6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Заключение

ные) гены, называемые иногда “гены модификаторы”, которые влияют на скорость прогрессирования патоло гического процесса и риск развития осложнений [55].

Составление генной сети для каждого мультифакто риального заболевания, выявление в ней центральных и вспомогательных генов, анализ ассоциации их поли морфизмов с развитием и течением определенной па тологии, разработка на этой основе комплекса профи лактических мероприятий для конкретного пациента, направленных на предотвращение развития заболева ния или его прогрессирования, определяет стратегию развития нового, быстро развивающегося направления

–предиктивной (предсказательной) медицины [4]. Высокая приспособительная ценность ряда сочета

ний наследственных факторов обуславливает эволюци онную основу возникновения полиморфных вариантов генов. Индивиды с неблагоприятным сочетанием на

следственных признаков представляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к болезням.

Персонифицированные подходы к первичной и вто ричной профилактике с учетом генетического полимор физма особенно важны и эффективны для предупреж дения болезней с наследственной предрасположенно стью, к которым относится коронарная и сердечная недостаточность. Исключение модифицируемых фак торов, способствующих развитию патологического про цесса, является прямым путем к профилактике таких болезней.

Хотя мультифакториальные заболевания вызывают ся взаимодействием нескольких факторов среды и по

339

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

лигенных комплексов, при своевременной правильной работе врача, основывающейся на молекулярно гене тическом анализе, возможно добиться предупреждения либо заметного замедления развития и прогрессирова ния заболевания, снижения его клинических проявле ний за счет исключения действия модифицируемых фак торов риска.

Выраженные различия по частоте встречаемости раз работанных нами комбинированных генетических при знаков предрасположенности к развитию ХСН ишеми ческого генеза позволяют рекомендовать более широ кое использование в кардиологической практике раз работанных критериев ранней диагностики – генетичес ких маркеров предрасположенности пациента к разви тию коронарной и сердечной недостаточности.

Носители генотипа Arg/Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 гена p53, генотипа del/del полимор

фного локуса –652(6N)I/D гена каспазы 8, генотипа Т/Т полиморфного локуса Pro198Leu гена глутатион пероксидазы 1, генотипа Т/Т полиморфного локуса Ala16Val гена супероксиддисмутазы 2, генотипа Т/Т полиморфного локуса T 381C гена мозгового натрийу ретического пептида, генотипа G/G полиморфного ло куса G 634C гена фактора роста эндотелия сосудов, генотипа G/G полиморфного локуса C 174G гена ин терлейкина 6, генотипа Т/Т полиморфного локуса С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы и гено типа 5А/5А полиморфного локуса 1171 5A/6A гена матриксной металлопротеиназы 3 представляют особую когорту высокого риска развития ХСН, поэтому имен

340

Заключение

но эти пациенты с ИБС составляют, прежде всего, при оритетную группу диспансерного наблюдения с орга низацией эффективных целевых профилактических мероприятий, направленных на улучшение качества жизни пациентов и предотвращение у них исключитель но высокой преждевременной смертности.

Стратегия предупреждения сердечно сосудистых заболеваний должна быть направлена на выявление людей высокого генетического риска развития патоло гии с целью раннего проведения профилактических мероприятий, влияющих на модифицируемые факторы риска развития заболевания. Данный подход в значи тельной степени актуален для амбулаторного звена и может быть успешно использован в поликлинической работе.

Несмотря на то, что ХСН является серьезной пробле мой для здравоохранения, поскольку уровень заболе

ваемости, госпитализаций, инвалидности и смертности при этом заболевании продолжает увеличиваться, фак торы, неблагоприятно влияющие на течение патологии, окончательно не сформулированы. В связи с этим вы явление факторов, позволяющих своевременно оценить риск не только развития ХСН, но и неблагоприятного течения развившегося заболевания, представляет собой важную научную и практическую задачу, способствуя оптимизации ведения больных ХСН.

В связи со значительной распространенностью и про грессирующим увеличением количества больных ХСН актуальным является определение предикторов тяже лого течения заболевания и выявление больных высо

341

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

кого риска для более активного терапевтического воз действия.

Анализ результатов проведенного исследования по казал, что в геноме пациентов с ИБС, отягощенной ише мическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда, с развитием коронарной и сердечной недо статочности, при разных функциональных классах ХСН с повышенной частотой встречаются определенные ал лельные варианты генов. Среди этих аллельных вари антов у больных IV ФК ХСН (III ФК ХСН) с высокой по вторяемостью по сравнению с II ФК ХСН выявлялись гомозиготные сочетания аллеля Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 белка p53, аллеля del поли морфного локуса –652(6N)I/D гена каспазы 8, аллеля

Тполиморфного локуса Pro198Leu гена GPX1, аллеля

Тполиморфного локуса С609T гена NQO1, аллеля Т полиморфизма T 381C гена BNP, аллеля G полиморф

ного локуса G 634C гена VEGF, аллеля G полиморфно го локуса C 174G гена ИЛ 6, аллеля Т полиморфного локуса С677Т гена MTHFR, аллеля 5А полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 и аллеля Т полиморф ного локуса С1363Т гена А рецептора эндотелина 1.

