6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

с редуцированной интенсивностью, а также при гаплоидентичных и неродственных алло-ТГСК. Доза - от 40 до 60 мг/сут и обычно вводится на Д-2 и Д-1 перед ТГСК. Он также может иметь инфузионные реакции. Механизм действия алемтузумаба - Т-деплеция и за счет этого уменьшение частоты и выраженности РТПХ. Необходимо помнить, что подавление РТПХ способствует повышению вероятности развития рецидива основного заболевания и увеличивает риск инфекций.

Т-деплеция. Может осуществляться путем удаления Т-лимфоцитов из трансплантата (ex vivo) до его

инфузии реципиенту c помощью клеточных сортеров, а также уничтожением Т-лимфоцитов уже после инфузии трансплантата с помощью моноклональных антител (in vivo). Хотя в отношении РТПХ Т- деплеция является очень эффективной, но она также способствует подавлению реакции «трансплантат против лейкоза», повышает вероятность отторжения трансплантата и вызывает длительный Т- клеточный иммунодефицит.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина»

Первичная терапия. Стероиды +/- ингибитор кальциневрина являются основой современной терапии оРТПХ. Все

другие варианты терапии в настоящее время исследовательские. Ее эффективность составляет 30-60%. Терапия должна начинаться с момента появления первых признаков РТПХ и продолжаться до их полного разрешения. Однако необходимо помнить, что длительная иммуносупрессия повышает риск инфекций. Метилпреднизолон в дозе от 0,5 до 2 мг/кг в сутки чаще всего назначается от 1 до 2 мг/кг при стадии РТПХ от II до IV. При разрешении РТПХ снижение дозы должно происходить постепенно: обычно рекомендуется уменьшать дозу на 10% начальной каждую неделю - при отсутствии признаков прогрессии РТПХ в течение месяца. Осложнения стероидной терапии могут включать гипергликемию, кушингоидный синдром, психомоторное возбуждение, бессонницу, мышечную слабость, асептический некроз головок бедренных костей, язвенное поражение желудка. При умеренно выраженной кожной форме РТПХ возможно применение стероидов в качестве местной, несистемной терапии в сочетании с ингибиторами кальциневрина.

Вторичная терапия (рефрактерность к стероидам). Критерии рефрактерности к стероидам. Прогрессия РТПХ в течение 3 дней от

Медицинские книги

@medknigi

начала терапии глюкокортикоидами в дозе 2 мг/кг в сутки. Отсутствие положительной динамики в течение 7 дней терапии глюкокортикоидами 2 мг/кг в сутки. Неполный ответ в течение 14 дней терапии глюкокортикоидами 2 мг/кгв сутки. Рефрактерная к стероидам РТПХ имеет высокий уровень летальности: выживает около 20-25% пациентов. Для лечения рефрактерной к стероидам РТПХ используют увеличение доз глюкокортикоидов в комбинации с микофенолата мофетилом. Обычная доза - 15 мг/кг каждые 12 ч, с постепенным увеличением дозы, что позволяет понизить вероятность побочных эффектов (дискомфорт в животе, диарея). Такролимус и циклоспорин могут использоваться как монотерапия или в комбинации с другими препаратами. Иммуноглобулин антитимоцитарный (атгам*) при РТПХ используется в дозе 15-20 мг/кг в сутки в течение 5-7 дней. Тимоглобулин* - в дозе 1,5 мг/кг 4 дня, курс может быть повторен через 7-14 дней. Инфликсимаб (ремикейд*) представляет собой моноклональные анти-TNF антитела (анти-CD25). Блокируя рецепторы к TNF-альфа, этот препарат обрывает клеточные взаимодействия в процессе развития РТПХ. Его исследования в клинических испытаниях еще продолжаются, информации о его эффективности пока недостаточно. Сходный механизм действия имеет этанерцепт (энбрел*), связывающий TNF-альфа. Обычная доза - 25 мг подкожно дважды в неделю. Препарат не обладает печеночной или почечной токсичностью. Пентостатин*9 способен индуцировать Т- клеточный апоптоз, подавляя фермент аденозиндезаминазу. В I фазе клинических испытаний его максимально переносимая доза - 1,5 мг/м2 в 1-й и 3-й дни. Возможно его повторное введение на 15-й и 17-й дни. Необходима коррекция дозы при почечной недостаточности: если клиренс креатинина составляет от 30 до 50 мл/мин, необходимо редуцировать дозу на 50%, т.е. 0,75 мг/м2 в сутки. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин терапия пентостатином*9противопоказана. Побочными эффектами пентостатина*9 могут быть также лимфопения, умеренная тромбоцитопения и нарушение печеночной функции. Есть данные, что при рефрактерной к стероидам форме РТПХ может быть полезен экстракорпоральный фотоферез. Его преимуществом является невыраженная иммуносупрессия.

