3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

Краткое описание технологии получения экстракта солодки сухого

Состав (ФС 42-2614-89):

Солодковый корень изрезанный – 100,0 г Раствор аммиака 0,25% – достаточное количество

Рабочая пропись:

Солодковый корень изрезанный – 52,3 г Раствор аммиака 0,25% – 418,5 мл

Приготовление. Технологический процесс включает: получение вытяжки, очистку, сгущение, стандартизацию, фасовку, упаковку и маркировку готовой продукции.

Расчет количества экстрагента для приготовления жидкой вытяжки проводят, исходя из следующих данных: К=2,5, n=8.

Стадии получения, очистки и сгущения вытяжки проводят как же,

как и при получении густого экстракта, т.е. методом бисмацерации. Сушку осуществляют в вакуум-сушильном шкафу при 50-60оС, после

чего сухую массу превращают в порошок.

Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям. Контроль готовой продукции – согласно НД (см. информационный материал).

Фасовка. Упаковка. Стандартный экстракт расфасовывают в широкогорлые мелкоемкие склянки и герметически укупоривают.

Маркировка. Согласно НД.

Контрольные вопросы

1.Определение и характеристика густых и сухих экстрактов.

2.Стадии производства густых экстрактов.

3.Стадии производства сухих экстрактов.

4.Экстрагенты, применяемые в производстве густых и сухих экстрактов. Требования к ним.

5.Особенности экстрагирования в производстве эфирных и хлороформных экстрактов. Используемое оборудование, принцип его работы.

81

6. Применение сжиженных газов в производстве густых и сухих экстрак-

тов.

7.Способы очистки густых и сухих экстрактов.

8.Сгущение извлечений. Используемое оборудование, принцип ра-

боты.

9. Сушка извлечений. Используемое оборудование, принцип ра-

боты.

10.Стандартизация густых и сухих экстрактов.

11.Упаковка и хранение густых и сухих экстрактов.

82

Смысловой модуль 2. Состав ампульного стекла. Инъекционные рас-

творы. Приготовление инфузионных растворов. Лекарственные препараты

для применения в офтальмологии.

Лабораторное занятие №6

 Тема: Состав ампульного стекла, определения его качества.

Определение качества ампульного стекла. Подготовка ампул к наполне-

нию. Требования GMP к производству препаратов для парентерального применения.

Цель: Изучить состав ампульного стекла, методы промышленного производства ампул; уметь определять основные показатели качества ам-

пульного стекла различными методами; приобрести практические навыки подготовки ампул к наполнению. Рассмотреть основные положения про-

изводства лекарственных препаратов для парентерального применения в соответствии с требованиями GMP.

Вопросы для самоподготовки

1. Какие виды первичной упаковки парентеральных препаратов ис-

пользуются фармацевтической промышленностью?

2.Назовите химические вещества и их соединения, которые входят

всостав ампульного стекла.

3.Какие полимерные материалы используются для изготовления первичной упаковки парентеральных препаратов?

Информационный материал

Лекарственные препараты для парентерального применения выпус-

каются в специальных первичных упаковках, изготовленных на основе

83

стекломассы (ампулы, флаконы) или полимерных материалов (флаконы,

гибкие контейнеры, шприц-ампулы).

Ампула представляет собой однодозовую стеклянную капсулу раз-

личной вместимости (объема), состоящую из корпуса (расширенная часть)

и одного или двух капилляров, предназначенная для хранения и транспор-

тировки парентерального лекарственного препарата и обеспечивающая со-

хранение его стерильности в течение длительного времени. Украинская промышленность выпускает ампулы объемом 1, 2, 3, 5, 10 и 20 мл. Наиболее распространенными являются ампулы объемом от 1 до 5 мл. В отличие от ампулы, флакон – типичный представитель многодозовых контейнеров объемом от 50 до 500 мл.

Неотъемлемой составляющей технологического процесса выступает контроль качества ампульного стекла, который предусматривает проведе-

ние испытаний химической и термической стойкости, наличие остаточного напряжения, легкоплавкость, механическую прочность, силу излома цвет-

ного кольца ампулы, радиальное биение и др.

