6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

отторжении трансплантата. Возможна кожная сыпь преимущественно на щеках, которая напоминает проявления РТПХ. Терапия основана на применении фоскарнета натрия и ганцикловира.

Ранние осложнения трансплантации стволовых гемопоэтических клеток

Геморрагический цистит - осложнение, которое может значительно ухудшить состояние больного, увеличить срок его госпитализации, в редких случаях - служить причиной летального исхода. Геморрагический цистит может повлечь обструкцию мочевыводящих путей, гидронефроз, тубулоинтерстициальный нефрит, острую почечную недостаточность, перфорацию мочевого пузыря. Клинические проявления: гематурия (микроили макрогематурия). В самых тяжелых случаях, при обструкции мочевыводящих путей, для удаления кровяного сгустка необходимо хирургическое вмешательство. Патогенез геморрагического цистита: макрогематурия в ранние сроки после ТКМ связана исключительно с использованием в режимах кондиционирования циклофосфамида, чей продукт метаболизма, акролеин, обладает прямым токсическим действием на эпителий мочевого пузыря. Риск развития цистита возрастает с увеличением дозы цитостатика. Реже геморрагический цистит может развиваться после использования ифосфамида, бусульфана (особенно в сочетании с циклофосфамидом), этопозида, ТОТ. Геморрагический цистит, который развивается в более поздние сроки (более чем через 2 нед), как правило, связан с инфекционными причинами: ВК-полиома вирус, аденовирус, ЦМВ. Риск геморрагического цистита возрастает при глубокой тромбоцитопении и РТПХ. Профилактика: основными мерами профилактики цистита,

связанного с введением больших доз циклофосфамида, является использование месны (урометиксана*), а также достаточная гидратация при проведении кондиционирования (как минимум, 3 л/м2) и достижение адекватного диуреза. Суммарная доза месны - 1,0-1,5 дозы циклофосфамида. Используются три метода введения месны: 12-24- часовое введение, которое начинается за 4 ч до циклофосфамида; болюсное введение 20% дозы месны за 1/2-1 ч до циклофосфамида, оставшаяся доза - каждые 2-3 ч болюсно; пролонгированная инфузия совместно с циклофосфамидом. При любом из этих режимов рекомендуется продолжить введение месны в течение 24 ч после завершения инфузии циклофосфамида. Лечение: включает форсированный диурез с интенсивной трансфузионной поддержкой

Медицинские книги

@medknigi

донорскими тромбоцитами. Использование прокоагулянтов (например, аминокапроновой кислоты) противопоказано, так как способствует обтурации мочевыводящих путей крупными кровяными сгустками. Используется также длительное орошение мочевого пузыря физиологическим раствором через трансуретральный катетер или цистостому. При доказанных ВК-полиомавирусной, аденовирусной инфекциях целесообразно назначение цидофовира*9, рибавирина, ципрофлоксацина. В крайне тяжелых, угрожающих жизни ситуациях используют цистэктомию.

Ряд осложнений ТГСК связан с повреждением стенки сосудистого эндотелия: веноокклюзионная болезнь печени, синдром капиллярной утечки, синдром приживления трансплантата, диффузная альвеолярная кровоточивость.

Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ). В развитии ВОБ принимают участие гепатотоксичные препараты, почти всегда входящие в состав миелоаблятивных режимов кондиционирования, прежде всего - бусульфан. Клиническими проявлениями ВОБ являются желтуха, задержка жидкости, гепатомегалия, которые возникают в первые 35-40 дней после ТГСК. Риск возникновения ВОБ увеличивается при цитолитическом синдроме до трансплантации, высокодозной химиотерапии до трансплантации, при перенесенных ранее вирусных гепатитах, при повторной ТГСК, неполной гистосовместимости донора. ВОБ может также развиваться в более раннем посттрансплантационном периоде - на -1 - +21-й дни после ТГСК. Практически всегда развивается желтуха (гипербилирубинемия, преимущественно за счет прямого билирубина), гепатомегалия, боли в правом подреберье, отеки, асцит. Также могут отмечаться олигурия, плевральный выпот, значительная тромбоцитопения. В крайне тяжелых случаях развивается полиорганная недостаточность, возможны кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Профилактика ВОБ включает терапию гепарином натрия внутривенно в виде постоянной инфузии от 1-го дня кондиционирования до 21-28-го дня (100 ЕД/кг в сутки). Может применяться также подкожное введение НМГ, эффективно назначение урсодезоксихолевой кислоты. Следует ограничить использование гепатотоксичных лекарственных препаратов. Использование внутривенной формы бусульфана позволяет сократить вероятность развития ВОБ. Лечение ВОБ включает ограничение гидратации, потребления соли, контроль центрального венозного давления, заместительную терапию альбумином. При коагулопатии,