Сопроводительная терапия оРТПХ. При кишечной форме оРТПХ может быть эффективно использование, помимо системных стероидов, местной стероидной терапии неадсорбирующимися препаратами. Будесонид назначается в дозе 9 мг/сут, 3-кратный прием. При печеночной форме

Медицинские книги

@medknigi

РТПХ может быть эффективно использование урсодезоксихолевой кислоты, что способствует снижению уровня билирубина и помогает при диарее. Антидиарейным эффектом обладает также октреотид, он назначается в дозе 10-20 мкг/сут. Следует учитывать, что пациенты с оРТПХ нуждаются в антибактериальной, антивирусной, противопневмоцистной и противогрибковой профилактике. Важна адекватная гемотрансфузионная терапия, при кишечном кровотечении нужно стремиться поддерживать уровень тромбоцитов не менее 50 тыс./мкл. Компоненты крови должны быть подвергнуты гаммаоблучению.

ХРОНИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»

Принято считать, что хроническая РТПХ развивается после +100-го дня после ТГСК. Однако, по современным представлениям, отличие хронической РТПХ от острой РТПХ в большей степени определяет развившийся клинический синдром. В новую классификацию хРТПХ перенесено разделение на «ограниченную» и «экстенсивную» (распространенную) формы. Факторы риска хРТПХ: HLAнесовместимость, возраст старше 30 лет, неродственная трансплантация, донор-женщина для реципиента-мужчины, трансплантация ПГСК (по сравнению с костным мозгом), острая РТПХ II и выше, быстрая редукция и отмена иммуносупрессии, повторная трансплантация ГСК при недостаточной функции первого трансплантата, инфузии донорских лимфоцитов, инсоляция. Возможными факторами риска также могут быть ЦМВ-серопозитивность, перенесенная спленэктомия, стероидная терапия в качестве профилактики РТПХ, большое количество CD34+-клеток при трансплантации ПГСК. Патогенез хРТПХсвязан с активацией Тh12лимфоцитов, которые продуцируют ИЛ-10, ИЛ-4, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, способствуют избыточной

продукции коллагена фибробластами. Лишь 20-30% хРТПХ развиваются без предшествующей оРТПХ. Манифестация хРТПХ. Синдромы при хРТПХ могут напоминать системные васкулиты, например склеродермию, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, облитерирующий бронхиолит, иммунные цитопении. Диагноз основывается на клинических и морфологических данных (выполняется биопсия кожи, тест Шримера, биопсия печени, слизистой рта, толстой, прямой кишки). Необходима также оценка лабораторных и инструментальных данных. Кожные поражения дебютируют в виде сухости, пониженного потоотделения,

Медицинские книги

@medknigi

зуда, позже могут возникать атрофические изменения, нарушения пигментации, повреждения, напоминающие плоский лишай. Пациента могут беспокоить отек кожи, болезненность после незначительной ее травматизации или воздействия солнечных лучей. В дальнейшем, особенно при неадекватном лечении, возникает уплотнение кожи. Изменяются ногти: появляются их продольная исчерченность, повышенная ломкость, дистрофические изменения. При вовлечении в процесс сухожилий, мышечных фасций суставы становятся тугоподвижными, что может выражаться в нарушении функции кистей, изменении походки. Поражение слизистой полости рта приводит ощущению сухости во рту (ксеростомия), изменению вкусовой чувствительности, частым инфекциям полости рта (кариес, пародонтит, стоматит). Почти у 80% пациентов с экстенсивной хРТПХ наблюдается поражение глаз. Отмечаются сухость глазного яблока, болезненность, жжение, светобоязнь. Возможно появление периорбитальной гиперпигментации. У пациентов, получавших терапию стероидами или перенесших ТОТ, нередко диагностируется катаракта. При синдроме «сухого глаза» нередки ириты, иридоциклиты, хориоиридиты. Сухость слизистых оболочек может проявляться также в виде поражения половых путей, особенно влагалища. Желудочно-кишечный тракт. Чаще всего при хРТПХ поражается пищевод, что проявляется болезненностью при глотании, в загрудинной области, дисфагией. Поражения пищевода могут проявляться десквамацией слизистой, в тяжелых случаях возникает стриктура, частичная окклюзия. Эти изменения можно выявить при рентгенографии с барием. Как при оРТПХ, так и при хРТПХ не исключены мальабсорбция, потеря массы тела, анорексия. При эндоскопии с диагностической целью рекомендуется выполнение биопсии слизистой пищевода, желудка, 12-перстной кишки, толстой, прямой кишки. При морфологическом исследовании биоптата могут выявляться отек, эритема, локальные эрозии, апоптотические изменения эпителиоцитов. Необходимо исследовать стул и образцы биоптатов на возможные инфекции: ЦМВ, аденовирус, HCV, Clostridium difficile. И острая, и хроническая печеночная РТПХ, как правило, дебютируют с гипербилирубинемии (преимущественно прямой его фракции), также повышается уровень щелочной фосфатазы, при этом нет пропорционального роста уровня печеночных трансаминаз. Реже печеночная форма РТПХ проявляется как острый гепатит. При морфологическом исследовании печеночного биоптата обнаруживается

