3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

Глава XII

ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Знания кардиолога и его искусство должны в конечном итоге реализоваться в правильно подобранной и осуществленной инди­ видуальной фармакотерапии. Для того чтобы медикаментозное лечение не превращалось в шаблон или следование за быстротеч­ ной модой, следует руководствоваться следующими принципами, без которых индивидуальная фармакотерапия невозможна.

Дифференцированный подход к лечению. Принцип заключает­ ся в том, что постановка клинического диагноза в общепринятой форме еще не определяет выбора метода лечения. Необходимо учитывать, с одной стороны, разнообразие различных вариантов течения и стадии заболевания, с другой— многочисленность лекарственных средств, используемых при данной нозологиче­ ской форме, но существенно различающихся по механизму действия.

Дифференциация больных с одной и той же нозологической формой основывается на комплексном подходе и учете патофи­ зиологических и клинических характеристик. Это позволяет отнести больных к той или иной группе, требующей соответству­ ющей специальной медикаментозной терапии. Например, ком­ плексный подход при делении больных хронической ИБС на три группы включает учет следующих данных: а) жалоб больного и анамнеза, б) общего клинического исследования, в) ЭКГисследования в покое, при нагрузочных пробах (велоэргометрия — ВЭМ, тредмил, ЭКГ-мониторирование с индивидуально подобранными физическими нагрузками), г) рентгенорадиологи­ ческого исследования, включающего наряду с обычными метода­ ми коронарную ангиографию (в специализированных учреждени­ ях), радиоизотопные методы исследования коронарного кровото­ ка и гемодинамики (в отдельных кардиологических учрежде­ ниях).

Отнесение больных к той или другой группе часто не требует проведения сложных обследований и позволяет ограничиться простыми и доступными методами, однако обязательно с приме­ нением той или иной нагрузочной пробы.

Многочисленные лекарственные средства также можно раз­ делить на группы по механизму действия. Оптимальный выбор лекарственного средства зависит от того, к какой из групп относится больной и насколько та или иная группа лекарств, а далее и препарат данной группы способны оказать положитель­ ный фармакодинамический эффект с минимальным риском неже­ лательных (побочных) реакций. Дифференцированный подход к выбору наиболее вероятных лекарственных средств для патоге­ нетически обоснованного лечения является необходимым этапом в выборе индивидуального лечения.

311

, Адекватность лечения. Индивидуальное лечение, избранное на основе дифференцированного подхода, должно быть в той или иной мере интенсивным и контролируемым.

Интенсивное лечение возможно при условии выбора лекар­ ственного средства из группы препаратов с учетом его фармако­ кинетических и фармакодинамических свойств, а также правиль­ ного способа применения. Это требует знания биодоступности лекарственного средства из места его введения, распределения лекарства в крови, тканях, клетках, его метаболизма и выведе­ ния, механизмов взаимодействия лекарственного средства и его метаболитов с тканями и клетками, а также чувствительности больного к лекарственным средствам.

Интенсивное лечение зависит не столько от дозы, сколько от концентрации лекарственного средства либо его фармакологиче­ ских метаболитов в крови и особенно в органе-мишени (в отдельных структурах сердца и сосудов). Например,, при введе­ нии одной и той же дозы пропранолола концентрация его в плазме у отдельных больных может различаться в 20 раз. Степень же адреноблокады, вызываемой в случаях достижения определенной концентрации пропранолола, может значительно различаться (в 5 раз).

Интенсивное лечение требует подбора дозы избранного ле­ карственного средства и длительности интервалов между его назначениями в течение суток.

Для отдельных препаратов уже сегодня клинический фарма­ колог может выбрать дозу и интервалы введения на основании данных острых фармакодинамических исследований после од­ нократной предполагаемой дозы препарата. Например, при на­ значении антиангйнальных препаратов нитроглицерина пролонги­ рованного действия могут применяться тетраполярная реография пальца, импеданс-кардиография, ВЭМ, ЭКГ-мониторирование в сочетании с регулярными (через 1 ч) индивидуально подобранны­ ми стандартными нагрузками (ходьба по коридору, тредмил), вызывающими снижение сегмента ST и появление предвестников приступа стенокардии при определенной частоте пульса. Такие методы особенно информативны в сочетании, но в обычных условиях их можно применять и в отдельности. В результате такого однократного фармакодинамического исследования мож­ но удостовериться, эффективна ли избранная доза того или иного препарата и какова продолжительность такого эффекта.