Медицинские книги

@medknigi

тромбоцитопении - трансфузии СЗП и тромбоконцентрата. Показано назначение диуретиков [фуросемид (лазикс*), спиронолактон (верошпирон*)], однако

фуросемид следует использовать с осторожностью из-за его натрийуретического эффекта. Возможно назначение дофамина в небольших («почечных») дозировках. В случае развития печеночной энцефалопатии предпочтительно назначение диазепинов. Необходима также противоязвенная терапия (Н2-блокаторами). В настоящее время исследуется сочетанное применение дефибротида*9 и НМГ.

Легочная токсичность после ТГСК может проявляться в диффузном альвеолярном кровоизлиянии, идиопатической интерстициальной пневмонии, синдроме капиллярной утечки (capillary-leak синдром).

В развитии диффузного альвеолярного кровоизлияния играют роль повреждения альвеолярно-капиллярного барьера при кондиционировании иммунными комплексами или нейтрофилами - при приживлении трансплантата. Частота развития диффузного альвеолярного кровоизлияния достигает 17-21%. Клинические проявления - одышка, непродуктивный кашель. Лихорадка может отсутствовать. Обычно возникает потребность в оксигенотерапии. Рентгенологически выявляются локальные или диффузные интерстициальные инфильтраты, чаще в средних и верхних отделах легких. Диагностика диффузного альвеолярного кровоизлияния основана на признаках прогрессирующей дыхательной недостаточности, легочной кровоточивости. При этом отсутствует возбудитель в бронхоальвеолярном лаваже, нет глубокой тромбоцитопении, задержки жидкости или признаков сердечной недостаточности. Тяжесть диффузного альвеолярного кровоизлияния не связана с тромбоцитопенией, ее риск повышается после лучевой терапии на грудную клетку, при миелоаблятивном кондиционировании с использованием ТОТ.Лечение, как правило, включает метилпреднизолон в больших дозах, адекватную противогрибковую и антибактериальную профилактику. В тяжелых случаях может потребоваться ИВЛ.

Идиопатическая интерстициальная пневмония представляет собой не связанное с инфекционными причинами повреждение легких, обусловленное токсичностью кондиционирования, воздействием цитокинов, иммунных комплексов. В то же время не исключена и скрытая инфекция. Вероятность развития идиопатической интерстици-

Медицинские книги

@medknigi

альной пневмонии - около 8%, дебют идиопатической интерстициальной пневмонии - обычно к +20му дню. Клиническими проявлениями пневмонии являются тахипноэ, гипоксемия, непродуктивный кашель, диффузные альвеолярные или интерстициальные инфильтраты при рентгенографии или КТ.Диагностика основана на наличии обширного легочного повреждения (клинического, инструментального). Поиск инфекционной причины (культуральный метод, бронхоальвеолярный лаваж, легочная биопсия) обычно не приводит к успеху. Нет признаков сердечной или почечной недостаточности.Лечение: эффект стероидов обычно невысокий или кратковременный. Необходима оксигенотерапия, в тяжелых случаях - ИВЛ.

Реакция «трансплантат против хозяина»

РТПХ - классическое осложнение алло-ТГСК, развитие которой связано с присутствием различий в гистосовместимости между донором и реципиентом. Несовместимость может быть как по минорным антигенам в случае совместимой неродственной трансплантации, так и по «большим» комплексам гистосовместимости в системе HLA. Минорные антигены распознаются Т-лимфоцитами трансплантата точно так же, как распознаются бактериальные или вирусные агенты. В связи с этим Т- клетки трансплантата функционируют так же, как и при тяжелой инфекции, т.е. стремятся уничтожить антигены хозяина. Это приводит к повреждению различных органов, что клинически выражается в развитии РТПХ. Различают острую РТПХ (оРТПХ), которая может быть классической

иотсроченной, а также хроническую РТПХ (хРТПХ), которая также бывает классической, и может встречаться «смешанная» форма, т.е. с признаками

иострой, и хронической РТПХ (табл. 14.10). Изначально оРТПХ определялась как манифестирующая до +100-го дня после ТГСК, а хроническая - после +100-го дня, но данное разделение больше не считается целесообразным. Сейчас общепринято, что возможен поздний дебют оРТПХ (часто после редуцированного кондиционирования), а признаки хРТПХ могут возникать и до +100-го дня. Хроническая РТПХ может возникать даже вскоре после ТГСК. При «смешанной» форме проявления оРТПХ могут конкурировать с хРТПХ.