Медицинские книги

@medknigi

локальное поражение портальных трактов, облитерация желчных протоков, и в результате - их склероз. И при оРТПХ, и при хРТПХ морфологические изменения

в печени аналогичны. Легочные поражения: синдром облитерирующего бронхиолита является ведущим при хРТПХ. Клинически могут выявляться одышка, кашель, хрипы. Любая легочная инфекция, в том числе вирусная, может «запускать» процесс развития РТПХ. Рентгенологически картина хРТПХ может напоминать интерстициальную пневмонию, в то же время при хРТПХ необходим дифференциальный диагноз с легочными инфекциями, например с ЦМВ-пневмонией. Нередко в диагностике используется открытая биопсия легких. Нейромышечные осложнения: склеротический процесс поражает мышечные фасции, что проявляется в скованности, тугоподвижности суставов, мышечных контрактурах. Проявлениями хРТПХ могут быть полимиозиты, периферическая полинейропатия, myasthenia gravis, полисерозиты с плевральным, перикардиальным выпотом, асцитом. Описаны также нефриты, кардиальные поражения, генез которых недостаточно ясен. Учитывая, что пациенты с хРТПХ, как правило, находятся в состоянии иммунодефицита, у них нередки инфекции, возбудителями которых являются Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, цитомегаловирус, аспергилла.

Необходима своевременная антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия, а также коррекция гипогаммаглобулинемии.

Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина»

Терапией первой линии является преднизолон (1-2 мг/кг в сутки). При отсутствии улучшения симптомов - комбинация с такролимусом или циклоспорином.

Терапия второй линии: такролимус в дозе 0,05 мг/кг каждые 12 ч, под контролем концентрации в крови (должна составлять 5-10 нг/мл). Циклоспорин - 5 мг/кг каждые 12 ч, плазменная концентрация циклоспорина должна составлять 200-400 нг/мл. Микофенолата мофетил: обычная доза 15 мг/кг перорально каждые 12 ч, назначается в небольшой дозе с постепенным увеличением для предупреждения побочного действия на ЖКТ. Может использоваться в комбинации со стероидами. Сиролимус: стандартная доза - 12 мг/сут «нагрузочная», затем по 4 мг/сут, концентрация в крови - от 3 до 12 нг/мл. Есть данные об эффективности талидомида*9 у некоторых пациентов с мукозитом или поражением кожи в виде лихенификаций. Исследуется эффективность ритуксимаба,

Медицинские книги

@medknigi

пентостатина*9. Комплексная терапия хРТПХ, помимо системной, включает местную: стероидные мази при кожных и суставных поражениях, лечебную физкультуру, физиотерапию, гигиену полости рта, искусственные слезы при синдроме «сухого глаза», профилактику инфекций.

Симптоматическая и поддерживающая терапия реакции «трансплантат против хозяина»

Поражение полости рта: при локальном поражении полости рта эффективны стероидные гели. Также