Для препаратов с известным периодом полувыведения требу­ ется соответствующий интервал между приемами. Например, пропранолол имеет период полувыведения, равный 2,5—3,2 ч. Следовательно, желаемый антиангинальный эффект, если он зависит от постоянной терапевтической концентрации пропрано­ лола в крови, будет возможен при приеме 40 мг препарата не реже чем через 6 ч, т. е. 4 раза в день.

Интенсивное лечение не всегда требует регулярного приема лекарственного средства в течение суток. Это зависит не только от периода полувыведения препарата, но также от особенностей его фармакодинамического эффекта и индивидуальных особен­ ностей больного. Например, больному стенокардией, у которого значительные физические нагрузки в определенное время суток вызывают приступы стенокардии, требующие приема нитрогли­

312

церина, совсем не обязательно для профилактики стенокардии принимать препараты нитроглицерина пролонгированного дей­ ствия 3—4 раза в день. Если у него предполагается значитель­ ная физическая нагрузка в течение 4 ч и менее, то достаточно за 30 мин до такой нагрузки принять всего 1 раз эффективную дозу сустака либо сразу перед нагрузкой наклеить на десну пластинку тринитролонга.

При выборе интервала между приемами препарата следует учитывать не только продолжительность положительного эф­ фекта препарата, но и возможность у некоторых препаратов (см. сустак) отрицательного эффекта последействия во время физиче­ ских нагрузок через 4—5 ч, т. е. сразу после окончания его положительного действия.

Подбор дозы многих лекарственных средств можно осуще­ ствлять в амбулаторных или -стационарных условиях, начиная с малых или средних доз, постепенно увеличивая их в зависимости от особенностей фармакокинетики препарата.

Для объективизации эффекта избранного антиангинального препарата можно использовать метод парных велоэргомётрий (ВЭМ): до и после разовой дозы препарата с оценкой прироста продолжительности нагрузки до достижения идентичных крите­ риев прекращения ВЭМ.

Контролируемое лечение должно обеспечивать действитель­ ный прием больным назначенной дозы препарата через опреде­ ленные интервалы времени. Контроль за приемом лекарства должен осуществляться как в амбулаторных условиях, так и в стационаре. Обычный метод контроля— опро? для выяснения принятой дозы и регуляторности приема за прошедшие сутки (дни, недели). Для отдельных препаратов возможен контроль за уровнем его метаболитов в моче либо концентрацией препарата в плазме крови. С этой целью разрабатываются и в дальнейшем будут внедряться объективные качественные и количественные тесты.

Последовательность в назначении лекарств. Дифференцирован­ ный подход к лечению больного не гарантирует, а только повышает вероятность выбора наиболее эффективного препара­ та. Однако имеется реальная возможность того, что не этот, а другой препарат из наиболее рекомендуемых для данной группы, к которой врач отнес больного, окажется действительно эффек­ тивным. Нередко приходится прибегать к сочетанию препаратов. Примером последовательности в выборе лекарственных средств может служить многоступенчатая схема назначения гипотензив­ ных средств при диспансеризации больных (см. главу VII) либо антиангинальных средств (см. главу IV) при лечении больных хронической ИБС.

Длительность фармакотерапии в значительной степени опреде­ ляется состоянием больного, наличием или отсутствием стадии обострения и особенностями избранного направления фармакоте­ рапии.

Несмотря на хроническое течение ИБС и ГБ, следует по возможности избегать беспрерывного назначения лекарственных средств, стремиться к минимальному количеству лекарств у данного больного. Лекарственные средства, например при ИБС, назначают в стадии обострения.

313

При длительном применении лекарственных средств особенно важно ориентироваться на определенные достоверные критерии, по которым можно судить, когда Наступила ремиссия и отпала необходимость в приеме лекарства. При профилактическом приеме продолжительность лечения должна быть достаточно обоснована.

