МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ

ГЕМОСОРБЦИЯ

Свойства активированного древесного угля поглощать различные ядовитые вещества стали известны еще в начале ХIХ в., когда французский химик Bertland в 1813 г. доказал его действенность, приняв вовнутрь пять граммов трехокиси мышьяка, смешанного с угольным порошком, безо всякого вреда для собственного здоровья. В 1831 г. поступок Bertland повторил французский фармацевт Tanery.

Последующими работами Tarrod (1848), Martin (1886), Andersen (1946-1948) было установлено, что один грамм активированного угля может сорбировать из раствора 1,0 г сульфаниламида, 0,95 г стрихнина, 0,9 г морфия, 0,7 г барбитала, 0,4 г фенола, 0,3 г этилового алкоголя, 0,55 г салициловой кислоты, 0,3 г фенобарбитала (цит. по Е.А.Лужникову с соавт.,1979; Б.Д.Комарову с соавт.,1981).

Первое сообщение об экспериментальной попытке произвести очистку крови с помощью ионообменной смолы относится к 1948 г. E.Muirhed и A.Reid (1948) пропускали через ионообменную смолу кровь собаки с почечной недостаточностью и получили снижение мочевой кислоты. Alwal в 1952 г. впервые в эксперименте использовал активированный уголь для очистки крови. Он пропускал кровь отравленного барбитуратами животного через древесный уголь (цит. по А.Н.Власенко, 1980).

Первые клинические попытки осуществить удаление токсических веществ из крови больного с помощью сорбентов были осуществлены в 1958 г. C.E.Schreiner пропускал кровь больного с отравлением барбитуратами через холестерамин; попытка не удалась из-за выраженного гемолиза крови. D.S.Shechter с соавторами использовали в качестве сорбента ионообменную смолу амберлит и применили ее у больного с циррозом печени, находящегося в коматозном состоянии. При этом удалось снизить уровень аммиака в крови, но приходилось часто менять колонки в связи с быстро наступающим их "тромбозом" (Ю.М.Лопухин, М.Н.Молоденков, 1978,1985; Е.А.Лужников с соавт., 1979).

Первое сообщение об успешном клиническом применении активированных углей для очистки крови принадлежит H.Jatzidis (1964, 1965). Вначале экспериментально, затем и в клинике он доказал, что активированный уголь поглощает из крови мочевую кислоту, фенолы, креатин и другие вещества, и успешно осуществил применение перфузии крови через активированный уголь у больных с почечной недостаточностью. H.Jatzidis и соавт. в 1965 г. впервые успешно применили гемосорбцию при острых отравлениях барбитуратами. Они использовали растительный (кокосовый) уголь, помещенный в специальную колонку-детоксикатор объемом 250 куб.см, через которую перфузировали кровь больных с помощью роликового насоса в течении 30 мин-2 ч. Концентрация барбитуратов в крови снизилась за это время у 2 больных соответственно с 0,12 и 0,5 г/л до 0,034 и 0,12 г/л, что сопровождалось выраженным клиническим эффектом - больные пришли в сознание, наступило выздоровление.

Широкому распространению гемосорбции препятствовал ряд выявленных у этого метода отрицательных черт:

-выраженное падение количества тромбоцитов и фибриногена H.Jatzidis (1964,1965); G.Dunea с соавт.(1965); R.Duton с соавт.,(1969) Baracat, McPhee (1971).

-развитие генерализованной эмболии микрочастицами угля легких, почек, селезенки, мозга (K.Hagstam с соавт.,1964)

50

- выраженная склонность к "спеканию" угольных частиц и последующий "тромбоз" колонки.

совокупность перечисленных выше осложнений позволила некоторым исследователям даже поставить под сомнение эффективность и перспективность применения гемоперфузии как заменителя гемодиализа (I.Merril,1971).

Большое значение в развитии и клиническом применении гемосорбции сыграли работы T.M.S.Cang (1964-1975) по инкапсулированию сорбентов в полупроницаемые и совместимые с кровью покрытия. Как показали исследования T.M.S.Chang et al.(1966), I.Rosenbaum et al. (1968), I.Andrade et al (1971,1972); I.Vale et al. (1975), покрытие гранул углеродистого сорбента естественными и искусственными мембранами значительно уменьшает травматизацию форменных элементов крови и опасность генерализованной эмболии микрочастицами угля. Важным этапом в развитии, клиническом распространении гемосорбции явились работы I.Andrade et al.,(1972, 1974), посвященные методике подготовки активированного угля к сеансу гемоперфузии. Как показали его исследования, при механическом отсеивании пылевых частиц и тщательной отмывке сорбентов, микроэмболов угольного происхождения образуется меньше, чем частичек силиконовой резины, возникающих при работе роликового насоса.

