ное время и не подвергаются разрушению (например, туберкулезных микобактерий, колонизирующих легкие или другие ткани), в периваскулярном инфильтрате в течение 2-3 недель доминируют макрофаги. Активированные макрофаги часто претерпевают морфологическую трансформацию, превращаясь во внешне сходные с эпителием клетки — эпителиоидные клетки.

Микроскопическую агрегацию эпителиоидных клеток, обычно окруженных кольцом, состоящим из лимфоцитов, называют гранулемой. Эта форма воспаления, называемая гранулематозным воспалением, обычно ассоциирована с интенсивной активацией Т-клеток, сопровождающейся продукцией цитокинов. Такое воспаление также может быть вызвано инородными телами, активирующими макрофаги, в отсутствие приобретенного иммунного ответа. Контактный дерматит представляет собой типичный пример повреждения тканей, вызываемого реакцией гиперчувствительности замедленного типа. Он может возникнуть вследствие контакта с урушиолом, антигенным компонентом яда сумаха укореняющегося, и проявляется везикулярным дерматитом.

Реакции Т-клеток CD8+: клеточно-опосредованная цитотоксичность

В этой реакции, опосредованной Т-клетками, цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ уничтожают несущие антиген клетки-мишени. Разрушаемые под влиянием цитотоксических Т-лимфоцитов ткани могут быть важным компонентом многих опосредованных Т-клетками заболеваний, в частности сахарного диабета типа I. Цитотоксические Т-лимфоциты, специфические для антигенов гистосовместимости, присутствующих пример, при вирусном гепатите). На поверхности клеток также презентированы опухоль-ассоциированные антигены, и цитотоксические Т-лимфоци- ты участвуют в отторжении опухолей. Ведущий механизм опосредованного Т-клетками киллинга клеток-мишеней связан с действием перфоринов и гранзимов (преформированных медиаторов, содержащихся в подобных лизосомам гранулах цитотоксических Т-лимфоцитов). Цитотоксические Т-лимфоциты, распознавшие клетки-мишени, секретируют комплекс, состоящий из перфорина, гранзимов и белка, называемого серглицином. Комплекс попадает в клетки-мишени в результате эндоцитоза. В цитоплазме клеток-мишеней перфорин стимулирует высвобождение гранзимов из комплекса. Гранзимы представляют собой протеазы, которые расщепляют и активируют каспазы, индуцирующие апоптоз клетокмишеней. Активированные цитотоксические Т- лимфоциты также экспрессируют лиганд Fas-молекулу, гомологичную TNF, которая связывается с Fas, экспрессированным клетками-мишенями, и индуцирует апоптоз. Т-клетки CD8+ также продуцируют цитокины, в частности IFN-y, и участвуют в воспалительных реакциях, напоминающих реакцию гиперчувствительности замедленного типа, особенно после вирусных инфекций и воздействия некоторых контактных сенсибилизирующих агентов.

Примеры заболеваний, опосредованных реакцией гиперчувствительности IV типа.

204

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органоспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов.

Этиология

Остается неясной. Определенную роль играют генетические факторы и факторы окружающей среды. При СКВ чаще, чем в популяции, встре-

чаются антигены HLA B8, DR2, DR3, а также селективные В- клеточные аллоантигены. Некоторые из них распознают различные ядерные и цитоплазматические компоненты клетки, не относящиеся ни к органо-, ни к видоспецифическим, другие направлены к поверхностным антигенам клеток крови. Помимо значения для диагностики и лечения больных СКВ эти антитела играют существенную патогенетическую роль, в частности как фактор, инициирующий опосредованный иммунными комплексами гломерулонефрит, столь типичный для данного заболевания. Из факторов окружающей среды отмечают ультрафиолетовое облучение, стресс, воздействие бактериальной и вирусной инфекций, различных лекарственных препаратов.

