2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Общая медицинская микробиология

Роль сульфаниламидов в последнее время значительно снизилась в результате распространения резистентных к ним штаммов и появления мощных антибиотиков. Резистентность к сульфаниламидам связана с появлением в результате мутаций новых ферментов, нечувствительных к действию ингибиторов. Гены, кодирующие новые ферменты, локализуются на плазмидах или входят в состав транспозонов, что обеспечивает быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности. Между отдельными сульфаниламидами, как правило, отмечается практически полная перекрестная резистентность.

Комбинированным препаратом, который продолжает широко использоваться для лечения некоторых инфекций, является ко-тримоксазол (бисептол), в состав которого, помимо сульфаметоксазола, входит триметоприм (диаминопиримидин, аналог дигидрофолиевой кислоты). Триметоприм, являясь ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы, блокирует превращения дигидрофолата в тетрагидрофолат. Триметоприм в 20–100 раз активнее сульфаметоксазола, а их совместное действие является синергидным.

Использование ко-тримоксазола дает хороший эффект при инфекциях мочевыводящих путей, бронхитах и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Его также применяют при шигеллезе, сальмонеллезе, брюшном тифе, менингококковой, стрептококковой, стафилококковой инфекциях.

Среди побочных эффектов сульфаниламидов отмечаются: аллергические реакции (эритема, синдромы Стивенса–Джонсона, Лайела), гематотоксичность (гематолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность.

2. Нитрофурановые препараты (нитрофурантоин (фурадонин), нифуроксазид, нифурател, фуразидин, фурацилин, фуразолидон, фурагин, фурамаг и др.).

Механизм действия: взаимодействие с НАДН2-дегидрогеназой мезосом бактерий. Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие.

Нитрофураны активны в отношении многих Грам+ и некоторых Грам– бактерий, а также грибов, простейших, риккетсий. Резистентны к нитрофуранам

Pseudomonas spp., Proteus spp., значительная часть штаммов Enterobacter spp. и Klebsiella spp. Частота приобретенной резистентности к нитрофуранам среди чувствительных микроорганизмов невысокая. Препараты данной группы нетоксичны, не раздражают слизистые оболочки, применяются в виде водных и спиртовых растворов для обработки ран, промывания полостей (фурацилин), в мазях и аэрозолях («Лифузоль»), в таблетках (фуразолидон, фурадонин, фурамаг) для лечения мочеполовых и кишечных инфекций. Фурамаг — комплексное соединение фурагина и карбоната магния, отличается высокой биодоступностью. По отношению к стафилококкам действует сильнее всех нитрофуранов, к некоторым Грам– бактериям — сильнее антибиотиков.

Среди побочных эффектов нитрофуранов отмечаются: гепатотоксичность, нейротоксичность, диспептические расстройства.

3. Производные 8-оксихинолина (хинозол, энтеросептол, мексаза, мексаформ, хлорхинальдол, интестопан, нитроксолин (5-НОК), налидиксовая (неграм,

238

невиграмон) кислота, пипемидиевая кислота (палин)) являются нефторированными хинолонами. Они обладают антибактериальной (умеренно активны в отношении Грам– бактерий при отсутствии значимой активности в отношении Грам+), противопаразитарной и противогpибковой активностью. Действуют цидно.

Механизм действия: образование комплексных соединений с ионами металлов и устранение их стимулирующего влияния на активность ферментов микроорганизмов.

При длительном применении эти препараты могут вызывать побочные явления: периферические невриты, миелопатии и поражения зрительного нерва, нарушения функций печени и почек. В связи с этим производные 8-оксихино- лина противопоказаны детям с поражениями периферической нервной системы, патологией глаз. Они не назначаются новорожденным и, особенно, недоношенным детям. Энтеросептол и мексаформ содержат йод, поэтому противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к йодсодержащим лекарственным средствам.

