3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 291

концентрация» в плазме крови, что является удобным для подбора его эффективной терапевтической дозы.

При долгосрочной терапии антигипертензивное действие амлодипина нарастает постепенно с достижением максимума через 6 недель после ее начала. Поэтому при неполном контроле АД раннее увеличение дозы препарата нецелесообразно. До недавнего времени основной проблемой в использовании амлодипина были побочные эффекты (отеки голеней и гиперемия), ограничивающие его клиническое применение. В настоящее время и эта проблема решена. Амлодипин состоит из двух лево- S(–) и правовращающих R(+) энантиомеров в равных пропорциях, в котором фармакодинамически активным является только левовращающий S(–) энантиомер. Именно он обладает свойством блокировать медленные кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, имея в 1000 раз большее сродство к рецепторам кальциевых каналов, чем правовращающий R(+) энантиомер. Кроме того, оказалось, что побочные эффекты обычного амлодипина связаны с присутствием в нем именно правовращающего R(+) энантиомера.

Положительный результат освоения производства и внедрения в клиническую практику амлодипина, представленного только одним левовращающим S(–) изомером, – двукратное снижение дозировки препарата и значительное уменьшение вероятности развития побочных эффектов.

Для недигидропиридиновых АК дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений сонных артерий и суправентрикулярные нарушения ритма.

Что касается короткодействующих АК и, особенно, производных дигидропиридина (нифедипин) – они не рекомендуются для длительной терапии АГ. Их недостатком является быстрое повышение и дальнейшее «пиковое» снижение концентрации в крови, что кратковременно снижает АД и активирует симпатическую и РААС крови с последующим повышением АД.

Современные отечественные и международные стандарты по ведению пациентов со стабильно стенокардией напряжения рекомендуют использование АК как основную антиангинальную терапию при непереносимости или неэффективности БАБ.

Особым показанием для назначения АК является вазоспастическая стенокардия. Стойкий терапевтический эффект достигается назначением высоких доз этих препаратов.

Антиаритмический эффект верапамила и дилтиазема определил их использования при купировании пароксизмальных реципрокных АВ-узловых тахикардий. Их эффективность здесь составляет 80–100 %.

Другим показанием для верапамила и дилтиазема является контроль ЧСС при тахисистолической форме персистирующей и/или постоянной ФП.

Внутривенное введение верапамила противопоказано при ФП у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, поскольку у некоторых больных в ответ на

292 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

его введение наблюдается резкое увеличение частоты сокращений желудочков до 300 в минуту и более.

Побочные действия

Побочные действия АК непосредственно связанные с их фармакологическими свойствами:

–с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, быстротекущая гипотония) – более характерны для производных дигидропиридина короткого действия;

–с негативным инотропным действием (возникновение симптомов ХСН) – при использовании верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема;

–с нарушением проводимости сердца (брадикардия, синоатриальная блокада, нарушения АВ-проводимости, асистолия) – при использовании верапамила и дилтиазема;

–с нарушениями функции ЖКТ (запор, диарея, тошнота, рвота и др.) – чаще встречаются у больных пожилого возраста при лечении верапамилом;

–с нарушениями метаболизма (ухудшение углеводного обмена) при лечении нифедипином;

–с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием АК с другими лекарственными препаратами (дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, бета-блокаторами, вазодилататорами и др.).

Противопоказания

Абсолютные:

– Артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт. ст.).

Частная терапевтическая фармакология 293

–Острый инфаркт миокарда (первые 1–2 недели).

–Систолическая дисфункция ЛЖ (клинические и рентгенологические признаки застоя в малом и/или большом кругах кровообращения, фракция выброса ЛЖ менее 40 %).

–Тяжелый аортальный стеноз.

–Синдром слабости синусового узла.

–Синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.).

–АВ-блокада II-III ст.

–Синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром) с антероградным проведением по дополнительным путям.

–Беременность (первый триместр) и грудное вскармливание.

Относительные:

–Беременность (поздние сроки).

–Цирроз печени.

–Почечная недостаточность.

–Гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией.