Спектр аутоантител

Антиядерные антитела (ANA) направлены против ядерных антигенов и могут быть разделены на 4 категории:

-антитела к ДНК;

-антитела к гистонам;

-антитела к негистоновым белкам, связанным с РНК;

-антитела к нуклеолярным (ядрышковым) антигенам.

Помимо ANA больные СКВ имеют множество других аутоантител. Некоторые из них направлены против клеток крови, например эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов; другие реагируют с белками в комплексе с фосфолипидами. В последние годы большой интерес вызывают антифосфолипидные антитела, которые присутствуют у 40-50% больных СКВ. Эти антитела направлены к эпитопам белков плазмы, которые «раскрываются», когда белки находятся в комплексе с

205

фосфолипидами. В число этих белков входят протромбин, аннексин V, р2-гликопротеин С- и S- белок.

Некоторые из этих антител подавляют in vitro реакцию коагуляции (тест с определением частичного тромбопластинового времени), что послужило основанием для обозначения этих антител как волчаночного антикоагулянта. Несмотря на присутствие циркулирующего антикоагулянта, замедляющего коагуляцию in vitro, у пациентов наблюдаются осложнения, ассоциированные с состоянием гиперкоагуляции. Возникающие венозный и артериальный тромбозы ассоциируются с повторными самопроизвольными абортами, а также с очаговой ишемией мозга и глаз. Такое сочетание клинических признаков в ассоциации с СКВ носит название вторичного антифосфолипидного синдрома (обусловленного антителами).

Этиология

Причина СКВ остается неизвестной, однако присутствие у этих пациентов, по-видимому, бесчисленного количества аутоантител к собственным компонентам тканей показывает, что при СКВ фундаментальным дефектом является недостаточность механизмов, поддерживающих аутотолерантность. Как при большинстве аутоиммунных болезней, в патогенезе СКВ играют роль и генетические, и иммунологические факторы, и факторы внешней среды. Генетические факторы. СКВ является генетически детерминированным заболеванием, в развитие которого вносят вклад не только МНС-гены, но и многочисленные не-МНС-гены.

Ряд данных подтверждает генетическую предрасположенность СКВ:

-у членов семьи больного СКВ существует повышенный риск развития СКВ;

-существует более высокая степень конкордантности (> 20%) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1-3%);

-исследование ассоциаций HLA подтверждает концепцию, что МНС-гены регулируют продук-

цию определенных аутоантител. Специфические аллели HLA-DO-локуса связаны с продукцией антител к двухцепочечной ДНК, анти-Sm и анти-фосфолипидных антител, хотя относительный риск невелик;

- некоторые больные СКВ (~ 6%) наследуют недостаточность ранних компонентов системы комплемента - С2, С4 или Clq.

Отсутствие системы комплемента может нарушать выведение циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов, тем самым благоприятствуя их отложению в тканях. Нокаутные мыши с дефицитом С4 или некоторых рецепторов системы комплемента также склонны к развитию волчаночноподобного аутоиммунитета. Это обусловлено различными механизмами, включая недостаточность клиренса иммунных комплексов и утрату В-клеточной аутотолерантности. Предполагается также, что дефицит Clq приводит к нарушению фагоцитарного клиренса апоптозных клеток. В нормальных условиях многие клетки подвергаются апоптозу, но, если они не выводятся, их ядерные компоненты могут вызвать иммунный ответ; - в экспериментальных моделях СКВ идентифицировано несколько не-МНС-локусов чувствительности.