Назначение гиполипидемических средств показано только при отсутствии эффекта от общих мероприятий и особенно соблюдения рациональной диеты. Гиполипцдемические средства следует назначать в зависимости от степени, стабильности гилерлипидемии, наличия других факторов риска, усугубляющих прогноз.

Длительно назначать гиполипидемические средства целесооб­ разно лицам не только высокого риска, но и перспективным в отношении улучшения прогноза жизни, в случае поддержания стойкого гиполипидемического эффекта (см. главу VI). При показаниях гиполипидемические средства должны назначаться длительно (годами), что требует достаточно интенсивного и контролируемого лечения. При этом следует не только контро­ лировать эффективность лечения по соответствующим биохими­ ческим тестам, но и тщательно следить за возможными побочны­ ми явлениями, что требует отмены препарата либо уменьшения дозы.

Отмена эффективных гиполипидемических средств, как пра­ вило, приводит к значительному подъему уровня соответству­ ющих липидов, крови.

Своевременность фармакотерапии. При некоторых кардиоло­ гических заболеваниях ряд лекарственных средств могут быть эффективно использованы только при своевременном их назна­ чении на определенном этапе, стадии заболевания.

Тромболитические средства оказались эффективны в отноше­ нии лизиса тромба в коронарной артерии при внутрикоронарном введении только в первые 2—6 ч от начала инфаркта миокарда.

Антиаритмическое средство лидокаин эффективен при в/в введении главным образом у больных острым инфарктом ми­ окарда с желудочковой экстрасистолией в первые часы и дни от начала заболевания.

Больные с лабильной гипертонией, видимо, не нуждаются в назначении гипотензивных средств, если колебания АД они переносят субъективно хорошо и у них не бывает гипертониче­ ских кризов. Им можно назначить в комплексе общих меропри­ ятий ограниченные курсы седативных средств либо транквилиза­ торов.

Что касается препаратов, призванных ускорить репаративные процессы в миокарде (например, инозие-Ф и т. п.), то их применение теоретически может быть обосновано для приема в острой стадии инфаркта миокарда. Однако их назначение при хронической ИБС пока не оправдано.

Спиронолактон оказывается эффективным при ГБ или сер­ дечной недостаточности только при наличии признаков вторично­ го альдостеронизма либо гипокалиемии.

Подобные примеры Можно привести и в отношении других кардиологических заболеваний и отдельных лекарственных средств.

314

Комплексность в назначении лекарственных средств является характерной чертой современной терапии вообще. Лекарствен­ ные средства, применяемые в кардиологии, нередко назначают вместе с психотропными препаратами, анальгетиками, антибиоти­ ками и т. д.

При комплексном назначении лекарственных средств необхо­ димо учитывать данные об их взаимодействии, которые могут привести к потенцированию либо к ослаблению фармакодинамиче­ ских эффектов одного из них. При этом эффект либо возрастает до желаемого терапевтического, либо развиваются побочные явления (подробно см. главу ХШ).

Клиническую терапию правильнее осуществлять с помощью минимального числа лекарственных средств различного механиз­ ма действия при условии, если нет одного препарата, облада­ ющего всеми этими свойствами. Например, больному стенокар­ дией, желудочковой экстрасистолией и артериальной гиперто­ нией правильнее назначать 3_аДРен°блокатор пропранолол в

адекватных дозах, а не три (или более) лекарственных средства: антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное. Комбина­ ция лекарственных средств из одной и той же группы препаратов в большинстве случаев оказывается неоправданной.

Оценка эффективности индивидуальной фармакотерапии. Ин­ дивидуальная фармакотерапия должна оцениваться по ближай­ шим и отдаленным результатам. Например, в отношении больно­ го стенокардией эффективность антиангинального средства оце­ нивается по значительному урежению приступов стенокардии либо их прекращению, по изменению трудоспособности. Отда­ ленные результаты оценивают по прогнозу жизни (развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и других ослож­ нений, смертность, в том числе от ИБС).

Лечебный эффект должен быть подтвержден объективными тестами, например, увеличением переносимости физических на­ грузок при повторных парных ВЭМ в случаях лечения больных стенокардией напряжения антиангинальными средствами, а не только субъективным улучшением. Отсутствие лечебного эф­ фекта может зависеть от следующих факторов: 1) неадекватного выбора препарата (без учета дифференцированного подхода и индивидуальных особенностей); 2) недостаточной терапевтиче­ ской концентрации в крови, хотя препарат выбран правильно. Это обусловливается индивидуальными особенностями фармако­ кинетики (биодоступность, метаболизм или быстрое выведение из организма); 3) развитием толерантности к препарату; 4) недо­ статочной приверженностью больного к назначенной терапии (по разным причинам), что приводит к нерегулярности приема, к необоснованным отменам части или всех назначенных препара­ тов, к самостоятельному изменению дозы препарата.

•На эти факторы можно воздействовать: а) путем изменения способа введения (вместо энтерального введения назначить в/в); б) увеличивая дозу; в) уменьшая метаболизм и выведение из организма препарата путем исключения нежелательных других препаратов (барбитураты, диуретики и т. д.); г) изменения препа­ рата или схемы его применения для предупреждения развития толерантности к нему (возможно, прерывистый прием в случаях длительного приема нитратов и т. д.); д) путем контролирования

315

Глава XIII

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Термин «побочное действие лекарств» включает все виды нежелательных эффектов лечебных средств.

Известны следующие виды побочного действия лекарств (И. П. Замотаев):

1)побочные эффекты прямого действия лекарств, вытека­ ющие из фармакодинамики препарата;

2)повреждающее токсическое действие;

3)аллергические эффекты немедленного и замедленного

типа;

4)лекарственная зависимость (синдром отмены, синдром абстиненции);

5)генетически детерминированные побочные эффекты (чаще всего связанные с дефицитом ферментных систем).

Причинная зависимость между приемом лекарств и нежела­ тельным явлением не всегда может быть быстро установлена, так как диагностика побочного явления ретроспективна, нередко препараты назначаются в комбинации.

В клинико-фармакологических исследованиях при диагности­ ке нетяжелых побочных явлений можно попытаться дифферен­ цировать побочные явления на три категории: определенные, возможные и сомнительные.

Определенные— развиваются на фоне приема препарата (либо плацебо), проходят после их отмены и вновь возникают при повторном назначении.

Возможные— появляются на фоне приема препарата (или плацебо), исчезают после отмены препарата. Врач считает, что эти побочные явления относятся к препарату, однако по этиче­ ским или другим соображениям не может назначить его повтор­ но и тем самым убедиться в определенной их связи.

Сомнительные: а) возникшие во время приема препарата и исчезнувшие, несмотря на продолжение лечения этим препара­ том; б) возникшие на фоне приема препарата и прошедшие после его отмены, однако причинная связь между ними представляется врачу сомнительной, так как трудно исключить, что они носят случайный характер и не связаны с действием лекарственного средства.

Побочные реакции бывают предсказуемые, т. е. вследствие передозировки, взаимодействия препаратов, известного их токси­ ческого действия и т. д.; и непредсказуемые—вследствие непере­ носимости^ идиосинкразии, аллергии. Например, известны пред­ сказуемые гепатотоксические побочные эффекты препаратов. Они бывают 2 типов: а) прямые повреждения гепатоци?ов или органелл путем прямого физико-химического воздействия; б) непрямые— взаимодействие со специфическими механизмами

317

метаболизма препаратов. При этом в печени отмечаются следу­ ющее изменения: жировое перерождение (под влиянием тетра­ циклина, кортикостероидов, алкоголя и др.); зональные некрозы (парацетамол, четыреххлористый углерод); гепатиты (изониазид, салицилаты); холестаз (клофибрат, анаболические стероиды, эритромицин и др.).

Непредсказуемые поражения печени возникают реже и сте­ пень поражения зависит от дозы лекарства. Они, к сожалению, не выявляются у животных при доклиническом изучении.

