6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Заключение

дисфункции ЛЖ, выявил интересный факт, важный в практическом отношении, согласно которому выработ ка NT proBNP у больных ХСН существенно преоблада ла над таковой в контрольной группе. При этом уровень NT proBNP в сыворотке крови у пациентов с ишемичес кой дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН, умеренно воз растал пропорционально тяжести ФК и прогрессирова нию заболевания. Это согласуется, как указывалось выше, с результатами ряда работ [217, 278].

Установлены важные прогностические параметры течения заболевания: у больных ХСН с неблагоприят ным течением заболевания экспрессия мозгового на трийуретического пептида была значительно выше по сравнению с пациентами, у которых отмечался благо приятный характер течения патологии.

Определение натрийуретических пептидов облегча ет диагностику СН на ранних стадиях, что особенно ак

туально, поскольку одышка, отеки, утомляемость час то являются неспецифическими симптомами, сопутству ющих другим заболеваниям. В ходе нашего исследова ния удалось установить прогностическую значимость NТ proBNP как независимого прогностического марке ра течения сердечной недостаточности на фоне прово димой профилактической терапии в соответствии с Ре комендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010). Установлено, что повы шенная экспрессия NТ proBNP у больных с ишемичес кой дисфункцией ЛЖ и ХСН является независимым пре диктором неблагоприятного течения ХСН. Так, повыше ние в динамике плазменного содержания NТ proBNP

319

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

при явном клиническом улучшении на фоне проводи мой терапии хронической сердечной недостаточности является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития декомпенсации сердечной недо статочности. В такой ситуации повторное динамическое определение уровня NТ proBNP в плазме крови позво ляет выделить пациентов повышенного риска для бо лее интенсивного наблюдения и оптимизации патогене тической терапии.

Результаты нашего исследования позволяют опреде лить важные патофизиологические параллели между уровнем активности новых независимых неконвенцион ных модифицируемых факторов риска – цитокинов, ростовых факторов, sFas L, гомоцистеина, эндотели на 1 и NT proBNP, которые играют важную роль в пато генезе ХСН и способны существенно влиять на прогноз заболевания. У больных ХСН как мужского, так и жен

ского пола показана выраженная (от умеренной до силь ной) корреляционная взаимосвязь уровней sFas L и NT proBNP с другими патогенетическими факторами развития и прогрессирования заболевания. Отсутствие корреляционной зависимости плазменного уровня изу чаемых маркеров в группе контроля, указывает на чет кую патогенетическую взаимосвязь цитокинов, росто вых факторов sFas L, гомоцистеина, эндотелина 1 и NT proBNP в инициации и прогрессировании ХСН.

Полученные нами данные свидетельствуют о вовле ченности Fas системы в патогенез хронической сердеч ной недостаточности. Увеличение концентрации sFas L прямо пропорционально повышению тяжести

320

Заключение

ХСН отражает важную роль Fas зависимого апоптоза кардиомиоцитов у таких больных, который, в свою оче редь, индуцируется усилением выработки провоспали тельных цитокинов (в частности, ФНО α , ИЛ 6 и ИЛ 1β )

иэндотелина 1, гипергомоцистеинемией, обнаруженны ми у больных с ХСН.

Выявленные закономерности активности изучаемых метаболитов являются исключительно важными для клинической кардиологии, поскольку намечают новые перспективные пути эффективной профилактики про грессирования ХСН, имеющие в качестве мишеней ле карственных воздействий новые, сравнительно мало изученные неконвенционные модифицируемые факто ры риска (sFas L, гипергомоцистеинемию, эндотелин 1

ит.д.). Работы в этом направлении ведутся рядом ис следователей [253, 258, 266, 308, 478, 486, 489].

Полученные нами результаты исследования требуют

дальнейшего изучения маркеров апоптоза при ХСН в сочетании с другими показателями дисфункции миокар да (натрийуретические пептиды, гомоцистеин, данные ЭхоКГ и т.д.), в том числе с учетом динамики показате лей и с оценкой эффективности проводимой профилак тической терапии при длительном проспективном на блюдении пациентов.

Воснове развития ХСН лежит хроническая воспали тельная реакция, о чем свидетельствует волнообразный характер течения заболевания сердца со сменой фаз обострения, проявляющихся снижением толерантнос ти к физической нагрузке, и фаз ремиссии, когда со стояние больного относительно стабильно. Воспале

321

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

ние, как сложная аварийная сосудисто тканевая реак ция организма на повреждение, определяет развитие и течение ХСН [471].

Впатогенезе воспалительной реакции при ХСН за действованы, по крайней мере, три основных звена:

1)клетки эффекторы воспаления, 2) плазменные меди аторы воспаления и 3) клетки органов мишеней. При клинической патологии, ассоциированной с ХСН, в ка честве клеток мишеней выступают кардиомиоциты и клетки пейсмейкеры.

