6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Заключение

тов, что может служить пусковым моментом в развитии апоптоза кардиомиоцитов.

Механизмы инициации апоптоза свободными ради калами не вполне ясны, но известно, что в качестве по средника могут выступать провоспалительные цитоки ны, в частности, ФНО α , который может рассматривать ся как аутокринный индуктор дисфункции миокарда и гибели кардиомиоцитов при сердечной недостаточнос ти, гипоксических состояниях, вирусном миокардите [177].

Программируемая гибель клеток зависит от соотно шения индукторов и ингибиторов апоптоза, а также от активности внутриклеточных механизмов регуляции. В этой связи изучение патогенетической значимости клю чевых регуляторных элементов программируемой гибе ли кардиомиоцитов в качестве предикторов развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточ

ности ишемического генеза может иметь важное зна чение как для теоретической науки, так и для практи ческой медицины.

В связи с этим исключительно важной на этапах дли тельного проспективного наблюдения больных с мани фестной ХСН представляется оценка тонких патогене тических механизмов дисфункции ишемизированного миокарда ЛЖ во взаимосвязи с молекулярными меха низмами программируемой гибели (апоптоза) кардио миоцитов по сывороточному уровню sFas L.

Результаты проведенного нами исследования свиде тельствуют о том, что уровень растворимого Fas лиган да в сыворотке крови пациентов ХСН тесно взаимосвя

309

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

зан с ремоделированием левого желудочка и тяжестью течения СН. Элевация уровня Fas лиганда соответство вала тяжести течения ХСН, повышаясь по мере прогрес сирования заболевания. Так, в группе с неблагоприят ным течением ХСН исходный уровень sFas L превышал таковой в группе с благоприятным течением у мужчин на 25,9% (р=0,0015) и у женщин на 15,8% (нд). У паци ентов с благоприятным течением заболевания к концу наблюдения отмечалась тенденция к снижению уровня экспрессии sFas L по сравнению с исходным показате лем у мужчин на 8,9% (нд) и у женщин на 14,6% (нд), тогда как у пациентов с неблагоприятным течением, напротив, уровень экспрессии данного маркера досто верно (р<0,0001) был выше, чем в контрольной группе.

Полученные результаты демонстрируют закономер ность изменений выработки sFas L при хронической сердечной недостаточности у больных ИБС. Показано,

что ХСН у пациентов с ИБС сопровождается активаци ей внешнего пути программированной клеточной гибе ли, при этом выраженность индукции апоптоза обуслов ливает тяжесть сердечной недостаточности. Выявлен ные взаимосвязи между параметрами структурного и функционального состояния сердца и содержанием sFas L при ХСН, указывают на его непосредственное участие в процессах постинфарктного ремоделирова ния миокарда у больных ИБС. Установлена роль sFas L как прогностического маркера, уровень экспрессии которого предопределяет неблагоприятный характер течения и прогрессирование ХСН.

Повышение продукции sFas L у пациентов с ХСН ука

310

Заключение

зывает на Fas индуцированный путь апоптоза, который в свою очередь потенцируется экспрессией провоспа лительных цитокинов. Взаимосвязь между ФНО α и sFas/APO 1 показана в работе E. Economou et al. (1998). Авторы отмечают, что незначительное повышение уров ня этого комплекса можно обнаружить даже на самых ранних стадиях развития дисфункции ЛЖ. Доказано, что изменяющийся при дисфункции ЛЖ уровень ФНО α может быть потенциальным индуктором апоп тотической гибели кардиомиоцитов [214]. Действитель но, повышение концентрации ФНО α в плазме у боль ных с дисфункцией ЛЖ ведет к увеличению содержа ния его клеточного рецептора и готовности к запуску апоптотического стимула [21]. Вместе с тем, ФНО α че рез повышение активных форм кислорода индуцирует ядерные факторы гибели клетки [361], а также показа но, что синтез растворимой формы sFas L у больных с

ХСН запускается при участии металлопротеиназ, актив ность которых повышена у больных с ХСН [342].

Результаты нашей работы свидетельствуют о том, что определение уровня экспрессии растворимого Fas ли ганда в сыворотке крови позволяет объективно оценить тяжесть процесса и может быть важным прогностичес ким тестом, определяющим течение сердечной недоста точности у больных ИБС, что позволяет оптимизировать как диагностику, так и лечение данных пациентов.

На сегодняшний день известно большое количество внеклеточных регуляторных молекул, способных инги бировать развитие апоптоза и повышать жизнеспособ ность кардиомиоцитов при ИМ. Так, установлено, что

311

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

BNP и ANP, являясь аутокринными и паракринными факторами, способны подавлять развитие апоптоза и гипертрофии кардиомиоцитов, ингибировать пролифе рацию фибробластов и синтез коллагена, тормозя тем самым процессы фиброза миокарда [292].

