте миокарда в анамнезе, фибрилляции предсердий, гипертрофии ЛЖ и протеинурии/микроальбуминурии.

У больных с ХСН применение II АРА связано с некоторыми ограничениями. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины, показаниями к применению АРА II являются наличие систолической дисфункции ЛЖ у больных с ХСН, которые не переносят ИАПФ (назначение вместо ингибитора АПФ), или сохранение симптомов у больных, которые уже получают ингибитор АПФ (назначение вместе с ИАПФ). При ХСН рекомендованы к применению кандесартан и валсартан.

Ренопротекторное действие доказано в крупных исследованиях (RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM) для лосартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана.

312 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Появившиеся позже препараты пока располагают менее убедительными доказательствами. Предварительные данные о наличии ренопротекторных свойств получены также для эпросартана.

Почечные эффекты АРА II наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у пациентов с тяжелой ХПН или ХСН, так как ИАПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотензии.

О перспективах использования с целью ренопротекции «двойной блокады» ре- нин-ангиотензиновой системы с помощью АРА II и ИАПФ впервые заговорили после завершения в 2000 г. исследования CALM, которое продемонстрировало, что у лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП при одновременном применении этих групп препаратов имеет место более значительное снижение уровня протеинурии и риска развития терминальной ХПН, чем при их использовании в качестве монотерапии. Однако в дальнейшем роль комбинации ИАПФ и АРА II в регрессе альбуминурии не была подтверждена в других исследованиях (IMPROVE и ONTARGET), что привело к пессимизму относительно их общего применения. В настоящее время потенциальные возможности достижения эффективной ренопротекции с помощью «двойной блокады» ренин-ангиотензиновой системы дискутируются и требуют дальнейших исследований.

Побочное действие АРА II

АРА II обладают высоким профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты:

–слабость, головокружение, головная боль, астения, депрессии, судороги;

–ощущение горечи во рту, тошнота, диарея;

–нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина;

–аллергические реакции;

–миалгии, артралгии;

–гиперкалиемия;

–повышение аланинаминотрансферазы.

Вышеперечисленные побочные эффекты в большинстве случаев не требуют отмены препарата (по результатам крупных многоцентровых исследований отмена приема АРА II необходима в среднем у 2,3 % пациентов).

Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием рикошетной гипертонии.

АРА II не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие, который является серьезной проблемой при использовании ИАПФ. Частота развития кашля в плацебо-контроли- руемых клинических исследованиях АРА II составляет от 1 % (валсартан, эпросартан,

Частная терапевтическая фармакология 313

телмисартан) до 4,6 % (лосартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, крапивница), не превышает 1 %.

Частота гипотонии «первой дозы», возникающей при приеме ИАПФ и обусловленной резким гемодинамическим эффектом, у АРА II составляет менее 1 %.

В отличие от ингибиторов АПФ, АРА II не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5 %).

Противопоказания

–Индивидуальная гиперчувствительность к препаратам.

–Детский возраст.

–Беременность.

–Грудное вскармливание.

–Гиперкалиемия.

–Двусторонний стеноз почечных артерий (стеноз артерии единственной функционирующей почки.

–Первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии).

–Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.) и пребывание пациента на гемодиализе.

Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей считаются относительными противопоказаниями, так как активные метаболиты многих из них в значительных количествах выводятся в составе желчи (в особенности кандесартана (67–80 %) и телмисартана (99 %).

Осторожность следует проявлять у пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т. к. возможно развитие симптоматической гипотензии.

С осторожностью следует применять АРА II при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки.

Взаимодействие АРА II с другими лекарственными средствами

АРА II могут иметь фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия (табл. 3).

314 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Примечание:

Сmax – максимальная концентрація.

Частная терапевтическая фармакология 315

С10. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

С10А. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

С10АА. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

Историческая справка

Первые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных средств были предприняты в 50–60-х годах XX века. В то время активно исследовались возможности клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность, а также частые побочные эффекты этих препаратов стали основанием для поиска средств с принципиально другими механизмами действия. На сегодня созданы пять групп гиполипидемических препаратов – секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) – наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза в его различных клинических формах, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства.

История статинов началась в 1976 г., когда был открыт новый класс антибиотиков – монокалинов, способных подавлять синтез холестерина (ХС) в печени. Впоследствии они получили название статинов.

Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) – овастатин, симвастатин, правастатин. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с А. Эндо из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах in vivo продемонстрировали его эффективность и стали стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клиническую практику в 1987 г.

В дальнейшем были синтезированы синтетические статины – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В связи с выявленными при применении церивастатина побочными эффектами, в конце 1990-х годов производство его было

316 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

прекращено.