Химическая стойкость стекла в некоторых случаях может быть опре-

делена уже по внешнему виду ампул. При хранении на стекле образуется пленка влаги, которая постепенно способствует переходу силикатов в ще-

лочи. При взаимодействии с водой на поверхности стекла, в первую оче-

редь, происходит гидратация и гидролиз силикатов сопровождающийся пе-

реходом в раствор щелочей, которые образуются при гидролизе или кото-

рые присутствуют на поверхности стекла в свободном состоянии. Углекис-

лота воздуха вступает во взаимодействие со щелочами, образуя карбонаты щелочноземельных металлов, которые выветриваются после высыхания водной пленки и оставляют грязный налет или кристаллы, особенно на внутренней поверхности ампул. Действие кислот, солей, щелочей не отли-

чается от действия чистой воды. Причем сила действия щелочи зависит от

84

концентрации. Разбавление кислоты при этом нейтрализует основание, ко-

торое перешло в раствор, ослабляя действие последнего. Такие ампулы счи-

таются непригодными для использования.

Не существует ни одной марки стекла, которое бы не испытывало из-

менений при контакте с водой, кислотами, щелочами. Однако в стекле вы-

сокого качества выщелачивание происходит только на поверхности при условиях длительного действия контактирующей среды, тогда как в низ-

шем по качеству стекле это явление охватывает и глубоколежащие слои.

При этом различают общее выщелачивание, при котором происходит рас-

творение всех составных частей стекла, и частичное, когда в раствор пере-

ходят отдельные компоненты стекла (в основном, щелочи).

Экспериментальным путем химическая стойкость ампульного стекла определяется одним из следующих методов: индикаторный (по изменению окраски), потенциометрический (по величине изменения рН); весовой (по изменению массы образца, за счет выщелачивания компонентов под дей-

ствием воды). Следует отметить, что во всех методах в качестве контроль-

ных растворов берутся вода для инъекций и растворы действующих ве-

ществ.

Промышленностью выпускаются различные марки ампульного стекла, которые отличаются по химической стойкости: нейтральное стекло

I класса - УСП-1, НС-1 и НС-3; ІІ класса — НС-2 и безборное АБ-1.

Подготовка ампул к наполнению их растворами включает следующие операции: вскрытие капилляров, набор ампул в кассеты, мойка ампул, их сушка, и стерилизация.

Вскрытие капилляров. Процесс вскрытия ампул состоит из двух эта-

пов: нанесение режущим инструментом насечки на внешней поверхности капилляра и излома его в месте надреза. Надрез проводится с использова-

нием карборундовых дисков на аппаратах различной конструкции.

85

Набор ампул в кассеты. Ампулы больших объемов (5, 10, 20 мл) в

кассеты набирают вручную, малых объемов – автоматически.

Мойка ампул. Процесс включает операции мойки наружных и внут-

ренних поверхностей ампул. Наружная мойка ампул осуществляется души-

рованием горячей водой (50-60°С), содержащей растворенные моющие средства. Внутреннюю мойку ампул проводят вакуумным, термическим,

ультразвуковым, контактно-ультразвуковым или пароконденсационным способами. На рис. 5. изображен полуавтомат для мойки ампул.

Рис. 5. Полуавтомат для мойки ампул.

Сушка и стерилизация ампул. Вымытые ампулы, после проверки на чистоту, сушат в сушильный шкафах горячим воздухом при температуре

120-130°С в течение 15-20 мин. На некоторых фармацевтических предпри-

ятиях операции сушки и стерилизации совмещаются, при этом использу-

ются туннельные камерные сушилки, в которых ампулы в кассетах переме-

щаются по цепному транспортеру в течение 25 мин. при нагревании инфра-

красными лучами (в сушильной части туннеля до 270°С, а в стерилизующей части до 300°С).

86

Требования к производству высококачественных стерильных препа-

ратов изложены в правилах надлежащей производственной практики GMP.

Надлежащая производственная практика (НПП) – это часть си-

стемы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция произво-

дится и контролируется в соответствии со стандартами качества и отвечает своему назначению.

В Украине принят к выполнению вариант, основой которого является

GMP ЕС, а переход к производству фармацевтических препаратов в соот-

ветствии с принципами и правилами GMP в нашей стране проходит по-

этапно.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной про-

дукции должны создаваться специальные условия, рекомендованные для проведения технологического процесса, чистоты производственных поме-

щений, работы технологического оборудования, вентиляции и чистоты воз-

духа, системы подготовки основного сырья и вспомогательных материалов,

для сведения к минимуму риска контаминации микроорганизмами, части-

цами или пирогенными веществами. Выдвигаются также определенные требования к персоналу, спецодежде и производственной санитарии.

Обучающие задачи

1. В производственном помещении ампульного цеха длиной 5 м, ши-

риной 2,5 м и высотой 3 м определено 960 микроорганизмов. Определить класс чистоты воздушной среды такого помещения согласно НД. Какие тех-

нологические операции можно проводить в данном производственном по-

мещении?

2. Во время определения термической стойкости партии, состоящей из 200 ампул не выдержали испытания 3 ампулы. Будет ли партия забрако-

вана?

87

Примеры решения

1. Для определения класса чистоты воздушной среды необходимо знать максимальное число частиц определенного размера в 1 л воздуха или максимальное количество микроорганизмов в 1 м3 воздуха.

1)Для того, чтобы определить объем такого помещения, необходимо: 5 м 2,5 м 3 м = 37,5 м3

2)Зная, что в 37,5 м3 содержится 960 микроорганизмов, находим их

количество в 1 м3: 37960,5 25,6 .

Данное количество микроорганизмов согласно НД соответствует классу чистого помешения В. В данном помещении допускается проведе-

ние следующих операций: приготовление раствора и его фильтрация.

2. 1) Количество ампул, которое выдержало испытания на термиче-

скую стойкость:

200–3 = 197 амп.

2) В процентах от контролируемой партии это составило:

200 амп. – 100%

Таким образом, ампулы соответствуют требованиям термической стойкости (не менее 98% от исследуемой партии должно выдержать испы-

тания).

Контрольные задачи

1. Определите класс ампульного стекла, если при определении хи-

мической стойкости сдвиг рН составил: 0,8; 1,2; 1,8.

2. При определении термической стойкости ампул, из взятых для анализа 500 ампул, не выдержали испытания 4 ампулы. Будет ли партия за-

бракована?

88

3. При проверке термической стойкости 100 ампул из одной партии

24 оказалось лопнувшими. Чем объясняется низкая прочность ампул и воз-

можно ли ее повысить?

4. В производственном помещении ампульного цеха длиной 7 м, ши-

риной 3,5 м и высотой 5 м обнаружено 1035 микроорганизмов. Рассчитайте класс чистоты воздушной среды данного помещения. Какие технологиче-

ские операции можно проводить в данном производственном помещении?

Лабораторная работа

Задание №1. Определение остаточных напряжений стекла

Испытания проводят поляризационно-оптическим методом в соот-

ветствии с ГОСТ 7329 используя полярископ-поляриметр ПК-125 ТУ 3-

3.1032 или ПКС-250 ТУ 3-3.1223.

Предварительно промытое и высушенное стеклянное изделие (ам-

пула, флакон) устанавливают на предметный столик. В окуляр через си-

стему линз наблюдают окраску изделия в свете поляризованного луча. При отсутствии напряжений образец имеет фиолетовую окраску, аналогичную цвету светофильтра. При наличии напряжений в стекле через окуляр поля-

рископа можно наблюдать различные цвета (голубой, зеленый, оранжевый,

желтый), выступающие на общем фиолетовом фоне.

Рассчитывают разность хода лучей, Д (нм) по формуле:

3 , 180

где: λ – длина волны при зеленом светофильтре (540 нм), γ – угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1см пути луча в стекле (Д1 млн-1) вычис-

ляют по формуле:

1 l ,

89

где: l – длина пути луча в напряженном стекле, см.

Не допускается остаточное напряжение, дающее удельную разность хода Д1 более 8 млн-1 (ТУ У 00480945-005-96).

Задание №2. Определение термической стойкости стеклянных

ампул

Для определения термостойкости, берут 50 штук ампул, укладывают в кассету, выдерживают при температуре 18оС 30 мин, а затем помещают в сушильный шкаф не менее, чем на 15 мин при температуре, указанной в ГОСТ 17733. Кассету с ампулами выгружают из шкафа, быстро (за 5 сек)

погружают в воду с температурой 20±1˚С ниже уровня ее поверхности и выдерживают не менее 1 минуты.

Ампулы считаются термически стойкими, если после испытания не менее 98% ампул выдержали перепад температур, указанный в таблице и остались целыми.

Если результаты неудовлетворительны, испытания проводят на удво-

енном количестве ампул той же партии и повторный результат считается окончательным.

Нормы перепада температур ампульного стекла при нагревании свыше 1000С

90