Несмотря на благоприятное влияние инкапсулирования на форменные элементы крови, была отмечена также и отрицательная сторона этого процесса. Покрытие гранул угольного сорбента полупроницаемыми мембранами сводит процесс сорбции к диффузии молекул веществ через эти мембраны и по сути сводит на нет главное положительное качество гемосорбции - непосредственный контакт крови с сорбентом (Н.М.Терехов с соавт.,1977). Покрытие частиц сорбента полупроницаемыми мембранами ухудшает кинетику сорбции, снижает эффективность процесса сорбции и уменьшает количество извлекаемых токсических веществ (I.Merril, 1971).

Новым шагом вперед в развитии гемосорбции стало создание малотравматичных для клеточных элементов, совместимых с кровью углеродных гемосорбентов (В.В.Стрелко с соавт., 1976-1980).

Видное место заняла гемосорбция в лечении больных с экзогенными отравлениями после того, как H.Jatzidis (1965) сообщил об успешном применении кокосового угля при лечении больных с отравлениями барбитуратами. Работами многих исследователей доказана большая эффективность гемосорбции по удалению экзотоксинов при отравлении различными ядами.

В эксперименте была показана высокая эффективность инкапсулированного гидроакрилатом угля при отравлениях барбитуратами, глютатимидом (ноксирон), этанолом, салицилатами и другими токсическими веществами (Widdop B. et al.,1975). Эти данные подтвердились в клинике при лечении 18 больных с острыми отравлениями лекарствами психотропного действия (Vale j. et al.,1975; Gaulding R.,1976; Gronemeyr R., Huhmann W.,1979) Из побочных эффектов операции отмечено временное снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов (по 30%).

При отравлениях хорошо сорбирующимися веществами, например барбитуратами длительного действия (фенобарбитал), метод гемосорбции позволяет достичь наиболее высокого клиренса - от 60 до 120 мл/мин (Комаров Б.Д. и др., 1977). Для достижения одинакового эффекта детоксикации, по данным Б.Д.Комарова и Е.А.Лужникова (1980) 1 час гемосорбции равен примерно 6 ч гемодиализа и 24 ч перитонеального диализа.

Кроме барбитуратов, хорошим сорбирующимся эффектом обладают и некоторые другие препараты психофармакологического ряда: бензонал, гексамидин, галоперидол, димедрол, кодеин, мелипрамин, радедорм, тазепам, седуксен, финлепсин,

51

трифтазин, эуноктин (Barbour et al.,1976; Б.Д.Комаров с соавт.,1977). На основании опытов in vitro изготовители колонки "Гемокол" рекомендуют использовать гемокарбоперфузию при отравлениях и орфенадрином, и фенотоином, а изготовители колонки "Адсорба-300Ц" - для удаления из крови уксусного альдегида, аллобарбитала, бензола, бромкарбомида, камфоры, хлоралгидрата, хлорамфеникола, хлорпротиксена, циклобарбитала, дибензепина, дихлоральфенозона, диэтилаллилэцена, тамида, диэтилпентамида, дифенилгидрамина, изопропилового спирта, левомепромазина, метазона, метсуксемида, паральдегида, пенициллина, кинабарбитала, кинидина, гормонов щитовидной железы, трихлорэтанола и трихлорэтилена. В обзоре Cohan и соавт. (1982) к этому списку добавлены виналбитал, этиленоксид, b-метилдигоксин, полихлорированные бифенилы, изониазид, эритромицин и клиндамицин.

Вмеханизме лечебного действия гемосорбции при отравлениях четко прослеживается два основных направления: специфическое, связанное с выведением из организма самого токсического вещества, вызвавшего отравление; и неспецифическое, направленное на восстановление некоторых параметров гомеостаза, нарушенных при химической травме (Е.А.Лужников,1986; Л.В.Усенко и соавт.,1989).

Внастоящее время есть сведения о хорошей сорбируемости активированным углем около 300-500 экзогенных токсинов различной химической природы с молекулярной массой от нескольких десятков до тысяч дальтон (В.Г. Николаев, 1984).