8-Оксихинолины применяют для лечения мочеполовых и кишечных инфекций, вызванных Грам– бактериями, в большинстве случаев патогенной кишечной палочкой. Резистентность к 8-оксихинолинам формируется медленно.

4.Производные хиноксалин-1,4-диоксида (хиноксидин, диоксидин) —

противомикробные препараты «глубокого» резерва.

Механизм действия: вызывают структурные изменения в ЦП микроорганизмов и нарушают синтез бактериальной ДНК. Хиноксалины обладают широким спектром действия в отношении Грам+ и Грам– бактерий и оказывают бактерицидное действие. Они эффективны против штаммов бактерий, резистентных

кдействию других химиопрепаратов, но высокотоксичны, поэтомy используются для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов только у взрослых. Активность хиноксалинов усиливается в анаэробной среде.

5.Производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и гидразиди-

зоникотиновой кислоты (ГИНК) получены синтетическим путем.

Механизм действия: блокируют синтез миколовой кислоты. Активны в отношении некоторых штаммов микобактерий.

6.Препараты тяжелых металлов: мышьяка, висмута, сурьмы и рту-

ти (бийохинол, бисмоверол, моно- и дихлорид ртути и др.).

Механизм действия: образование нерастворимых соединений металлов с сульфгидрильными группами белков микроорганизмов, а также нарушение синтеза тимина и гуанина. Активны в отношении спирохет и простейших. Резистентность к препаратам тяжелых металлов формируется медленно.

7. Нитроимидазолы (производные ароматических соединений имидазо-

ла): метронидазол, трихопол, метрагил, тинидазол, орнидазол, секнидазол. Механизм действия: повреждение ДНК, вызываемое высокоактивными ра-

дикалами, высвобождающимися при восстановлении нитрогруппы препарата. Действие метронидазола зависит от ферментов анаэробного метаболизма, модифицирующих его структуру в активную форму. Аэробные микроорганизмы естественно резистентны к метронидазолу, т. к. не могут превратить его в активную форму.

239

Применяются для лечения протозойных инвазий (трихомониаза, лямблиоза, амебиаза) и инфекций, вызванных анаэробными бактериями, за исключением

Actinomyces spp. и Propionibacterium spp. Резистентность анаэробов к метронида-

золу встречается редко.

Метронидазол легко преодолевает ГЭБ и эффективен при лечении абсцессов мозга. Он является альтернативой ванкомицину при борьбе с C. difficile.

8.Противогрибковые препараты: антибиотики полиеновой группы

(нистатин, леворин, амфотерицин В), производные имидазола (клотримазол (канестен), миконазол, кетоконазол (низорал)) и других азолов (инраконазол (оругал), флуконазол (дифлюкан)).

Механизмы действия имидазолов:

– ингибируют биосинтез стеролов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости;

– ингибируют синтез триглицеридов, фосфолипидов;

– уменьшают активность ферментов, тормозящих образование свободных радикалов, что приводит к внутриклеточному накоплению перекиси водорода и повреждению клеточных органелл;

– угнетают синтез нуклеиновых кислот в ядрах грибковых клеток. Имидазолы хорошо проникают во все биологические среды и ткани орга-

низма. Их используют системно при лечении кандидоза и глубоких микозов. При комбинации имидазолов с полиеновыми антибиотиками наблюдается аддитивный эффект.

9.Противовирусные препараты: аналоги нуклеозидов (ацикловир, ган-

цикловир, видарабин, идоксуридин, рибавирин, ламивудин, антиретровирусные препараты), озетальмивир, производные амантадина (амантадин, ремантадин), интерфероны и индукторы интерферонов (цилоферон, неовир, арбидол).

Механизмы действия аналогов нуклеозидов: ингибирование репликации вирусов путем блокирования ферментов, участвующих в биосинтезе вирусных нуклеиновых кислот. Для уменьшения токсического действия препаратов их используют в виде пролекарств (протоксинов), которые в вирусинфицированных клетках превращаются в токсины благодаря действию вирусспецифических ферментов.