используется местная форма такролимуса (протопик*). Пациентам со значительными изъязвлениями и воспалительными изменениями слизистой полости рта рекомендуется полоскать рот дексаметазоном. Следует избегать приема еды и питья в течение 30 мин после процедуры. Для обработки полости рта используется также водный раствор триамцинолона. Ксеростомия (поражение хРТПХ слюнных желез): у пациентов с ксеростомией отмечается повышенная чувствительность к холодной, горячей, острой, кислой пище. Лечение включает рекомендации часто полоскать рот водой и растворами антисептиков, не содержащими спирт, использовать мягкие зубные щетки, своевременно санировать полость рта. Для увеличения саливации используются агонисты холинергических рецепторов (пилокарпин) при отсутствии таких противопоказаний, как глаукома, астма, кардиальные заболевания. При болезненности при приеме пищи, разговоре должна использоваться местная аналгезия, в том числе растворами лидокаина. При хРТПХ чаще всего поражается пищевод, что проявляется дисфагией, болью, чувством распирания, болезненностью за грудиной. С диагностической целью используется эзофагогастродуоденоскопия, эзофагография с барием. Эндоскопически нередко выявляются десквамация эпителия, образование грануляций. В тяжелых случаях возможна обструкция пищевода, приводящая к хронической аспирации и рецидивирующим пневмониям. Симптомами хРТПХ также могут быть периодическая диарея, спастические боли в животе, потеря массы тела из-за нарушения всасывания. Известно, что более 40% пациентов с хРТПХ имеют недостаточную массу тела, некоторые из них нуждаются в парентеральном, иногда - зондовом питании. При поражении печени хРТПХ, как правило, назначается урсодезоксихолевая кислота. Поражения глаз при хРТПХ связаны со снижением образования слезы в слезных железах, в связи с этим возникает синдром «сухого глаза»: боль, чувство

Медицинские книги

@medknigi

жжения, светобоязнь, снижение остроты зрения. При вовлечении сосудистой оболочки глаза возникают ириты, иридоциклиты, хориоиридиты. В лечении используется гипромеллоза (искусственная слеза*). При воспалительных поражениях глаз используются антибиотики, локально - стероиды под контролем офтальмолога. Поражение влагалища при хРТПХ нередко приводит к сухости слизистых оболочек, их слипанию и стенозу. В лечении используется заместительная гормональная терапия, местная стероидная терапия. При умеренных проявлениях вульвовагинита стероидная терапия назначается местно. При развернутой клинической картине, прогрессии клинических проявлений, признаках поражения других органов необходима системная терапия РТПХ.

Легочная форма хРТПХ: такие осложнения, как облитерирующий альвеолит/бронхиолит, могут развиваться от 100-го дня после ТГСК до 1 года и сопряжены с высоким уровнем летальности. С одной стороны, данные осложнения могут быть спровоцированы вирусной инфекцией, периодической аспирацией желудочного содержимого на фоне поражения пищевода, с другой - сами способствуют развитию тяжелых пневмоний. В терапии применяются систем-

ные стероиды, ингаляционные стероиды и бронходилататоры, кислородная поддержка, антибактериальная, противогрибковая терапия. Гематологические изменения при хРТПХ включают цитопении, особенно тромбоцитопении, эозинофилии. В лечении цитопенических осложнений могут быть эффективны иммуноглобулины внутривенно, ритуксимаб.

Неврологические осложнения хРТПХ включают полинейропатию, миастению, миозиты и могут проявляться мышечной слабостью, болями в мышцах, дизестезиями, ощущением жжения, парестезиями.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМАХ Острый миелоидный лейкоз

Обычная терапия ОМЛ имеет две фазы - индукцию ремиссии и консолидацию, которая включает в том числе и ТГСК. После достижения полной ремиссии практически у всех пациентов развивается рецидив, если не проводится дальнейшая терапия. Поэтому для улучшения исходов путем снижения частоты рецидивов проводится постремиссионная терапия (консолидация и далее поддерживающая терапия). В рамках постремиссионной терапии с целью полного излечения от заболевания

Медицинские книги

@medknigi

необходимо выполнение алло-ТГСК, реже ауто-ТГСК. Для пациентов группы благоприятного генетического прогноза на этапе постремиссионной терапии рекомендуется проведение нескольких курсов химиотерапии, предпочтительно с большими дозами цитарабина. Ауто-ТГСК до сих пор остается одним из вариантов постремиссионной терапии при отсутствии HLAидентичного донора у пациента с возможной продолжительной ремиссией и даже излечением, особенно в группе пациентов с благоприятным и промежуточным цитогенетическим риском. Однако, по последним данным, у пациентов благоприятной прогностической группы наличие минимальной остаточной болезни после индукции/консолидации является показанием к выполнению алло-ТГСК даже в первой полной клинико-