Хорошая сорбируемость препарата - важное, но не единственное условие успеха гемосорбционной терапии острых отравлений. Многое зависит от того, насколько прочно токсин связан с белками и как распределен между тканями и клеточными структурами организма. Различия в поведении белоксвязанных и свободных токсинов в условиях сорбционной очистки крови на активированных углях были впервые изучены Yatzidis (1966,1971) на примере двух барбитуратов - амитала натрия, практически полностью связываемого белками плазмы, и веронала, пребывающего в плазме в свободном виде.

Возможности гемосорбции в отношении удаления белоксвязанных токсинов существенно превышает таковые для диализа. Условием для "отрыва" молекулы токсина от молекулы белкового носителя является непосредственный контакт этих молекул со структурами, имеющими более высокий сорбционный потенциал. Это достигается либо путем использования широкопористых гранулированных углей, углеродных волокон, либо мелких измельченных углеродных сорбентов, заключенных

вширокопористую матрицу.

Показательным критерием эффективности гемосорбции считается количество очищенной от токсического вещества крови, которое определяется произведением клиренса на время перфузии. Этот критерий получил название коэффициента очищения (К очищ.) и рассчитывается по следующей формуле:

Клиренс * Время перфузии К очищ = --------------------------------

Объем циркулирующей крови

Однако математические расчеты клиренса и степени элиминации ядов не всегда соответствуют клиническому эффекту гемосорбции. P.Pentel и соавт. (1982), отмечая хороший клинический эффект гемоперфузии при лечении отравлений имипрамином, приводят обескураживающие результаты подсчета количества активных форм этого трициклического антидепрессанта, удаленного во время процедуры. Так, самого имипрамина удаляется всего 0,91%, дезипрамина - 0, 52% и гидроксилированных производных - 0,33% введенной дозы. Точку зрения специалистов-токсикологов, оценивающих эффект гемосорбции не по количеству удаляемого токсина, а по

52

суммарному клиническому эффекту исчерпывающим образом сформулировал J.R. Rosenbaum в дискуссии по докладу P.C.Farrel и соавт. (1980) на II Международном симпозиуме по гемоперфузии: " Я думаю, главное в вопросе о глютетимиде, да и о большинстве других лекарственных отравлений - это потрясающий клинический эффект гемоперфузии. Если больного доставляют в глубокой коме, с нарушением дыхания, выраженной гипотензией, угнетенным печеночным кровотоком, низким эндогенным клиренсом и если через 2 часа перфузии состояние его становится стабильным, появляются все рефлексы, и он приходит в сознание - чего же еще надо. При этом, однако, удаляется лишь небольшая часть яда. В чем тут дело, - я понять не могу. Тем не менее больной выздоравливает"(цит. по В.Г.Николаеву, 1984).

В.Г.Николаев (1984) дает следующие объяснения этому явлению:

1) Токсическими свойствами обладают не только, а иногда не столько первичные формы химических соединений, сколько их метаболиты, поведение которых обычно не описывают в рамках традиционных моделей;

2)Фармакологически активны прежде всего центральное и "быстрое" пространства, энергичное освобождение которых ведет к улучшению сердечной деятельности и дыхания, повышению сердечного тонуса, смягчению, а затем полному устранению энцефалопатии. J. R.Rosenbaum, R.Raja (1983) полагают, что постгемоперфузионное восстановление активного кровообращения и самостоятельного дыхания играет основную роль в выживании пациентов.

3)Положительные сдвиги в основных системах жизнеобеспечения в свою очередь способствуют повышению эндогенного клиренса яда, улучшению его транспорта к основным детоксикационным системам и к колонке, а также ускорению превращения первичных форм токсина в производные, лучше сорбируемые или имеющие более выгодную фармакокинетику.

4)Токсическими свойствами обладают не только ближайшие производные попавшего в организм яда, но и вещества, возникающие в результате взаимодействия этого яда с клетками и тканями организма.

Традиционный способ оценки эффективности методов искусственной детоксикации по клиренсу токсического вещества дает лишь представление о выведении яда в самом детоксикаторе (сорбционная колонка, диализатор искусственной почки и др.) но не отражает процесс элиминации яда во всем организме, так как даже при грубых расстройствах микроциркуляции и соответствующих им нарушении массопереноса яда из тканей клиренс токсического вещества может оставаться высоким. В этом отношении более объективен непосредственный анализ графиков токсикокинетики и определение периодов полувыведения токсических веществ из организма. В результате проведенных исследований было установлено, что используемые методы искусственной детоксикации существенно ускоряют выведение ядов из организма. Наибольшие изменения токсикокинетики на фоне методов искусственной детоксикации наблюдается в фазе резорбции, когда в кровь поступает активная, еще не связанная фракция яда. Эффект детоксикации ниже в фазе элиминации, когда уровень яда в крови регламентируется обратным потоком из тканей.

Gonda с соавт.(1978) рекомендуют гемодиализ дополнять гемоперфузией при лечении отравлений низкомолекулярными спиртами с целью удаления образующихся при этом кислых метаболитов. De Broe, Verpooten (1983), Graben и соавт.(1982), Mampel E.,Koall W. (1988) рекомендуют при лечении отравлений сочетать диализ с гемоперфузией, поскольку это повышает универсальность метода, увеличивает клиренс ядов и облегчает управление температурой тела пациента. Сочетание гемосорбции с гемодиализом, перитонеальным диализом, кишечным лаважом позволяет значительно

53

повысить "тотальный клиренс" вследствие сочетания интенсивной (гемосорбция) и поддерживающей (диализ) искусственной детоксикации (Е.А.Лужников, 1986).

Методика гeмосорбции

Гемосорбция применяется у больных с наиболее тяжелыми отравлениями, при которых методы консервативной терапии бывают неэффективными. Использование гемосорбции целесообразно в тех случаях, когда невозможно предвидеть течение и результат отравления при отсутствии противопоказаний. Гемосорбция применяется также при отревлениях несколькими медикаментами или другими химическими веществами с известным механизмом действия каждого компонента. Этот метод также возможно применять в тех случаях, когда отсутствуют клинические отравления, но невозможно предсказать отсутствие канцерогенности, мутагенности и тератогенности этой смеси.

К показаниям к проведении гемосорбции относятся также отравления новыми, неизвестными или неидентифицированными соединениями с тяжелым клиническим течением. В соматогенной стадии острых отравлений гемосорбция применяется в комплексном лечении осложнений острых отравлений (острая печеночно-почечная недостаточность).

Противопоказаниями к проведении гемосорбции являются: наличие неконтролируемых внутренних кровотечений или кровоизлияний, а также высокая вероятность их развития; декомпенсированный экзотоксический шок; отравления веществами мгновенного действия. Нецелесообразно использовать гемосорбцию при отравлениях легкой и средней степени тяжести.

Особенный интерес вызывает вопрос об использовании гемосорбции при лечении больных с отравлениями веществами, которые мало сорбируются углем in vitro, такими как метанол, этиленгликоль, тяжелые металлы и др. При отравлениях этими веществами, особенно при отсутствии возможности проведения гемодиализа, проводится гемосорбция. Это обусловлено тем, что даже при незначительной сорбции самого вещества возможна хорошая сорбируемость его метаболитов, комплексов этого вещества с белками, а также сорбция особенных “факторов токсичности” эндогенного происхождения, которые образуются в организме под воздействием токсиканта. При тяжелых отравлениях этими веществами целесообразно сочетание гемосорбции с гемодиализом или гемофильтрацией.

Одним из основных методических аспектов проведения гемосорбции является обеспечение эффективного сосудистого доступа. Наиболее часто используют артериовенозный доступ с наложением шунта Скрибнера и веновенозные доступы. Наиболее эффективным сосудистым доступом для проведения гемосорбции является веновенозный доступ с катетеризацией по Сельдингеру центральных вен (преимущественно подключичной и бедренной). Диаметр указаных сосудов, а также дебит крови из них позволяет проводить гемосорбцию в режиме, так называемых, быстрых перфузий, которые наиболее эффективны при острых отравлениях высокотоксическими веществами с коротким периодом полувыведения в организме.

Артериовенозный способ с проведением артериовенозного шунтирования по Скрибнеру менее распостраненный в клинической токсикологии, так как при этой методике очень часто отмечаются различные осложнения (развитие тромбоза шунта, “”шунтиты” и пр.). Периферические вены используются при гемосорбции редко и, восновном, для возврата крови, так как обеспечить адекватный забор крови из них затруднительно.

Преимущественно используются обьемные скорости перфузии от 150 до 250 мл/мин. Выбор этого диапазона скоростей обусловлен, с одной стороны, наиболее

54