Интересным представляется тот факт, что подавле ние активности каспазы 3 предотвращает развитие по стинфарктного ремоделирования, повышая выживае мость после перенесенного ИМ [146]. Этот факт позво ляет определить перспективные пути планирования кли нических исследований, направленных на повышение выживаемости больных с ХСН [478].

Особого рассмотрения требуют вопросы, касающи еся актуальной проблемы ишемического и/или постин фарктного ремоделирования. Ролевое участие апопто за в этих процессах позволяет рассматривать его в ка честве мишени целевого лекарственного воздействия.

Так, экспериментальное исследование на модели ише мии/реперфузии индуцированном апоптозе кардиоми оцитов кроликов, показало, что адреноблокатор кар ведилол обеспечивает антиапоптозную модуляцию [485]. Значение этого факта для клинической кардио логии трудно переоценить, поскольку он открывает но вые перспективные пути фармакологической коррекции программированной клеточной гибели с использовани ем современных лекарственных средств.

Результаты некоторых исследований свидетельству ют о том, что гомоцистеин является независимым мо дифицируемым фактором риска сердечно сосудистых заболеваний, который оказывает одновременно как

312

Заключение

проатерогенное, так и протромботическое действие. Гипергомоцистеинемия – одна из важных составляю щих патогенеза поражения органов мишеней, включая коронарную систему сердца, приводящих к прогресси рованию дисфункции эндотелия, к развитию ХСН [36, 93, 163, 413]. Уровень гомоцистеина в крови, превыша ющий 8–10 мкмоль/л, C.J. Boushey et al. (1995) рас сматривают как независимый фактор риска атеротром боза [163].

Гипергомоцистеинемия оказывает цитотоксическое действие на эндотелиальные клетки сосудов, повышая продукцию в них тканевого фактора, который способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, повышать агрегационную активность тромбо цитов, а также ингибировать эндотелиальную NO син тазу, что проявляется эндотелиальной дисфункцией, утолщением интимы/медия артерий, гиперплазией

гладкомышечных клеток и ростом тромбогенного рис ка [116]. Гипергомоцистеинемия может осложниться атеротромбозом как следствием атеросклеротическо го поражения стенки кровеносного сосуда [36].

В результате проведенного нами исследования ус тановлено, что уровень гомоцистеина в сыворотке кро ви пациентов ХСН существенно превышал таковой в контрольной группе, возрастая по мере прогрессиро вания тяжести ФК заболевания. При этом плазменные показатели гомоцистеина коррелировали со снижени ем инотропной функции и структурными изменениями левого желудочка. Эти данные подтверждают мнение других исследователей, продемонстрировавших в сво

313

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

их работах значительное повышение концентрации го моцистеина в крови у больных с сердечной недостаточ ностью, перенесших инфаркт миокарда [373, 124, 466]. Исходно гипергомоцистеинемия была более выражена в группе с неблагоприятным течением ХСН, достовер но сохраняясь в динамике наблюдения (р<0,01). Тогда как у пациентов с благоприятным течением ХСН к кон цу проспективного наблюдения уровень гомоцистеине мии имел тенденцию к снижению.

Таким образом, гипергомоцистеинемия играет веду щую роль в патогенезе развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС. Определение уровня гомоцистеи на в сыворотке крови не только позволяет оценить тя жесть СН, но и определить долгосрочный прогноз тече ния патологии, что ставит показатель гипергомоцисте инемии в ранг важнейших модифицируемых факторов риска ХСН.

Известно, что при прогрессировании стенокардии на фоне повышения концентрации эндотелина 1 в плазме крови происходит ухудшение показателей эндотелий зависимой вазодилатации сосудов [482]. Эндотелин 1 является сильнейшим вазоконстриктором, ухудшаю щим перфузию ишемизированного миокарда и стиму лирующим его апоптоз. Вследствие выраженного вазо констрикторного действия эндотелин 1 существенно ингибирует инотропную функцию сердца. Помимо это го, он влияет на процессы ремоделирования ЛЖ, сти мулируя его гипертрофию, нарушая процессы образо вания коллагена в сердце, индуцируя программируемую гибель кардиомиоцитов [52]. Абсолютное значение

314

Заключение

плазменной концентрации гормона является прогнос тическим предиктором выживаемости для таких паци ентов [53, 268]. Причины повышения тканевой активно сти эндотелина 1 при СН не вполне ясны. Доказано, что гипертрофия ЛЖ и хроническая СН сопровождаются повышением экспрессии кардиомиоцитами мРНК пре проэндотелина 1 [492], что подтверждает предположе ние об увеличении выработки эндотелина 1 вследствие повышения образования препроэндотелина 1.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о корреляции между тяжестью ишемической и/или по стинфарктной дисфункции ЛЖ и активностью эндоте линовой системы. Анализ наших данных, касающихся изучения влияния эндотелина 1 на тяжесть течения ХСН, показал, что концентрация эндотелина 1 в плазме у больных ХСН существенно выше, чем в группе контро ля; при этом уровень экспрессии эндотелина 1 в плаз

ме возрастает по мере утяжеления функционального класса СН. Эти данные подтверждает мнение других исследователей, продемонстрировавших в своей рабо те значительное повышение концентрации эндотели на 1 в крови у больных с сердечной недостаточностью, перенесших ИМ [53, 268].