Озетальмивир (тамифлю) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения по организму.

Механизмы действия производных амантадина: препятствуют депротеинизации вирионов и поступлению вирусной нуклеиновой кислоты в клеткумишень. Эффективны вначале заболевания при инфицировании некоторыми штаммами вирусов гриппа А.

Механизмы противовирусного действия интерферонов: подавление трансляции вирусных РНК в клетках. Действие интерферонов универсально либо за счет активации латентной рибонуклеазы, которая разрушает и-РНК, либо за счет запрета пролонгации полипептидной цепочки и ингибирования синтеза вирусных белков.

240

Механизмы противовирусного действия индукторов интерферонов: стимулируют в организме образование собственного эндогенного интерферона.

В связи с высокой токсичностью противовирусных препаратов этиотропная терапия при большинстве вирусных инфекций отсутствует. Противовирусные препараты применяются для лечения гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов.

10.Противоопухолевые препараты: антибиотики (антрациклины (дауно-

рубицин), флеомицины (блеомицин), актиномицины (дактиномицин)), алкилирующие агенты (митомицин, новэмбихин, хлорбутин, миелосан), антиметаболиты (метотрексат, фторурацил), растительные алкалоиды (винбластин, винкристин) ингибируют синтез нуклеиновых кислот и рост опухолевых клеток. Они обладают высокой антимитотической активностью при низкой избирательности действия, поэтому высокотоксичны, обладают иммуносупрессивным действием.

11.Противопаразитарные (антипротозойные и антигельминтные) пре-

параты блокируют различные этапы жизенного цикла паразитов.

Например, нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточными транспортными протеинами последних, взаимодействует с ДНК простейших и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Метронидазол используют для лечения трихомониаза и амебиаза.

Мебендазол вызывает необратимое нарушение утилизации глюкозы, истощает запасы гликогена в тканях гельминтов, а также тормозит синтез АТФ. Мебендазол используют для лечения энтеробиоза.

12.Антибиотики.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики (от греч. anti — против, bios — жизнь) — химиопрепараты биологического (преимущественно микробного), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях подавляют развитие или вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде животного организма.

Высокая специфичность антибиотиков и их отличие от антисептиков определяются мишенями действия. Мишени действия антибиотиков являются уникальными для прокариот и отсутствуют у эукариот. Благодаря этому препараты этой группы отличаются значительной терапевтической широтой — разницей между концентрациями, оказывающими антибактериальное действие, и концентрациями, проявляющими токсические эффекты на организм человека.

ТРЕБОВАНИЯ К АНТИБИОТИКАМ

К антибиотикам предъявляют следующие требования:

1.Высокая селективность действия (избирательное подавление микроорганизмов обеспечивается различием строения клеток прокариот и эукариот).

2.Высокая активность, т. е. действие в малых дозах.

3.Наличие спектра действия (перечня чувствительных к данному препарату видов микроорганизмов). При установленной этиологии заболевания и из-

241

вестной чувствительности штамма микроорганизма используются препараты узкого спектра действия. При эмпирической антибиотикотерапии предпочтение отдается антибиотикам широкого спектра действия.

4. Химиотерапевтический индекс больше 3. Он определяется по следующей формуле:

ХТИ = максимальная переносимая доза (Dmt-doses maxima toleranta)

минимальная лечебная доза (Dmc-doses minims curativa)

ХТИ определяет токсичность препарата: чем ХТИ выше, тем менее токсичен препарат.

5.Хорошая растворимость в нормальных и патологических жидкостях организма, хорошая всасываемость, действие в очаге воспаления при слабокислых значениях рН. Относительно медленное выведение из организма (период полужизни).

6.Отсутствие повреждающего, в т. ч. токсического действия на организм хозяина.

7.Отсутствие связывания с белками макроорганизма.

8.Отсутствие кумуляции в организме.