Кроме различного рода поражения печени имеются си­ стемные проявления гиперчувствительности (лихорадка, эозинофилия). В печени отмечаются следующие изменения: гепатиты (ингибиторы МАО, фенитоин, индометацин, пропилтиоурацил); холестаз (противозачаточные стероидные средства); холестатические гепатиты (фенотиазины, трициклические антидепрессанты, хлорпропамид), грануломатоз (сульфаниламиды, бутадион), аде­ номы или гепатомы (анаболические, противозачаточные стероид­ ные средства) и др.

Непредсказуемые (неожиданные) побочные реакции могут возникнуть у отдельных больных вследствие: а) особенностей скорости биотрансформации лекарства, что приводит к измене­ нию качественного и количественного состава метаболитов (на­ пример, при замедлении окисления дифенина, дикумарина и др.); б) генетически предопределенной (но неизвестной ни врачу, ни больному) вариабельности в активности фермента N-ацетшггран- сферазы, что приводит к изменению скорости ацетилирования гидралазина, новокаинамида, изониазида, дифенилсульфона и многих сульфаниламидов. В результате, например, синдром типа красной волчанки чаще возникает у больных с быстрым типом ацетилирования при приеме новокаинамида, а у больных с медленным типом ацетилирования при приеме гидралазина; в) генетически обусловленных дефектах обмена кальция, при дефиците глюкозо-6-фосфата в мембране эритроцитов. Дальней­ ший прогресс исследований, в частности в области фармакогене­ тики, должен помочь в предупреждении генетически обусловлен­ ных побочных реакций.

Побочные реакции могут быть иммунологическими, т. е. развиваться с участием иммуноглобулина Е (тип I), цитотоксических антител (тип И), иммунных комплексов (тип III), Т-клеток (тип IV), а также неиммунологическими— вследствие фармакоки­ нетического и/или фармакодинамического взаимодействия. В развитии неиммунологических побочных реакций существенное значение имеют возраст, пол, генетические факторы, характер основных и сопутствующих заболеваний.

Часто побочные реакции возникают при лечении больных со следующей патологией органов, участвующих в метаболизме и экскреции, либо при заболеваниях, изменяющих реактивность организма на препараты [по Золотухину С. И. и др., 1983]: 1) заболевания печени приводят: а) к нарушению метаболизма и/или элиминации дифенина, лидокаина, пропранолола, фенилбутазона, морфина, оральных антикоагулянтов, диуретиков, алка­ лоидов спорыньи, дигитоксина и др., б) повышению чувстви­ тельности ЦНС к депримирующим (угнетающим ее тонус) эффектам морфина, аминазина, ингибиторов МАО и др.; в) ко

318

вторичной гипокалиемии и вследствие этого развитию аритмий при приеме сердечных гликозидов и других кардиотонических средств; 2) заболевания почек приводят к нарушению элимина­ ции и вследствие этого: а) повышению концентрации в- крови дигоксина, диуретиков, антибиотиков аминогликозидного ряДа; t>) в случаях уремии к повышению чувствительности ЦНС к барбитуратам, кардиотоническим средствам (с развитием арит­ мий), к диуретикам (приступы подагры в условиях гиперурикемии); 3) гипоальбуминемия приводит к уменьшению связывания и повышению концентрации свободных препаратов, что повыша­ ет риск интоксикации, в частности при приеме дифенина, преднизолона, клоф ибрат, стероидных гормонов, сульфанила­ мидных препаратов, кумариновых антикоагулянтов; 4) эндокрин­ ные заболевания: а) при сахарном диабете снижается чувстви­ тельность к инсулину при приеме тиазидных диуретиков, ораль­ ных противозачаточных средств; б) при гипотиреоидизме повы­ шена чувствительность миокарда к дигоксину, снижается эф­ фект оральных антикоагулянтов; в) при гипофункции гипофиза наркотические аналгетики провоцируют развитие комы.

Побочное действие отдельных кардиологических лекарствен­ ных средств представлено в табл. 20.

Таблица 20

Характер побочного действия и профилактика, борьба с ним при назначе­ нии кардиологических препаратов

покраснение кожи в месте аппли­ кации, местный дерматит

319