Взаимодействие АК с другими лекарственными средствами

АК часто используются в комбинированной терапии. Дигидропиридиновые АК можно сочетать со всеми остальными препаратами, рекомендованными для лечения АГ (диуретики, БАБ, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)). Особенно эффективно сочетание с БАБ. При этом происходит потенцирование гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление антигипертензивного действия. БАБ препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развития тахикардии, которая возможна при лечении дигидропиридиновыми АК, и уменьшают вероятность развития периферических отеков. Наиболее эффективная комбинация АК и БАБ у пациентов с АГ и ИБС, а также при рефрактерной к монотерапии тяжелой АГ. Необходимо помнить, что сочетание БАБ с верапамилом может привести к брадикардии и тяжелым нарушениям проводимости.

Эффективная комбинация АК с ингибиторами АПФ или БРА. Кроме усиления гипотензивного эффекта она обладает выраженным органопротективным действием и метаболической нейтральностью, что позволяет использовать ее у пациентов с нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена. Ингибиторы АПФ и БРА

294 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

уменьшают вероятность развития периферических отеков – наиболее частого нежелательного эффекта АК.

Тиазидные и «петлевые» диуретики, БАБ, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты АК. Таким же образом действуют амиодарон, хинидин, альфа-1-адреноблокаторы и антипсихотические лекарственные средства (нейролептики).

Антигипертензивный эффект АК ослабляют НПВП, особенно индометацин (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), альфа-адреностимуля- торы, эстрогены (задержка натрия), симпатомиметики и препараты кальция.

При совместном применении АК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

Частная терапевтическая фармакология 295

С09. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

С09А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Историческая справка

История открытия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) начинается с 60-х годов XX века, когда было замечено, что укус змеи бразильской Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления (АД). Пептиды, которые обнаружили в яде, потенцируют гипотензивный эффект брадикинина, подавляя кининазу-2. Выделенное вещество назвали «брадикининпотенцирующий фактор». После ряда дополнительных исследований, Yang и соавт. показали, что оно идентично ИАПФ. Так был создан первый ИАПФ – тепротид.

Клиническое применение ИАПФ насчитывает более 30 лет и берет свое начало с 1975 г., когда D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый не пептидный представитель этой группы препаратов, получивший название «каптоприл». Вскоре, в середине 70-х годов прошлого века были синтезированы еще два ИАПФ – эналаприл и лизиноприл, в восьмидесятые годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.

За период, в котором доказательная медицина заняла лидирующие позиции, ИАПФ вошли в перечни основных средств лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Классификации ИАПФ

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему С09А Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

С09АА Ингибиторы АПФ С09АА01 Каптоприл С09АА02 Эналаприл C09AA03 Лизиноприл C09AA04 Периндоприл C09AA05 Рамиприл C09AA07 Беназеприл C09AA09 Фозиноприл C09AA10 Трандолаприл

296 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

C09AA13 Моэксиприл

C09AA14 Эналаприлат

Химическая классификация ИАПФ

В клинической практике единой классификации не существует. Наиболее распространенной является химическая классификация ИАПФ, согласно которой препараты подразделяют на четыре основные поколения, в зависимости от химической группы в их молекуле, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ:

–ИАПФ I поколения, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл).

–ИАПФ II поколения, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл).

–Ингибиторы АПФ III поколения, содержащие фосфинильну группу (фозиноприл, церонаприл).

–Ингибиторы АПФ IV поколения, содержащие гидроксамову группу (идраприл).

Классификация по активности ИАПФ

–Активные лекарственные формы – непосредственно имеют биологическую активность (каптоприл, альцеприл, альтиоприл, фентиаприл, либензаприл, лизиноприл, церонаприл).

–Пролекарство – после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл – в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д.).

Фармакокинетическая классификация ИАПФ

С учетом путей выведения препарата из организма, Л. Опай (1994) предложил фармакокинетическую классификацию ИАПФ:

Класс I – липофильные лекарства (элиминация преимущественно печенью) – каптоприл алацеприл, альтиоприл, фентиаприл.

прил, эналаприл.