9.Медленная селекция резистентных к ним форм микроорганизмов.

10.Стабильность при хранении, невысокая стоимость препаратов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют следующие виды антибиотиков:

1.По антимикробному спектру действия:

– суперузкого спектра — на 1 вид бактерий;

– узкого — на 1–2 вида бактерий;

– широкого — на несколько видов бактерий;

– суперширокого — на бактерии, гельминты, грибы и простейших.

2.По происхождению:

–микробного происхождения: из бактерий — грамицидин, полимиксин; из грибов — пенициллин; из актиномицетов — стрептомицин;

–растительного происхождения: из высших растений — фитонциды, из семян редиса — рафанин, из чеснока — аллизин;

–животного происхождения — лизоцим, эритрин, эмолин;

–полусинтетические и синтетические.

Вначале использовались антибиотики биологического происхождения — продукты жизнедеятельности живых организмов. Путем химической модификации антибиотиков биологического происхождения были получены полусинтетические антибиотики, обладающие новыми ценными свойствами: кислото- и ферментоустойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов. Когда была расшифрована химическая структура антибиотиков, некоторые из них выгоднее стало получать синтетическим путем.

3. По типу действия:

– бактериостатические (левомицетин, тетрациклины, линкозамиды, макролиды). Они ингибируют синтез белков и предотвращают размножение бакте-

242

рий, но не вызывают их гибели. Бактериостатические антибиотики неэффективны у иммунокомпроментированных организмов;

– бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полипептиды). Они уничтожают микроорганизмы, нарушая проницаемость ЦПМ или ингибируя синтез РНК.

Для характеристики типа действия препарата определяют его минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) и минимальную бактерицидную концентрацию (МБК). Препарат является бактерицидным, если МБК равна МИК или превышает ее.

4. По направленности действия:

–противобактериальные;

–противопротозойные;

–противоопухолевые.

Противобактериальные антибиотики по спектру противомикробного действия разделяются на следующие:

–действующие преимущественно на кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки) и некоторые Грам+ палочки (коринебактерии, клостридии): бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины I поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин;

–широкого спектра действия, активные в отношении Грам+ и Грам– палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин) и цефалоспорины II поколения;

–с преимущественной активностью в отношении Грам– палочек: полимиксины, цефалоспорины III поколения;

–противотуберкулезные (стрептомицин, рифампицин, флоримицин);

–противогрибковые (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В).

5. По химическому строению:

1. -Лактамные антибиотики ( -лактамы) — азотсодержащие гетероцик-

лические соединения с -лактамным кольцом. Они блокируют синтез пенициллинсвязывающих белков, входящих в состав КС бактерий. Действуют бактерицидно на размножающиеся бактерии. Между отдельными представителями группы -лактамов существуют значительные различия в уровне и спектре антибиотической активности.

Пенициллины — активной молекулой является 6-аминопенициллиновая кислота. Первым был получен бензилпеннициллин из гриба Penicillum natatum (продуцировал 20 ед/мл пенициллина). Сейчас отобраны штаммы грибов, продуцирующие более 25 000 ед/мл пенициллина.

В зависимости от спектра антимикробного действия выделяют 6 поколений пенициллинов (табл. 44).

Цефалоспорины — большая группа естественных (получены из грибка цефалоспорум) и полусинтетических антибиотиков, производных аминоцефалоспориновой кислоты. В зависимости от спектра антимикробного действия выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 45).

243

Монобактамы (азтреонам). Активны только в отношении аэробных Грам– бактерий (по уровню активности соответствует цефалоспоринам III поколения), резистентны к -лактамазам.

Карбапенемы (имипенем (тиенам), меропенем) обладают наиболее широким спектром антибактериальной активности из всех известных антибиотиков, в т. ч. в отношении штаммов, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. Являются антибиотиками резерва при тяжелых полирезистентных нозокомиальных инфекциях, не поддающихся лечению препаратами других групп.

244

245

246

247