3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 261

Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата используют прежде всего для купирования приступов стенокардии. Препараты рекомендуют принимать в положении сидя, поскольку прием в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному снижению АД, а в положении лежа – к ослаблению эффекта. Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15–20 мин. не купировал приступ, необходимо исключение инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотложных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24–26 °С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5–10 мин. до предполагаемой физической нагрузки.

Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрата внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии если приступы возникают чаще 3–4 раз в неделю (менее эффективны депо-формы нитроглицерина).

Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов противопоказаны.

Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профилактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфаркта миокарда, внезапной смерти, продолжительность жизни). Поэтому необходим более критический подход к назначению нитратов всем больным стенокардией напряжения, даже если положительный клинический эффект может быть получен приемом бета-адреноблокаторов. Сочетание нитратов и бетаадреноблокаторов обычно оправдано, поскольку помимо аддитивного эффекта, последние устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию.

Основные дозы венозных вазодилататоры приведены в табл. 3.

Для гемодинамической разгрузки сердца при острой сердечной недостаточности используют нитраты и прежде всего нитроглицерин. При повышенных цифрах артериального давления на догоспитальном этапе при сердечной астме и начинающемся отеке легких, рекомендуется сублингвальный прием нитроглицерина. Его дают по 0,5 мг через 2 мин. 3–5 раз при постоянном контроле АД, не допуская снижения его более чем на 30 % от первоначального. Если АД быстро и значительно снижается, прием нитроглицерина следует прекратить. В условиях стационара нитроглицерин вводится внутривенно струйно. Вводится обычно 0,5–1,0 мл 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина, растворенного в 20 мл изотонического раствора. При этом требуется тщательный контроль за АД, которое рекомендуется не снижать больше, чем на 30 % от исходного. Если отек легких не купируется и АД остается высоким,

262 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

введение нитроглицерина уже через 10–15 мин. можно повторить в той же дозе. Суммарная доза струйно введенного нитроглицерина не должна превышать 5 мл (50 мг). В дальнейшем, если отек легких еще сохраняется, а АД остается повышенным, можно перейти на внутривенное капельное введение нитроглицерина в дозе 6 мл 1%-ного спиртового раствора на 400 мл изотонического раствора со скоростью 8–10 капель в минуту.

Таблица 3

Режим дозирования венозных вазодилататоров

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно к пластырям, может развиться полная обратная перекрестная толерантность, связанная, вероятно, с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Так, уже после первой недели регулярного приема изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существенно снижается. Скорость развития толерантности варьирует от нескольких дней до 2– 4 месяцев и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к значительному ослаблению антиангинальной действия, но и к ее сокращению, причем перекрестная толерантность развивается к различным препаратов из класса нитратов. В наименьшей степени она проявляется при сублингвальном применении нитроглице-

Частная терапевтическая фармакология 263

рина, который сохраняет свою антиангинальное активность даже при практически полной толерантности к пероральным и трансдермальным формам нитратов.

Наиболее быстрое развитие толерантности отмечают у пациентов, получающих нитраты в виде пластырей, что обеспечивает постоянную высокую концентрацию в течение суток. Частое регулярное использование нитратов ускоряет развитие толерантности.

После отмены нитратов происходит достаточно быстрое восстановление антиангинальной эффективности препаратов. У разных людей скорость восстановления чувствительности к нитратам существенно различается. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо от суток до нескольких дней.

Для профилактики развития толерантности к нитратам целесообразно их прерывистое назначение с сохранением в сутках 8–12-часового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, пациентам со стенокардией напряжения при возникновении приступов только в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардные формы препаратов перед сном или пролонгированные нитраты сразу после утреннего пробуждения.

В случаях невозможности использования этой схемы (например, пациенты с IV функциональным классом стенокардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя, пациенты с зачительным количеством безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, особенно в состоянии покоя, а также больные с клиническими проявлениями левожелудочковой недостаточности, которые нуждаются в приеме нитратов до полной ее ликвидации) – показана полная или частичная замена нитратов на молсидомин.

При развитии полной обратной перекрестной толерантности к нитратам или их плохой переносимости также можно назначать молсидомин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нитраты.

Побочное действие

Венозные вазодилататоры считаются наиболее безопасными антиангинальными препаратами из используемых в настоящее время.

Самый частый побочный эффект – головная боль, однако обычно после 3–5 дней постоянного приема нитратов этот побочный эффект исчезает. Выраженность головной боли прямо пропорциональна дозе нитратов. Если при приеме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная головная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содержащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повышающий тонус вен головного мозга и ослабляющий побочный эффект нитроглицерина.

Снижение АД, более выраженное при приѐме препаратов в положении стоя. Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может при-

264 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

вести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, и результате чего может развиться приступ стенокардии.

Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выявленные в экспериментальных исследованиях, клинического значения, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.

В некоторых случаях у больных с тяжелыми заболеваниями легких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спазмированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии невентилируемых участков лѐгких.

Важный побочный эффект нитратов – синдром отмены. В литературе имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1–2 дня после прекращении приема нитратов. Также описаны случаи ухудшения клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.

При назначении пластыря с нитроглицерином или мази возможно раздражение кожи.

У некоторых пациентов нитраты могут вызвать тошноту.

Противопоказания

Противопоказания для применения венозных вазодилататоров – выраженная артериальная гипотензия, повышенное внутричерепное давление, коллапс, шок, внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, черепно-мозговые травмы, выраженная анемия, токсический отек легких, закрытоугольная форма глаукомы, гиповолемия, состояния с наличием гемодинамически значимой обструкции в выходном тракте левого желудочка (например, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Атропин вызывает сухость во рту и существенно снижает всасывание нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие нитратов. Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комплексной терапии с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД. Нецелесообразно сочетание препаратов нифедипина короткого действия с венозными вазодилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмер-

Частная терапевтическая фармакология 265

ного снижения АД и суммации способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, можно назначить при сопутствующей выраженной брадикардии, когда противопоказано назначение бета-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.

266 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

С03. МОЧЕГОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Историческая справка

Еще в XVI веке стало известно, что органические соединения ртути обладают мочегонными свойствами, но у больных как мочегонные препараты (диуретики) их стали применять с 1920 г. в Вене. У больных сифилисом ртутное соединение мербафен (Новасурол) увеличивал количество выделяемого мочи. Препарат оказался слабым противосифилитическ, но эффективным, хотя и токсичным, мочегонным средством у больных с отеками. Вскоре он был заменен на мерсалил (меркузал), который в настоящее время не применяется.

Следующий этап в создании диуретиков основывался на результатах наблюдения развития ацидоза у больных, получавших сульфаниламиды, что не характерно для современных сульфаниламидных средств. Как выяснилось, ацидоз был обусловлен ингибированием фермента карбоангидразы в почках. Дальнейшие исследования привели к созданию в 1951 г. мощного ингибитора карбоангидразы ацетазоламида. В 1957 г. в процессе исследования препаратов, химически близких к ацетазоламида был получен хлортиазид, слабо ингибировавший карбоангидразу, поэтому его мочегонный эффект не мог быть объяснен этим свойством. Как ацетазоламид, так и тиазиды по структуре близки к сульфаниламидам Модификация их структуры привела к созданию более эффективных диуретиков, таких как фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, а также калийсберегающих диуретиков, таких как триамтерен и амилорид, др.

Классификация мочегонных препаратов

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С03 Мочегонные препараты

С03А Мочегонные препараты с умеренно выраженной активностью, группа тиазидов

С03АА Простые тиазидные диуретики С03АА03 Гидрохлоротиазид

С03В Нетиазидные диуретики с умеренно выраженной активностью

С03ВА Сульфамиды, простые препараты С03ВА03 Клопамид С03ВА04 Хлорталидона С03ВА11 Индапамид

С03ВX Другие нетиазидные диуретики с умеренно выраженным эффектом С03ВХ10** Растительные препараты с эффектом диуретиков

С03С Высокоактивные диуретики

С03СА Простые препараты сульфамидов С03СА01 Фуросемид

C03D Калийсберегающие диуретики

C03DА Антагонисты альдостерона

C03DA01 Спиронолактон

Классификация в зависимости от места действия в нефроне

В клинической практике распространена классификация диуретиков в зависи-

мости от места их действия в нефроне:

–на проксимальную часть извитого канальца:

ингибиторы карбоангидразы (ацеталозамид);

осмотические диуретики (маннит, мочевина).

–на восходящий отдел петли Генле – «петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.);

–на дистальную часть извитого канальца – тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидона, индапамид и др.);

–в целом в области собирательных трубочек и дистальных канальцев (калийсберегающие диуретики);

–на клубочек (аминофилин, теобромин).

Классификация в зависимости от натрийуретического эффекта

Диуретики разделяют на группы также в зависимости от натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах выделяемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках:

–Сильнодействующие органические соединения ртути (мерсалил, в настоящее время не применяется в клинической практике):

производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид);

производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон).

–С умеренно выраженным натрийуретическим эффектом (вызывающие экскрецию 5–10 % натрия, профильтрувався):

производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды);

гетероциклические соединения, похожие по механизму канальцевой действия с тиазидными диуретиками (хлорталидон, клопамид, индапамид).

–Слабодействующие (вызывающие экскрецию менее 5 % профильтровавшегося натрия):

калийсберегающие;

ингибиторы карбоангидразы;

осмотические диуретики.