Подкласс IIВ – препараты с двумя основными путями элиминации: моексиприл, рамиприл, спираприл, фозиноприл.

Подкласс IIС – препараты с преимущественно печеночной элиминацией: темокаприл, трандолаприл.

Класс III – гидрофильные препараты (элиминация преимущественно почками): лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

298 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, ИАПФ уменьшают образование ангиотензина II и, как результат, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона.

Примечание:

* – Период полувыведения для конечной фазы элиминации.

Тормозя активность кининазы II, ИАПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины самостоятельно или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 приводят к сосудорасширяющему и натрийуретическому действию. ИАПФ также, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Как следствие, накопление ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), имеющего вазодилатирующее и натрийуретическое действие.

Кроме указанных эффектов, ИАПФ снижают образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких, как норадреналин, аргинин-вазо- прессин, эндотелин-1. Доказано также протективное влияние ИАПФ на эндотелий сосудов, заключающийся в восстановлении его функции в результате повышенного высвобождения оксида азота (NO) сосудистого эндотелия, как важного фактора расслабления.

В целом действие ИАПФ связывают с двумя ключевыми механизмами: уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, норадреналина, аргинин-вазопрессин, эндотелина-1) и увеличением образования или уменьшение распада вазодилатующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), NO, простагландинов Е2 и I2).

Частная терапевтическая фармакология 299

Эффекты ИАПФ

I. Гемодинамические

– Снижение общего периферического сопротивления.

–Уменьшение наполнения левого желудочка.

–Сохранение МОК кровообращения.

–Минимальное влияние на ЧСС.

–Уменьшение эндотелиальной дисфункции.

II. Нейрогуморальные

–Снижение уровня ангиотензина II и альдостерона.

–Снижение уровня адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, стимулирующего секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

–Увеличение уровня кининов, простациклина и оксида азота.

III. Антипролиферативные

Один из основных эффектов ИАПФ – регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным анализа более чем 100 исследований, ИАПФ уменьшают ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3 %). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению АД максимальное по сравнению с другими группами гипотензивных препаратов – 2,3 г/мм рт. ст.

Механизм регрессии ГЛЖ под влиянием ИАПФ:

–механическая причина (снижение АД – уменьшение постнагрузки);

–специфический эффект на ангиотензин II – изменение способности стимуляции роста;

–уменьшение симпатической активности;

–уменьшение образования коллагена за счет подавления ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и через стимуляцию секреции альдостерона;

–угнетение гидролиза N-ацетил-сериал-аспартил-лизил-пролина, что приводит к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, активации трансформирующего фактора роста b и отложения коллагена.

IV. Ренопротективные

Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы почек и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ остается неизменной или увеличивается с фильтрационной фракцией. Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление. Дилатация артериол почек может

300 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов, распад которых снижается. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всех ИАПФ.

V. Антифибринолитические

Ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-1) и агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. ИАПФ имеют подавляющий эффект в отношении этих веществ, следовательно приводит к обратным эффектам.

VI. Гиполипидемические

Ряд исследований и клиническая практика показывают замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ. Эта активность связана с тканевым АПФ, что на 90% находится в эндотелии. Поэтому ИАПФ улучшают функцию эндотелия, снижают чувствительность к окислительным механизмам и сосудистому воспалению. Блокируя ангиотензин II и повышая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.

VII. Гипогликемические

ИАПФ положительно влияют на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня кининов в крови. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Ангиотензин II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы снижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышение сосудистого тонуса и развития пролиферативных процессов в стенке сосудов. ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции.

VIII. Антиаритмические

Нарушения ритма, чаще фибрилляция предсердий, имеют в своей основе структурно-электрофизиологические изменения, возникающие в результате ремоделирования миокарда, и являющиеся пусковым механизмом для манифестации нарушений ритма. Поэтому, наряду с использованием антиаритмических средств, необходимо применение препаратов, стимулирующих регресс ремоделирования миокардиальной ткани и восстановливающих нормальную электрическую активность сердца, к которым относятся ИАПФ.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

– Артериальная гипертензия: