3. Этиология

В современных условиях отмечается эволюция этиологии БЛД у детей. Если первоначально заболевание в виде постнатального воспаления и фиброза рассматривалось как результат повреждающего действия кислорода и ИВЛ на легкие новорожденного, то в настоящее время считают, что недоношенность, хорионамнионит и постнатальное недоразвитие легких играют большую роль в развитии БЛД. БЛД является мультифакториальным заболеванием. Основные этиологические факторы БЛД представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Этиологические факторы БЛД

Недоношенность Респираторный дистресс-синдром новорожденных Недостаточность сурфактанта Баротравма Волютравма Токсическое действие кислорода Гастроэзофагальный рефлюкс Открытый артериальный проток Отек легких Инфекция Дефицит питания, меди, цинка, селена, витамина А Генетические факторы Мужской пол

Первая фаза легочного повреждения при БЛД – результат респираторных расстройств у недоношенных детей, требующих ИВЛ (СДР). Доказано, что частота БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту и массе тела при рождении. Более 80% детей с массой тела при рождении 800 г и менее имеют признаки БЛД, в то время как у детей с массой тела 1001-1250 г данное осложнение наблюдается в 29,7% случаев, а у детей с массой тела при рождении 1251-1500 г частота формирования БЛД составляет 10%. В Великобритании БЛД развивается у 30% детей с ОНМТ и у 50% детей с ЭНМТ. В США ежегодно рождаются приблизительно 60 000 младенцев с весом менее 1500 г, БЛД развивается в среднем у 20 % из них. Частота БЛД у детей с массой тела при рождении менее 1500 г в Канаде в 1996 – 1997 гг. составила 26%. В настоящее время БЛД все реже встречается у детей со сроком гестации более 30 недель, большинство детей, развивших БЛД, рождаются на 23-28 неделях гестации. Наиболее типичный гестационный возраст для развития «новой» БЛД – 24-28 недель. Вместе с тем, БЛД встречается у новорожденных, которым требовалось проведение ИВЛ по другим причинам, таким как апноэ, персистирующее фетальное кровообращение и другие формы врожденных болезней сердечно-сосудистой системы, в частности врожденных пороков сердца (ВПС), особенно с обогащением малого круга кровообращения. Доношенные дети, потребовавшие ИВЛ с длительной экспозицией высоких концентраций кислорода в дыхательной смеси для лечения легочной гипертензии, синдрома аспирации мекония (САМ), ВПС или пневмонии, тоже нередко развивают БЛД. Так, по крайней мере, 5-10% детей с САМ нуждаются в кислороде в возрасте 28 дней и старше.

Этиологическая роль недостаточности сурфактанта в развитии БЛД подтверждается не только тем, что БЛД является исходом СДР, но и высокой частотой обнаружения аномального сурфактанта у длительно находящихся на ИВЛ детей. При исследовании 247 трахеальных аспиратов 68 вентилируемых недоношенных новорожденных, было выявлено снижение сурфактантных протеинов A, B, C на 50%, 80% и 72% соответственно.

Баротравма – разрыв альвеол или дыхательных путей вследствие их перерастяжения с последующим воздуха в экстраальвеолярное пространство. Это общепринятый термин для описания легочного повреждения, которое является вторичным по отношению к ИВЛ с положительным давлением. Большинство недоношенных детей с развившейся БЛД находились на ИВЛ, часто уже с первых минут жизни. Неадекватные техника реанимации и искусственное дыхание при первичном оказании помощи расцениваются как одни из ведущих факторов развития БЛД. В то же время в современных условиях «новая» форма БЛД развивается у детей, не обязательно нуждавшихся в ИВЛ. Часто она развивается у детей получающих респираторную терапию с помощью NCPAP. Этиологическое значение механической ИВЛ и токсического действия кислорода в развитии БЛД было подтверждено при моделировании заболевания у животных. Имеется синергизм действия этих факторов. Токсическое действие высоких концентраций кислорода во вдыхаемой смеси приводит к повреждению эпителиального и эндотелиального клеточных барьеров и развитию протеинсодержащего отека легочной ткани, что коррелирует с величиной используемого пикового давления и сопровождается снижением растяжимости альвеол, уже нарушенной вследствие дефицита сурфактанта. Снижение комплайнса легких и нарастающие нарушения вентиляционно-перфузионных отношений обуславливают необходимость использования более высоких параметров ИВЛ, что замыкает порочный круг, усиливая повреждение легких. Вклад баротравмы в развитие БЛД зависит от таких факторов, как структура трахеобронхиального дерева и дефицит сурфактанта. Вследствие дефицита сурфактанта большинство альвеол в значительной степени коллабировано. Для того, чтобы расправить спавшиеся альвеолы, необходимо высокое давление. У недоношенных детей дыхательные пути подвержены сжатию. Газ под высоким давлением поступает в интерстиций и плевральную полость, в результате чего развиваются синдромы утечки воздуха – интерстициальная эмфизема легких (ИЭЛ) и пневмоторакс. Эти осложнения в высокой степени связаны с развитием БЛД, что позволяет предположить важный вклад вентилятор-ассоциированного повреждения легких в развитии БЛД. Так, БЛД развивается у 75% выживших детей с ИЭЛ.

Наряду с термином «баротравма», был предложен термин «волютравма», под которой понимают повреждение легких повторяющимся общим и региональным перерастяжением альвеол, чаще всего избыточным дыхательным объемом. При этом происходит разрыв альвеолярно-капиллярного барьера, повышение легочной сосудистой проницаемости, формируются гиалиновые мембраны, инактивируется сурфактант. Разрыв альвеолярно-капиллярного барьера приводит к поступлению в системную циркуляцию медиаторов воспаления, эндотоксинов, бактерий (биотравма), что играет определенную роль в полиорганном поражении при СДР. Баро- и волюмотравма у детей с БЛД может усугубляться химическим повреждением легких, усугубляющим фиброз, за счет хронического гастроэзофагеального рефлюкса.

В оригинальном исследовании W. H. Northway (1967) приписывал развитие БЛД токсическому действию кислорода. Действительно, длительное воздействие высоких концентраций кислорода приводит к биохимическим, микроскопическим и грубым анатомическим изменениям в легких, документированным на моделях заболевания у животных. Гипероксидное повреждение легких вызывает некроз эпителия дыхательных путей, эндотелия легочных капилляров, трансформацию альвеолоцитов II типа в альвеолоциты I типа. Следствием «окислительной атаки» является нарушение мукоцилиарного клиренса, развитие ателектазов и легочной гипертензии. Незрелость у недоношенного ребенка анатомических структур легкого, системы сурфактанта и созревающей одновременно с ней, в третьем триместре беременности, антиоксидантной системы легких, включающей супероксиддисмутазу (СОД), глютатион пероксидазу и каталазу, играет роль в избыточном растяжении дыхательных путей и предрасполагает к баротравме и повреждению кислородом. Свободно-радикальное окисление белков обнаружено в трахеальных аспиратах на 1–6 день у детей с развивающейся БЛД, при этом липидная пероксидация достигает пика на 5 день. Мультицентровое исследование STOP-ROP, изучавшее, может ли уменьшение экспозиции недоношенным детям высоких концентраций кислорода предупредить развитие тяжелой ретинопатии недоношенных, продемонстрировало высокую (55%) частоту БЛД у детей, подверженных воздействию гипероксии. Несмотря на то, что как однократное, так и многократное применение у недоношенных детей эндотрахеального введения рекомбинантной СОД снижает выраженность воспалительных изменений и тяжесть повреждения легких кислородом и ИВЛ, в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), дотация СОД не была связана со снижением частоты БЛД.

Большое число исследований продемонстрировали ассоциацию между открытым артериальным протоком (ОАП) и БЛД, отиечаемую преимущественно у младенцев с ОНМТ. У недоношенных детей гиперперфузия малого круга кровообращения при функционирующем ОАП и «жестких» режимах ИВЛ утяжеляет проявления отека, альвеолярных геморрагий и снижает легочный комплайнс. В случае продолжительного совместного действия данных неблагоприятных факторов формируются необратимые повреждения сосудистого русла легких: фиброз интимы и медиальная гипертрофия. Инфекция, особенно если она развивается одновременно, усиливает действие ОАП на риск БЛД, возможно в связи с повышенным содержанием в крови больных 6-кетопростагландина и TNF α, даже если изначально дети были мало зависимы от кислорода. Однако профилактическое использование индометацина не влияло значимо на уровень БЛД.

Отношения между водно-электролитным балансом и БЛД спорны. Задержка жидкости нередка у пациентов с БЛД. Кроме того, младенцы с БЛД могут получить больше жидкости в первые дни жизни, в том числе парентерально. Большие объемы внутривенных вливаний часто используются у недоношенных детей для обеспечения адекватной потребности в жидкости (из-за увеличенных неощутимых потерь) и калоража. Чрезмерное введение жидкости может быть связано с открытием ОАП и отеком легких, который может лежать в основе повышенных концентраций кислорода и потребности в ИВЛ, увеличивая риск развития БЛД. Однако попытка усилить ранний диурез с помощью диуретиков или введения альбумина не улучшает респираторный статус. Применение диуретиков, как и ограничение жидкости не уменьшают частоту БЛД.