гематологической ремиссии, особенно при наличии HLA-идентичного сиблинга. Клинические исследования и данные международных регистров убедительно свидетельствуют, что после алло-ТГСК частота развития рецидивов заболевания существенно ниже, чем после аутоТГСК или полихимиотерапии, что обусловлено реакцией «трансплантат против лейкоза» (GvL). Летальность, связанная с аллоТГСК, достаточно высока и составляет 10-25% вследствие РТПХ и инфекций, а также имеются серьезные побочные эффекты, существенно влияющие на качество жизни. Тем не менее, если имеется доступный HLA-идентичный родственный донор, то алло-ТГСК рекомендуется выполнять в ранние сроки (в первой полной ремиссии) у пациентов, которые входят в промежуточную или неблагоприятную цитогенетическую прогностическую группы. Пациентам из этих групп при отсутствии родственного совместимого донора необходимо инициировать поиск неродственного HLA-идентичного донора для выполнения аллоТГСК. Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью (RIC) показали существенное уменьшение количества осложнений и соответственно уровня летальности, связанной с процедурой, и в настоящее время рассматриваются как терапевтическая опция у пожилых пациентов и больных со значимой сопутствующей патологией. Роль пролонгированной поддерживающей химиотерапии или высокодозной консолидирующей химиотерапии с ауто-ТГСК до сих пор остается противоречивой. Выполнение ауто-ТГСК может рассматриваться как альтернатива высокодозной химиотерапии в рамках консолидации только у пациентов благоприятной прогностической группы риска. У пациентов с рецидивом ОМЛ или при первично рефрактерном течении

Медицинские книги

@medknigi

заболевания только алло-ТГСК является лечебной опцией, позволяющей в ряде случаев добиться излечения. Доступность данного вида терапии ограничена вследствие пожилого возраста пациентов, серьезных сопутствующих заболеваний у них и доступности подходящего донора. Пациенты с благоприятными прогностическимиТаблица 14.12. HLAидентичная родственная трансплантация при остром миелоидном лейкозе

Таблица 14.13. Показания к аутологичной трансплантации при остром миелоидном лейкозе

Таблица 14.14. HLA-идентичная неродственная трансплантация при остром миелоидном лейкозе

факторами и с родственным HLA-идентичным донором являются лучшими кандидатами для проведения алло-ТГСК. Последние достижения в сопроводительной терапии и улучшение подбора доноров позволяют добиваться положительных результатов при использовании неродственной алло-ТГСК. В настоящее время с учетом мониторирования минимальной остаточной болезни активно и небезуспешно разрабатываются посттрансплантационные стратегии, позволяющие предупреждать и лечить рецидивы после алло-ТГСК.

Показания к трансплантации при ОМЛ (табл. 14.1214.14): аутологичная трансплантация ГСК костного мозга или ПГСК (при условии заготовки и криоконсервации ГСК в первой полной ремиссии, и только в рамках клинических исследований).

Особенности предтрансплантационного обследования: оценка показателей периферической крови и костного мозга (морфология,

Медицинские книги

@medknigi

цитохимия, иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование).

Режимы кондиционирования: Bu/Cy; Cy/TBI (предпочтительней при поражении ЦНС); Bu/MEL; режимы RIC, немиелоаблятивные режимы (для пациентов старше 55 лет или со значимой сопутствующей патологией).

Посттрансплантационное мониторирование: оценка показателей периферической крови и костного мозга - аспирационная биопсия костного мозга с морфологическим, цитохимическим, иммунофенотипическим (при необходимости для контроля минимальной остаточной болезни), цитогенетическим (молекулярно-генетическим при необходимости) исследованием костного мозга через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 мес после трансплантации или по клиническим показаниям. При аллоТГСК - оценка общего или линейно-специфического (если технически возможно) донорского химеризма в те же сроки, мониторирование концентрации в крови иммуносупрессантов, бактериологический, вирусологический мониторинг.

Острый лимфобластный лейкоз

Алло-ТГСК является лечением выбора у пациентов с ОЛЛ после первого рецидива и также рекомендуется для пациентов высокого риска в первой полной ремиссии. Кроме этого, сохраняющаяся минимальная остаточная болезнь после индукционной полихимиотерапии у пациентов стандартного риска также служит показанием для алло-ТГСК в первой ремиссии при наличии доступного HLA-идентичного сиблинга. Это приводит к достоверному улучшению выживаемости в этих группах пациентов по сравнению с обычной химиотерапией или ауто-ТГСК, но может ассоциироваться с повышенной летальностью, связанной с процедурой. Результаты алло-ТГСК, выполненной по показаниям в первой полной ремиссии существенно лучше таковых при выполнении трансплантации во второй или последующих ремиссиях. Таким образом, превосходство алло-ТГСК по противоопухолевым результатам должно быть сбалансировано с более низкой токсичностью стандартной полихимиотерапии. С целью снижения летальности, связанной с трансплантацией и сохранением эффекта «трансплантат против опухоли», в последнее время активно развиваются режимы кондиционирования сниженной интенсивности, особенно для пациентов старших возрастов и с сопутствующей патологией. Несмотря на успешное применение ингибиторов тирозинкиназы в лечении пациентов с Ph+ ОЛЛ, алло-ТГСК

Медицинские книги

@medknigi