268 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические показатели диуретиков представлены в табл. 1.

Примечание:

Т1/2 – период полужизни в плазме крови; в скобках – иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных.

Петлевые диуретики почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Относительно быстро метаболизируются в печени.

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточный липофильности и умеренно выраженной связи с белками хорошо проникают в органы и ткани. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного лекарственного средства выводится почками.

Ингибиторы карбоангидразы практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови в 95 % связываются с белком. Не метаболизируются в организме и полностью выводятся почками в неизмененном виде.

Калийсберегающие диуретики имеют вариабельную всасываемость. Триамтерен в 56 % связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерена сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечных канальцев. Амилорид слабо связывается с белками

Частная терапевтическая фармакология 269

плазмы, не метаболизируется в организме и выделяется в проксимальный отдел канальцев почек в неизменном виде.

Производные альдостерона медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта и уже при первом прохождении через печень подвергаются выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90 %. Имеет короткий период полувыведения (1,6 ч.), однако период полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10–16 ч., что продлевает биологический эффект спиронолактона.

Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс диуретиков и могут повышать их токсичность.

Фармакодинамика

Фармакодинамическими эффектами диуретиков являются гипотензивный, антиангинальный, антиатерогенный, дегидратационный и другие.

Гипотензивный эффект диуретиков связывают с влиянием на один из патогенетических механизмов развития артериальной гипертензии – задержку натрия в организме. Обсуждаются два возможных основные механизма гипотензивного действия: уменьшение содержания натрия и, следовательно, объема жидкости в организме

идействие на сосуды независимо от натрийуреза. Таким образом, антигипертензивный эффект может быть обусловлен в начальный период уменьшением объема жидкости в организме (первые 3–4 недели лечения), а в последующий период (после 6– 8-й недель) – длительно поддерживаемым снижением реакции сосудов на симпатическую нервную стимуляцию (периферическая вазодилатация), которая может носить компенсаторный характер в ответ на небольшое, но длительное уменьшение объема плазмы крови.

Снижение артериального давления достигается как за счет истощения запасов хлорида натрия, так и за счет сосудистых эффектов, не связанных с количеством натриуреза.

Антиангинальный эффект диуретиков обусловлен снижением уровня внутри-

клеточного кальция, с сохранением содержания магния, уменьшением ригидности сосудистой стенки и содействии эффективной релаксации кардиомиоцитов в диастолу. При этом увеличивается синтез простациклинов, уменьшается агрегация тромбоцитов

ивыброс тромбоксана А2, суммарно оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения нагрузки на левый желудочек. Диуретики улучшают микроциркуляцию в почках, устраняют микроальбуминурию, которая является маркером генерализованного поражения сосудов и предиктором сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

270 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Антиатерогенный эффект диуретиков (индапамид) обусловлен снижением уровня атерогенного холестерина низкой плотности и триглицеридов, с одновременным увеличением концентрации липопротеидов высокой плотности.

Дегидратационный эффект диуретиков (маннит, мочевина) обусловлен по-

вышением осмотического давления в канальцах и препятствованием реабсорбции воды. Они фильтруются почками без последующей канальцевой реабсорбции, что приводит к удержанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Одновременно значительно возрастает натрийурез без существенного увеличения калийуреза. Вызывают повышение объема циркулирующей жидкости (в связи с ростом осмотического давления в сосудистом русле), уменьшение внутричерепного и внутриглазного давления. Угнетение карбоангидразы приводит к понижению внутриглазного давления, торможению чрезмерных пароксизмальных разрядов нейронов и противоэпилептической активности.

Противоэпилептический эффект (ацетозоламид) обусловлен выборочным подавлением карбоангидразы (фермента, катализирующего обратную реакцию гидратации диоксида углерода и последующую диссоциацию угольной кислоты).

Кардиопротективный эффект

По данным исследования LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) на фоне длительного лечения индапамидом 1,5 мг/сут. наблюдалось достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка по сравнению с терапией эналаприлом (20 мг/сут.).

По данным большинства экспериментальных и клинических исследований диуретики не имеют существенной нефропротективнои действия. Напротив, монотерапия ними может ускорять снижение функции почек, несмотря на наличие антигипертензивного эффекта. Однако по результатам досрочно остановленного исследо-

вания HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) у пациентов пожилого возраста индапамид оказывал нефропротективное действие.

Диуретики оказывают бронхолитический и спазмолитический эффекты

(аминофиллин и теобромин) за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, периферических артерий, гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей. Они также повышают сократимость скелетных мышц (в т. ч. дыхательных).

Показания и принципы использования

Основными показаниями к клиническому использованию диуретиков являются:

–артериальная гипертензия (АГ): изолированная систолическая АГ у лиц пожилого возраста;