Вширокую клиническую практику статины начали активно внедрять в 80-

хгодах прошлого века.

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С10 Гиполипидемические средства С10А Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в

сыворотке крови С10АА Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

С10АА01 Симвастатин С10АА02 Ловастатин С10АА03 Правастатин С10АА04 Флувастатин С10АА05 Аторвастатин С10АА06 Церивастатин C10A A07 Розувастатин

Химическая классификация статинов представлена в табл. 1.

Фармакокинетика

Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина.

В печени все статины подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46 % у правастатина до 90 % у розувастатина. Все статины интенсивно (более 95 %) связываются с белками плазмы, за исключением

Частная терапевтическая фармакология 317

правастатина (48 %).

Сравнительная фармакокинетика статинов приведена в табл. 2.

Печень – главный путь удаления статинов. Только правастатин, наиболее гидрофильный среди них, выводится, главным образом, через почки (до 60 %), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает (70–90 %).

Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых не изменена. Но после приема препаратов площадь под фармакокинетической кривой больше на 40– 60 % у женщин и на 20–50 % у мужчин. Так же при приеме аторвастатина в этом возрасте она на 42 % выше, чем у молодых лиц.

Фармакодинамика

Статины являются продуктами жизнедеятельности микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков - монокалинов. Статины ингибируют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит увеличение образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают ЛПНП, а также липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) из крови.

Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови меняется следующим

318 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

образом: снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов.

Гиполипидемическое действе статинов представлено в табл. 3.

Примечание:

«+» – слабовыраженный эффект; «+ +» – умеренный эффект; «+ + +» – выраженный эффект.

Снижение уровня общего холестерина на 1 % приводит к уменьшению риска развития ишемической болезни сердца, инсультов и т. п. – на 2 %, а конверсия ГМГКоА в мевалоновую кислоту представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, поэтому под влиянием статинов в организме не происходит накопления потенциально токсичных стеролов (изопентинила, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования статинами ГМГазы, легко метаболизируется назад до ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях, происходящих в организме.

Известны и другие эффекты статинов: повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, угнетение окислительных и воспалительных процессов. Одним из наиболее важных, наряду с гиполипидемическим, является противовоспалительный эффект статинов. Именно благодаря своему двуединому действию они наиболее эффективны как для профилактики, так и для лечения атеросклероза и его осложнений.

Показания и принципы использования статинов

Основные эффекты статинов:

–Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП.

–Повышение уровня ЛПВП.

–Снижение уровня триглицеридов.

–Повышение стабильности атеросклеротической бляшки.

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов:

–Прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму.

–Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.

–Антитромботические эффекты:

уменьшение агрегации тромбоцитов;

снижение синтеза тромбина;

увеличение фибринолиза;

снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;

Частная терапевтическая фармакология 319

снижение вязкости крови;

уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и снижение выраженности тканевого фактора;

уменьшения риска тромбоза глубоких вен.

–Влияние на эндотелий:

увеличение синтеза NO;

вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия;

сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия относительно окисленных ЛПНП;

уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами.

–Противовоспалительное действие:

снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;

противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные хламидией;

снижение уровня С-реактивного белка;

уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т. е. супероксидных и гидроксильных радикалов), проявление противовоспалительной активности.

–Иммуносупрессивнаое действие:

уменьшение риска отторжения при пересадке органов;

синергизм в иммуносупрессивном действии с циклоспорином;

–Положительные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом:

снижение артериального давления (АД) и альбуминурии;

уменьшение риска диабета;

снижение реактивности гладкомышечных сосудистых клеток к катехоламинам;

предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии левого желудочка сердца.

–Лечение и профилактика нарушений ритма сердца:

антиаритмическое действие.

–Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:

уменьшение формирования депозитов бета-амилоида и снижение риска деменции;

профилактика болезни Альцгеймера.

–Профилактика и лечение остеопороза:

320Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

повышение плотности костной ткани и снижение частоты переломов костей у пожилых людей;

уменьшение активности остеокластов;

стимуляция костнообразующего белка и остеобластов;

профилактика и лечение желчнокаменной болезни:

снижение насыщения холестерином желчи;

растворение камней желчного пузыря.

–Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических

заболеваний.

Наиболее частые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.

Другие показания к применению статинов:

–Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации:

коронарный;

мозговой (сосудистая деменция, ишемический инсульт);

сонных артерий;

периферических артерий;

почек;

другой локализации.

–Острый инфаркт миокарда с первого дня болезни.

–Сахарный диабет.

–Артериальная гипертензия.

–Трансплантация сердца.

–Пересадка почек.