Таблица 14.10. Острая и хроническая реакции «трансплантат против хозяина»

Медицинские книги

@medknigi

ОСТРАЯ РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»

Развитие оРТПХ происходит в случаях, когда донорские Т-лимфоциты распознают антигены реципиента как чужеродные, что приводит к Т- клеточной стимуляции и пролиферации, далее в иммунный ответ включаются цитокины, цитотоксические Т-лимфоциты, NK-клетки. Есть предположение, что в «запуске» оРТПХ играет роль органное поражение цитостатиками, входившими в кондиционирование. Это приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как интерферон гамма, ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО). Факторами риска для оРТПХ являются расхождение по I или II классу HLA, донор-женщина для реципиента-мужчины, старший возраст реципиента или донора, HSVили ЦМВсеропозитивность. У пациентов, перенесших оРТПХ, риск хРТПХ также высок. Органами-«мишенями» для оРТПХ, как правило, являются кожные покровы, желудочно-кишечный тракт, печень. Классические симптомы включают макуло-папулезную сыпь, тошноту, рвоту, анорексию, профузную диарею, спастические боли в животе, илеус или холестатический гепатит. Как правило, эти проявления развиваются в первые 100 дней после ТГСК или инфузии донорских лимфоцитов, но могут и позже. Нередко в постановке диагноза помогает биопсия. Кожная сыпь обычно появляется от +5 до +50-го дня, в среднем на +20-й день. При немиелоаблятивном кондиционировании сыпь может появиться позже. Далее, через нескольких дней нередко следуют печеночные поражения. Поражение ЖКТ часто сопутствуют кожным или печеночным проявлениям, но не всегда. Данные органы могут поражаться изолированно либо в той или иной комбинации.

Морфологический диагноз. Кожа: к биопсии прибегают при неясной этиологии кожного поражения (РТПХ?, лекарственная токсичность?).

Медицинские книги

@medknigi

Изменения кожи включают вакуолярную дегенерацию клеток базального слоя, эозинофильную инфильтрацию, в самых тяжелых случаях - расслоение эпидермально-дермального соединения. ЖКТ: эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки полезна у пациентов с постоянной тошнотой и рвотой и/или анорексией. Диагноз основан на обнаружении клеток апоптоза или крипт на слизистой. Колоноскопия с биопсией также может использоваться в диагностике причин диареи. Образцы биоптатов необходимо исследовать на вирусы (цитомегаловирус, аденовирус, HSV). Необходимо также исключать инфекцию, исследуя копрограмму и проводя бактериологическое исследование кала. Печень: биопсия может помочь при неясном диагнозе, т.е. когда необходим дифференциальный диагноз между РТПХ, ВОБ, синусоидальным обструктивным синдромом, инфекционным гепатитом, лекарственным повреждением. Характерными для РТПХ являются лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, апоптотические изменения эпителиоцитов базального слоя желчных капилляров. Возможны некроз отдельных гепатоцитов, облитерация отдельных желчных протоков.

Стадии оРТПХ оцениваются по модифицированной шкале Glucksberg, при этом степень поражения каждого органа оценивается отдельно (табл.

14.11).

Профилактика реакции «трансплантат против хозяина»

Медикаментозная профилактика, часто комбинированная, направлена на блокирование тех патологических механизмов, которые приводят к развитию РТПХ. Наиболее частое сочетание - ингибитор кальциневрина и метотрексат. Доза и возможное сочетание препаратов подбираются индивидуально. Доказано, что сочетание такролимус/метотрексат или циклоспорин/метотрексат более эффективны, чем монопрофилактика. Доза метотрексата обычно невысока, что позволяет избежать метотрексатового мукозита. Для пациентов, которые не могут получать терапию меторексатом, альтернативой является сочетание такролимус/микофенолата мофетил или циклоспорин/микофенолата мофетил. Сочетания сиролимус/ такролимус/метотрексат или сиролимус/такролимус Таблица 14.11. Стадирование острой реакции «трансплантат против хозяина»

Медицинские книги

@medknigi

Степень

позволяют снижать дозу метотрексата или полностью его исключать, хотя это может привести к развитию ВОБ, особенно если использовался миелоаблятивный режим кондиционирования.