Всоответствии с современными представлениями ведущую роль в патогенезе заболевания играет имму новоспалительная активация, опосредованная провос палительными цитокинами. Эти плейотропные медиато ры способны модулировать функции сердечно сосуди стой системы, обусловливая центральные и перифери ческие механизмы прогрессирования ХСН [97, 166, 202,

376]. Неблагоприятными эффектами провоспалитель ных цитокинов являются отрицательное инотропное действие, ремоделирование миокарда, нарушение эн дотелийзависимой вазодилатации, индукция апоптоти ческой гибели кардиомиоцитов [13, 79, 96]. При изуче нии цитокинопосредованных механизмов возникнове

ния и прогрессирования ХСН особое значение имеют ФНО α , ИЛ 1β и ИЛ 6.

Анализ данных нашего исследования, касающегося оценки влияния про и противовоспалительных цитоки

нов на тяжесть течения ХСН, показал, что у больных ХСН выработка провоспалительных цитокинов ИЛ 1β , ИЛ 6 и ФНО α существенно преобладала по сравнению с

322

Заключение

группой контроля. В то же время, концентрация проти вовоспалительного цитокина ИЛ 1Ра в сыворотке кро ви у больных ХСН была сниженной по сравнению с по казателями в контрольной группе.

Кроме того установлено, что избыточная активация ФНО α , ИЛ 1β и ИЛ 6 в крови пациентов ХСН нараста ла пропорционально тяжести заболевания. Так, чем выше был функциональный класс ХСН, тем в большей мере повышалась выработка провоспалительных цито кинов. Уровень экспрессии ИЛ 1Ра имел противополож ную тенденцию – с возрастанием ФК ХСН отмечалось снижение концентрации ИЛ 1Ра в сыворотке крови.

Установлены важные прогностические маркеры те чения заболевания: у больных ХСН с неблагоприятным течением сердечно сосудистой патологии уровень экс прессии провоспалительного цитокина ИЛ 1β был зна чительно выше по сравнению с группой благоприятно

го течения ИБС вне зависимости от пола, тогда как ФНО α и ИЛ 6 значимо повышались только у мужчин. В динамике проспективного наблюдения выработка ФНО α и ИЛ 1β в группе с неблагоприятным течением забо левания возрастала, тогда как плазменный уровень ИЛ 6 у данных пациентов фактически соответствовал исход ному. При благоприятном течении патологии, сопровож давшейся регрессом симптомов СН, экспрессия провос палительных цитокинов ФНО α и ИЛ 1β через 12 мес. проспективного наблюдения снижалась. В отношении противовоспалительного цитокина ИЛ 1Ра отмечена противоположная закономерность – исходно его уро вень в плазме крови был ниже у мужчин с неблагопри

323

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

ятным течением ХСН по сравнению с показателями па циентов с благоприятным течением заболевания.

Кроме того, установлена тесная корреляционная вза имосвязь повышенной экспрессии цитокинов ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра с показателями систолической и диастолической дисфункции ЛЖ на фоне ишемическо го и/или постинфарктного ремоделирования сердца.

Таким образом, повышение активности ФНО α , ИЛ 1β и ИЛ 6 отражает ведущую доминирующую пато генетическую роль провоспалительных метаболитов в реализации системной воспалительной реакции в гене зе развития ХСН у больных ИБС.

Уровень цитокиновой агрессии не только подтверж дает воспалительный механизм развития ХСН, но и от ражает активность системной воспалительной реакции по мере прогрессирования заболевания. Полученные нами данные позволяют отнести ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и

ИЛ 1Ра к важным биомаркерам как развития, так и про грессирования ХСН у больных ИБС. Установлено, что уровень экспрессии исследованных цитокинов может выступать в качестве оптимального показателя тяжести течения ХСН ишемического генеза. В то же время, про гностическая значимость цитокинов ФНО α , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра в качестве ранних предикторов повышенного риска развития неблагоприятных сердечно сосудистых событий при ХСН у женщин, на наш взгляд, окончатель но не определена.

Вместе с тем, полученные результаты свидетельству ют о том, что уровни ФНО α , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра являются оптимальными критериями определения прогноза у

324

Заключение

больных с манифестной ХСН у мужчин, а ИЛ 1β как у мужчин, так и у женщин. Результаты исследования убе дительно демонстрируют целесообразность более ши рокого клинического использования ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра в качестве предикторов и маркеров сте пени риска осложнений ХСН.

Причины повышения уровня циркулирующих цитоки нов при сердечной недостаточности окончательно не изучены, при этом установлено, что на поздних этапах развития заболевания повышена экспрессия цитокинов

вмиокарде [305]; вклад продукции миокардом имму нопептидов в повышение уровня цитокинов в сыворот ке ограничен вследствие плохой диффузии цитокинов

вкоронарный кровоток. Предполагают, что повышение цитокиновой агрессии при ХСН может быть обусловле но системной тканевой гипоксией, которая обусловли вает развитие системного воспаления [382]. Доказано,

что активация иммунной системы при сердечной недо статочности определяется высокой активностью симпа то адреналовой системы [356]. Но ни одна из гипотез в полной мере не объясняет механизмы повышения в сы воротке уровня цитокинов при сердечной недостаточ ности. Неясно также, первично или вторично происхо дит увеличение продукции цитокинов в организме боль ного человека.