Установлено, что колонизация дыхательных путей недоношенных новорожденных такими микроорганизмами, как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, цитомегаловирус (ЦМВ), аденовирус, Pneumocysta jurovici (сarinii) ассоциируется с высоким риском развития БЛД. При наблюдении 94 недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г, было показано, что в группе недоношенных новорожденных, инфицированных U. urealyticum, вероятность развития БЛД увеличивалась почти в 10 раз: в группе инфицированных детей БЛД развилась у 22,5%, в группе неинфицированных – у 2,3%. Изучение аспиратов из трахеи и крови у детей с БЛД с массой тела при рождении менее 1000 г установило, что БЛД развилась у 82% детей, колонизированных уреаплазмой, в сравнении с 41% у детей, у которых уреаплазма была не обнаружена. Обзор 17 исследований продемонстрировал, что относительный риск (ОР) развития БЛД у детей, инфицированных U. urealyticum равен 1,71 (при 95% доверительном интервале 1,5-1,96). Данные возбудители могут вызывать хорионамнионит, преждевременные роды, а также легочные поражения (воспаление, сопровождающееся гиперреактивностью бронхов, инактивацию сурфактанта) Внутриутробная инфекция инициирует воспалительный ответ в легких плода, что постнатально усиливает повреждение легкого ИВЛ и кислородом. Внутриутробные герпетическая, ЦМВ, микоплазменная инфекции, приводят к внутриутробной перестройке сосудов легких, способствуя развитию легочной гипертензии, и гиперактивному воспалительному ответу на повреждение вследствие хронической гипоксии, пневмонии или внутриутробной активации синтеза цитокинов. БЛД у ряда больных может явиться осложнением неонатального инфекционного процесса – пневмонии, чаще вентилятор-ассоциированной госпитальной, характеризующейся при типичном для новорожденных затяжном течении однотипными с БЛД морфологическими изменениями (ОБ). Она может быть осложнением сепсиса, чаще гиперергического варианта. Документировано наличие бактериального сепсиса в первые 14 суток жизни у 70% детей со среднетяжелой и тяжелой БЛД. Несколько крупных клинических исследований обнаружили сильную корреляцию между развитием БЛД и развитием позднего неонатального сепсиса, обычно вызванного Staphylococcus epidermidis. Эта инфекция ассоциировалась с более высокой смертностью, заболеваемостью, длительностью госпитализации и влияла на тяжесть БЛД. Несмотря на установленную ассоциацию БЛД с инфекциями, до сих пор не получено доказательств того, что эрадикация U. urealyticum снижает частоту БЛД, как и не доказана профилактическая эффективность в отношении БЛД антибактериальной терапии урогенитальных инфекций у матерей до родов.

Нутритивный статус недоношенных детей, находящихся в критическом состоянии так же может иметь большое значение в развитии БЛД. Недоношенные дети имеют увеличенные пищевые потребности из-за увеличенных метаболических потребностей и быстрого роста. Если эта увеличенная энергетическая потребность не удовлетворяется, то у ребенка преобладают процессы катаболизма, которые способствуют развитию БЛД. Недостаточное питание может мешать нормальному росту и созреванию легких и может потенциировать токсические эффекты кислорода и баротравмы.

Важную роль в защите легкого и предотвращении БЛД играют антиокислительные ферменты, во многих из которых обнаружены медь, цинк, селен, являющиеся неотъемлемой частью их структуры. Дефицит этих элементов, свойственный недоношенным детям, может ослаблять их защитные механизмы, предрасполагая к дальнейшему повреждению легкого. Цинк и медь также необходимы для синтеза эластина и коллагена. Несмотря на то, что дотация данных веществ теоретически могла бы уменьшить гипероксическое повреждение легких, клинические испытания не смогли продемонстрировать благоприятное воздействие данного вмешательства в предотвращении БЛД. Гиповитаминоз постулировался как важный элемент патогенеза БЛД. Сообщается о существенных уменьшениях уровня аскорбиновой кислоты, которая также может являться антиоксидантом, в трахеальном аспирате детей, развивших БЛД, в сравнении с группой контроля. Однако раннее введение высоких доз витаминов с антиоксидантной активностью недоношенным бабуинам было неэффективным в предотвращении повреждения легкого при длительной гипероксии. Концентрация витамина А (ретинола) может быть также снижена у детей с ОНМТ и у младенцев, развивших БЛД.

Определенный вклад в развитие БЛД вносят генетические и конституциональные факторы. К факторам риска БЛД относятся мужской пол, принадлежность к кавказоидам, наследственные дисплазии соединительной ткани. B ранних исследованиях был обнаружен отягощенный семейный анамнез по астме у 77 % младенцев с РДС, у которых впоследствии развивались БЛД; в более поздних сообщается, что отягощенный семейный анамнез больше влияет на степень тяжести БЛД, чем на сам факт развития БЛД. У родных братьев и матерей детей с наиболее тяжелой степенью БЛД, отмечалась гиперреактивность дыхательных путей. При исследовании антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA было обнаружено, что только младенцы с антигеном HLA-A2 развивали БЛД. Проспективное исследование образцов крови 181 новорожденного со сроком гестации 28 недель установило, что носительство аллели Т гена -460 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) повышало риск развития БЛД на 9% по сравнению с базовым риском, рассчитанным для данного гестационного возраста, пола и продолжительности кислородотерапии.

Таким образом, этиологические факторы БЛД продолжают уточняться. Однако, как показывают ряд современных исследований, «этиотропная» терапия данного мультифакториального заболевания путем воздействия на отдельные факторы не всегда эффективна.