Также повышенная плазменная активность эндоте лина 1 коррелировала со снижением инотропной функ ции ЛЖ и структурными изменениями миокарда, что согласуется с точкой зрения ряда авторов о существо вании негативной связи между тканевым содержанием эндотелина 1 и формированием дисфункции ЛЖ с вов лечением Са2+ зависимых механизмов [403].

315

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Установлена важная прогностическая значимость эндотелина 1 как маркера течения заболевания. Так, у больных ХСН с неблагоприятным течением сердечной недостаточности уровень экспрессии эндотелина 1 в начале периода наблюдения был не только значимо выше по отношению к группе благоприятного течения заболевания, но и возрастал в динамике 12 месячного наблюдения. Ряд исследователей разделяют нашу точ ку зрения, утверждая, что высокая концентрация гор мона в плазме крови является прогностическим небла гоприятным фактором выживаемости для таких паци ентов [53, 268].

Результаты нашей работы позволяют не только уточ нить патологическую роль эндотелинов в развитии ише мической дисфункции миокарда ЛЖ и прогрессирова нии ХСН, но и определяют эндотелин 1 как важнейший и мощнейший метаболический фактор, способный ин

дуцировать ишемическое ремоделирование сердца, дисфункцию ЛЖ и ХСН. Можно предположить несколь ко патогенетических механизмов, посредством которых эндотелин 1 влияет на течение СН. Так, известно, что эндотелин 1 может оказывать прямое токсическое дей ствие на миокард и приводить к развитию и прогресси рованию дисфункции ЛЖ. Также гормон может потен цировать митотические влияния других факторов на миокард, а также стимулировать развитие нарушений ритма сердца. Кроме того, повышенная экспрессия эн дотелиновых рецепторов в сердечной мышце способ ствует развитию эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Также при повышении концентрации эндотелина 1 про

316

Заключение

грессирует эндотелиальная дисфункция, в механизмах которой, возможно, принимает участие десенсибилиза ция эндотелиновых рецепторов типа В [76]. Эндоте лин 1 участвует в патогенезе развития атеросклероза, инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной ги пертензии и др. [198]. Эндотелин 1 непосредственно потенцирует процессы роста и дифференцировки тка ней. Существуют доказательства, что эндотелины игра ют важную роль в процессах окислительного стресса и апоптотической гибели клеток [27]. Кроме указанного действия, эндотелин 1 обладает выраженной митоген ной активностью в отношении клеток эндотелия и глад комышечных клеток и, следовательно, способен вызы вать их гипертрофию. Поэтому можно предположить, что рост плазменного уровня эндотелина 1 является независимым патогенетическим фактором развития сосудистого ремоделирования и, возможно, влияет на

процессы ремоделирования сердца [68].

Ранняя оценка плазменных уровней этого метаболи та важна не только для надежного прогнозирования течения ХСН, но также и для оценки эффективности проводимой патогенетической профилактической тера пии.

Одним из важных патогенетических и диагностичес ких признаков ХСН является повышение концентрации натрийуретических гормонов в плазме крови, начиная со стадии асимптоматичной дисфункции ЛЖ. Образо ванию этих пептидов способствует активация симпато адреналовой системы, тахикардия, некоторые цитоки ны (ФНО α , ИЛ 1β , ростовые факторы и др.), избыток

317

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

натрия или кальция. В настоящее время определение натрийуретических пептидов как предикторов прогно за и показателей эффективности терапии является ре комендуемым методом диагностики сердечной недоста точности [108]. Многими исследовательскими группа ми показано, что степень увеличения концентрации на трийуретических пептидов в крови пациентов с ХСН строго коррелирует с тяжестью функционального клас са СН [30, 107, 217, 335].

Установлено, что уровень плазменной концентрации предсердного натрийуретического пептида коррелиру ет с показателями как систолической (фракция выбро са), так и диастолической дисфункции ЛЖ [147, 176, 370]. В опытах на животных показано, что натрийуре тические гормоны участвуют в апоптозе эндотелиаль ных клеток [193]. Также есть несомненные доказатель ства вовлеченности натрийуретической гормональной

системы в патогенез развития артериальной гипертен зии, ИБС, ХСН [38, 143].

В то же время накопленные на сегодняшний день данные не дают четкого ответа на вопрос о патогенети ческой и прогностической значимости NT proBNP в раз витии ремоделирования миокарда у больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН и без таковой, находящихся на длительной комби нированной патогенетической терапии, что ставит дан ную задачу в ранг приоритетных.

Анализ данных нашего исследования, касающихся оценки взаимосвязи уровня экспрессии мозгового на трийуретического пептида с развитием ишемической

318