Мы предполагаем, что повышение системной эксп рессии провоспалительных цитокинов изначально мо жет быть связано непосредственно с патогенезом за болеваний, обусловливающих развитие ХСН (атероск лероз, ИБС). На дальнейших этапах прогрессирования

325

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

ХСН задействованы один или несколько перечисленных механизмов. На это косвенно указывают полученные данные о различном уровне экспрессии про и проти вовоспалительных цитокинов у больных ИБС, ослож ненной ХСН с разным характером течения заболевания.

Таким образом, понимание механизмов воспалитель ных реакций при ХСН позволяет сделать вывод, что к патогенезу данного заболевания нужно подходить ком плексно. На фоне хронической гипоксии, сопровожда ющей ХСН, неуклонно наблюдается усиление радикаль ных окислительных процессов, интенсификация обра зования ПОЛ в сыворотке крови и снижение ее антиок сидантной активности. Это рано или поздно приводит к дисфункции эндотелия сосудов, активации плазменных медиаторов воспаления, нарушению биоцидной актив ности клеток эффекторов. Перечисленные звенья тес но связаны между собой и постоянно потенцируют друг

друга, часто создавая порочный круг, усиливающий па тологические изменения в организме и способствующий прогрессированию заболевания.

На сегодняшний день целый ряд исследований по священ патогенетической значимости VEGF в развитии ишемического ремоделирования ЛЖ и СН. Его физио логическая активность не только вызывает огромный интерес, но и создает множество противоречий. VEGF играет ключевую роль в патологическом ангиогенезе при онкологической патологии и, являясь провоспали тельным цитокином, стимулирует активность макрофа гов и эндотелиальных клеток [428, 487]. Синтез VEGF повышается при патологическом ангиогенезе (ишемии

326

Заключение

миокарда, воспалении, прогрессировании атеросклеро тической бляшки) [28]. При этом на уровень экспрес сии VEGF влияют такие факторы, как рН, давление и концентрация кислорода. Под влиянием этих внешних воздействий осуществляется VEGF индуцированная сти муляция важных для ангиогенеза факторов, включая молекулы клеточной адгезии и матриксные металлопро теиназы [450].

Результаты проведенного нами исследования позво лили установить важные патофизиологические детер минанты, влияющие на функционирование ишемизиро ванного миокарда в условиях нарастания сердечной недостаточности и определяющие особенности течения ХСН. Анализ данных, касающихся изучения влияния фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста и основного фактора роста фиброблас тов на тяжесть и характер течения ХСН показал, что у

больных ХСН II ФК активность VEGF существенно выше показателей контрольной группой, она снижается по мере утяжеления заболевания; так, наиболее выражен ная депрессия секреции данного фактора роста отме чена у больных с тяжелой ХСН IV ФК. Эти данные час тично согласуются с результатами работы ряда авторов. Так, A.D. Blann et al. (2002) продемонстрировали повы шение плазменной концентрации VEGF при атероген ной дислипидемии и при самых ранних этапах форми рования атеросклеротической бляшки, объясняя этот факт как следствие активации ангиогенеза в ответ на повреждение сосудистой стенки или как результат вы раженной эндотелиальной дисфункции [154]. В свою

327

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

очередь, в экспериментальном исследовании O.Z. Lerman et al. (2003) было показано, что при сахар ном диабете на фоне гипоксии и нарушений обменных процессов фибробласты экспрессируют VEGF в 7 раз хуже, чем фибробласты здоровых лиц, способствуя плохому заживлению ран при сахарном диабете и бо лее длительному периоду выздоровления при ишеми ческих повреждениях [314]. Одной из характерных осо бенностей ангиогенеза является способность макрофа гов мигрировать в необходимом направлении, опреде ляемом градиентом концентрации VEGF. В работе J. Waltenberger (2001) показано, что при сахарном диа бете способность макрофагов к направленной мигра ции нарушается; вследствие этого нарушается процесс новообразования кровеносных сосудов при ИБС [462]. Кроме того, кровеносные сосуды, которые образуют ся на этом фоне, являются неполноценными, вследствие

того, что повышение VEGF индуцирует переход эндоте лиальных клеток из фазы GO в фазу G1 клеточного цик ла, в связи с чем нарушается артериогенез [296].

В то же время абсолютно другую зависимость про демонстрировала активность PDGF AB. По сравнению с контрольной группой у пациентов с II ФК ХСН экс прессия данного фактора была снижена на 35,0% у мужчин и на 33,6% у женщин. А у пациентов с IV ФК ХСН, напротив, обнаружено умеренное повышение PDGF AB по сравнению с контролем (нд) и значимое – по сравнению с II ФК (на 73,6 и 108,2% соответствен но) и III ФК ХСН (на 49,0 и 47,0% соответственно) как у мужчин, так и у женщин. Эти данные являются допол

328