Метотрексат. Механизм его действия основан на блокировании фермента дигидрофолатредуктазы, ингибирующего превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Метотрексат, таким образом, обладает антипролиферативным эффектом на Т-лимфоциты. Он обычно назначается в дозе 15 мг/м2 на +1-й день, затем по 10 мг/м2 на 3, 6, 11-й дни. Перед введением метотрексата необходимо убедиться в отсутствии у пациента плеврального или перикардиального выпота, асцита, почечной недостаточности. Необходимо также помнить, что метотрексат усиливает проявления мукозитов постцитостатического периода. Избежать тяжелых последствий терапии метотрексатом помогает определение концентрации метотрексата в крови, а также введение кальция фолината (лейковорина кальция*). Данная тактика актуальна для пациентов с высоким риском токсичности метотрексата (нарушение почечной функции, асцит, плевральный выпот).

Ингибиторы кальциневрина: такролимус (програф*, FK-506),

циклоспорин (сандиммун*). Имеют сходные механизм действия и токсичность, хотя такролимус несколько более эффективен. Кальциневрин - белок, участвующий во множестве внутриклеточных процессов, ингибиторы кальциневрина способствуют угнетению

Медицинские книги

@medknigi

продукции интерлейкина-2 человека рекомбинантного, что, в свою очередь, подавляет пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов. Это воздействие происходит в G0 фазу клеточного цикла. Доза такролимуса 0,02-0,05 мг/кг, постоянная внутривенная инфузия. Обычно его введение начинают на -3-й день перед введением трансплантата и продолжают до тех пор, пока пациент не сможет принимать медикаменты перорально. В этом случае переходят на пероральный прием такролимуса в дозе, в 3 раза большей внутривенной, но разделенной на 2 приема. Доза циклоспорина обычно составляет 2,5 мг/кг внутривенно каждые 12 ч, продолжительность инфузии - от 2 до 4 ч. Когда пациент может принимать лекарства перорально, дозу циклоспорина увеличивают вдвое, а далее модифицируют в зависимости от плазменной концентрации (терапевтический уровень - 120-300 нг/мл). Отмена циклоспорина обычно начинается на +50 - +60-й день при отсутствии признаков РТПХ. Взрослым рекомендуют снижать дозу на 25 мг в неделю. Отмену циклоспорина можно продолжать, если нет признаков нарастания РТПХ в течение 1 мес. Токсичность ингибиторов кальциневрина коррелирует с их концентрацией в крови. Учитывая высокую адгезивную способность препарата, в сомнительных случаях перепроверяют концентрацию циклоспорина в периферической крови. Следует избегать одновременного применения других нефротоксичных препаратов, например аминогликозидов, амфотерицина В. Если необходимо заменить терапию циклоспорином на такролимус (или наоборот), между отменой одного препарата и введением другого должно пройти не менее 24 ч. Терапия этими препаратами требует адекватной водной нагрузки и восполнения потерь магния. Ингибиторы кальциневрина могут иметь

сердечно-сосудистую токсичность, в случае артериальной гипертензии рекомендуют терапию β-адреноблокаторами или антагонистами кальция (например, амлодипином). Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента менее предпочтительно, так как уменьшает почечный кровоток и провоцирует гиперкалиемию. По возможности следует избегать применения дилтиазема и верапамила, так как ингибиторы Р450 повышают уровень такролимуса и циклоспорина в крови. Одним из осложнений приема этих препаратов может быть тромботическая микроангиопатия, которая обусловлена спазмом приносящих почечных артериол и повреждением красных кровяных телец. Это осложнение иногда разрешается после редукции дозы