Иммунологические факторы

В проведенных не давно исследованиях на животных и с участием пациентов обнаружены различные иммунологические отклонения, которые могут привести к персистенции и неконтролируемой активации аутореактивных лимфоцитов:

-нарушения элиминации аутореактивных В-клеток в костном мозге или дефекты механизмов периферической толерантности могут обусловливать утрату аутотолерантности В-клеток;

-в экспериментальных моделях СКВ и у некоторых пациентов получены данные о том, что хелперные Т-клетки CD4+, специфические для нуклеосомных антигенов, также избегают толерант-

ности и способствуют продукции высокоаффинных патогенных аутоантител;

206

- ядерные ДНК и РНК, содержащиеся в иммунных комплексах, способны активировать В-лим- фоциты, взаимодействуя с TLR, в норме распознающими микробные продукты, включая нуклеиновые кислоты. Таким образом, В-клетки, специфические для ядерных антигенов, могут получить сигналы 2 от TLR и активироваться, что приводит к повышенной продукции антиядерных аутоантител; - проведенный недавно анализ лимфоцитов периферической крови пациентов выявил выражен-

ные молекулярные особенности, свидетельствующие об эффектах IFN типа I. Эти антивирусные цитокины в нормальных условиях образуются во время врожденного иммунного ответа на вирусы. Возможно, нуклеиновые кислоты взаимодействуют с TLR на дендритных клетках и стимулируют продукцию IFN. Другими словами, собственные нуклеиновые кислоты организма имитируют их микробные аналоги. Роль IFN при СКВ неясна; он способен активировать дендритные клетки и В-клетки и усиливать ответ Тh1-клеток, все это может способствовать продукции патогенных аутоантител; - в число других цитокинов, которые могут играть роль в нерегулируемой активации В-клеток,

входят члены семейства TNF BAFF, повышающие выживаемость В-клеток. Есть сообщения, что у некоторых пациентов и в животных моделях продукция BAFF повышена, таким образом, появляется возможность блокировать цитокины или их рецепторы с целью лечения аутоиммунных болезней.

Факторы внешней среды

Воздействие ультрафиолетового (УФ) облучения может утяжелить заболевание у многих пациентов. УФ-облучение способно индуцировать апоптоз клеток и изменить ДНК, что она станет иммуногенной (возможно, вследствие повышенного распознавания посредством TLR). Кроме того, УФ-лучи могут модулировать иммунный ответ, например стимулируя продукцию кератиноцитами IL-1 - цитокина, способствующего воспалению. Половые гормоны, по-видимому, также оказывают существенное влияние на развитие и проявления СКВ. В течение репродуктивного возраста (от 17 до 55 лет) частота СКВ среди женщин в 10 раз выше, чем среди мужчин. Отмечено обострение заболевания во время нормальных месячных и беременности. Такие лекарственные средства, как гидралазин, прокаинамид и D-пеницилламин, способны индуцировать у человека СКВ-подобный ответ.

Патогенез

УФ-облучение и другие воздействия среды вызывают апоптоз клеток. Нарушение клиренса ядер этих клеток приводит к накоплению большого количества ядерных антигенов. Аномалии В- и Т- лимфоцитов ответственны за нарушения толерантности, вследствие чего аутореактивные лимфоциты выживают и остаются функционирующими. Ядерные аутоантигены организма стимулируют эти лимфоциты, и образуются антитела к данным антигенам. Комплексы антиген-антитело связываются с Fc-peцепторами В-лимфоцитов и дендритных клеток и интернализируются. Компоненты нуклеиновых кислот взаимодействуют с TLR и стимулируют продукцию аутоантител В- клетками, а также образование IFN и других цитокинов дендритными клетками, что еще больше усиливает иммунный ответ и апоптоз. Конечный результат — высвобождение антигена и иммунная активация, завершающаяся продукцией высокоаффинных аутоантител.

Механизмы повреждения тканей. Независимо от механизма образования аутоантител ясно, что именно они служат медиаторами повреждения тканей. Большинство повреждений внутренних органов вызывают иммунные комплексы (гиперчувствительность типа III). Комплексы ДНК- анти-ДНК можно обнаружить в почечных клубочках и мелких кровеносных сосудах. Низкий уровень компонентов системы комплемента в сыворотке (вторичное снижение, обусловленное потреблением белков системы комплемента) и зернистые отложения компонентов системы комплемента и Ig в клубочках подтверждают иммунокомплексную природу заболевания.

207