Медицинские книги

@medknigi

ингибитора кальциневрина, но плазмаферез обычно не эффективен. Частота тромботической микроангиопатии повышается при комбинации с такролимусом или сиролимусом. Необходимо мониторировать гематокрит, уровень тромбоцитов, ЛДГ, креатинин. Клинически диагноз основан на гемолизе и признаках микроангиопатии. Почечная токсичность. Необходимы мониторинг креатинина, достаточная инфузионная терапия и отсутствие других нефротоксичных препаратов. Если уровень креатинина повысился, необходимо снижение дозы. Целесообразно исключить тромботическую микроангиопатию - исследовать уровень гаптоглобина, ЛДГ, непрямого билирубина, т.е. исключить признаки гемолиза. Крайне важен контроль АД. Неврологическая токсичность. Часто включает тремор, атаксию,

парестезии, судороги (судорожный синдром требует оценки уровня кальция и магния в крови), а также иногда ночные кошмары и галлюцинации.Электролитные расстройства включают снижение уровня магния и увеличение калия в крови. Эндокринная токсичность. Циклоспорин может повышать потребность в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах у лиц, страдающих

диабетом. Другие побочные эффекты циклоспорина: гиперплазия десен,

гипертрихоз, ощущение жжения в кистях и стопах (особенно во время внутривенного введения).

Микофенолата мофетил (селлСепт*). Механизм действия данного иммунодепрессанта - блокада синтеза нуклеиновых кислот, что в результате приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов. Есть данные, что микофенолата мофетил может заменить метотрексат в профилактике РТПХ, особенно у пациентов с наличием выпотов или с печеночной/ почечной токсичностью. Дозирование: 15 мг/кг (максимум - 1000-1500 мг на введение) 3 или 2 раза в день внутривенно или внутрь. При нарушении функций печени корректировка дозы не требуется, точно так же, как при почечной недостаточности, если пациент не находится на гемодиализе. В случае гемодиализа доза микофенолата мофетила снижается на 25-50% стартовой дозы. Абсорбцию препарата при пероральном применении снижают антациды, в связи с этим необходимо соблюдать интервал в 2 ч при их совместном применении. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и умеренную миелосупрессию.

Медицинские книги

@medknigi

Сиролимус. Механизм действия препарата сходен с такролимусом, подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов в фазу G1

митоза. Дозирование: нагрузочная доза - 12 мг, затем по 4 мг/сут. В основном рекомендуется поддерживать концентрацию от 3 до 12 нг/мл. Снижение дозы - на 1/3 каждые 9 нед, начиная от 60-90-го дня после ТГСК при отсутствии признаков РТПХ. Однако в некоторых исследованиях рекомендуется продлевать его использование до года. Токсичность: гиперлипидемия/гипертриглицеридемия встречаются

довольно часто и могут потребовать назначения статинов. Также могут развиваться умеренные нейтропения, тромбоцитопения. Сиролимус может приводить к развитию тромботической микроангиопатии. При использовании сиролимуса почечная токсичность и нейротоксичность обычно не нарастают, что позволяет использовать его совместно с такролимусом. В то же время есть предположение о его способности провоцировать развитие ВОБ при использовании миелоаблятивных режимов кондиционирования. Вориконазол, взаимодействуя с сиролимусом, вызывает повышение его концентрации в крови. В связи с этим при их совместном применении необходимы редукция дозы сиролимуса и контроль его концентрации в крови.

Иммуноглобулин антитимоцитарный. Лошадиный глобулин

[иммуноглобулин антирабический (иммуноглобулин антирабический из сыворотки крови лошади жидкий*)] назначается в стандартной дозировке 40 мг/кг в день 4 дня. Иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин*) (кроличий глобулин) обычно применяется в дозе 1,5 мг/кг в день 4 дня. Иммуноглобулин антитимоцитарный вводят внутривенно от 6 до 12 ч, чтобы избежать аллергических/инфузионных реакций и токсичности. Область его применения при ТГСК - профилактика РТПХ, он входит в состав режимов кондиционирования у пациентов с апластической анемией и в режимах немиелоаблятивного/сниженной интенсивности кондиционирования. Токсичность иммуноглобулина антитимоцитарного может проявляться в виде аллергической реакции на чужеродный белок, вплоть до анафилаксии, а также в виде лихорадки, озноба, сыпи, боли в суставах («сывороточная болезнь»). Возможны также почечная токсичность и миелосупрессия. АТГ может способствовать развитию ВЭБассоциированных лимфопролиферативных заболеваний.

Алемтузумаб. Данный препарат представляет собой анти-CD52 моноклональные антитела и используется в режимах кондиционирования

Медицинские книги

@medknigi