Выраженные различия по частоте встречаемости раз работанных нами комбинированных генетических при знаков между группами пациентов с ХСН разных функ циональных классов позволяют рекомендовать более широкое использование в кардиологической практике разработанных критериев ранней диагностики – гене тических предикторов тяжелого течения заболевания и выявление больных высокого риска для более актив

342

Заключение

ного терапевтического воздействия. Разработанные генетические маркеры могут явиться важным клинико экономическим обоснованием планирования персони фицированной медицинской помощи населению Запад ной Сибири, а также России в целом.

В ходе расшифровки генома человека были выявле ны многочисленные полиморфные варианты ДНК. В отличие от мутаций, приводящих к патологическим из менениям и снижающих жизнеспособность, генетичес кие полиморфизмы проявляются в фенотипе менее от четливо. Вместе с тем генетические полиморфизмы да леко не всегда являются нейтральными, значительно чаще они приводят к появлению белковых продуктов с несколько измененными физико химическими свой ствами и, соответственно, с параметрами функциональ ной активности. Известно, что однонуклеотидные заме ны (SNP) в смысловых частях гена часто влияют на та

кие характеристики, как изменение третичной структу ры белка, стабильность его связывания с субстратом и промежуточными метаболитами, посттрансляционную модификацию, аллостерическое регулирование, темпе ратурный оптимум активности и проч. При этом функ циональная активность таких белков может значитель но варьировать от практически нейтрального влияния генетического полиморфизма до полного нарушения функции соответствующего белкового продукта [5].

Итак, значительные успехи генетики, расшифровка структуры генома человека позволили достигнуть боль шого прогресса в понимании патогенеза ряда сердеч но сосудистых заболеваний, например гипертрофичес

343

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

кой и дилатационной кардиомиопатии. Наблюдается прогресс в исследовании генетических механизмов раз вития СН [75, 155, 298]. При этом исследование поли морфизма генов ключевых факторов патогенеза ХСН может иметь практическое применение в ближайшем будущем, определяя возможный прогноз течения забо левания, помогая выделять показания для отдельных препаратов. Маловероятна роль оценки полиморфиз ма 1–2 генов; скорее всего, практическое применение будет иметь влияние полиморфизмов сочетания генов, значение которых в патогенезе ХСН уже установлено [112, 479, 488].

Таким образом, результаты проведенного нами фун даментального генетически и клинически контролиру емого исследования ХСН у больных ИБС выявили спе цифические полиморфные варианты генов р53 (Arg72Pro ех4), каспазы 8 (–652(6N)I/D), BNP (T 381C),

ИЛ 1β (С+3953Т), ФНО α (G 308A), ИЛ 6 (C 174G), эн дотелина 1 (Lys198Asn), MTHFR (С677Т), VEGF (G 634C), GPX1 (Pro198Leu), MnSOD (Ala16Val) и ММП 3 ( 1171 5A/6A), проявивших тесную патогенетическую взаимосвязь в качестве новых (“кандидатных”) моле кулярно генетических факторов риска ишемической дисфункции миокарда (и, возможно, избыточно инду цированного апоптоза кардиомиоцитов), ремоделиро вания ЛЖ с ингибицией его инотропной функции в ге незе ХСН.

Резюмируя вышесказанное, необходимо отметить, что наличие противоречивых данных в разных популя циях при изучении генетической детерминации ХСН при

344

Заключение

ИБС может объясняться не только существующими раз личиями в критериях отбора и протоколов формирова ния групп сравнения, в разной степени учитывающих влияние негенетических факторов, национальных осо бенностей, но и многофакторными сложными механиз мами развития ХСН, зависимыми от множества моле кулярно генетических факторов, которые создают ус ловия для сложных патофизиологических ген генных взаимодействий, являющихся предметом активного це ленаправленного изучения в последние годы.

По всей видимости, в разных популяциях вклад тех или иных компонентов апоптоза, эндотелиальной дис функции, нейрогормонов, системы провоспалительных цитокинов и антиоксидантных систем в предрасполо женность к развитию ХСН и ее прогрессирование раз личен, что определяет необходимость и перспектив ность изучения полиморфизмов генов, участвующих в

еепатогенезе.

Исследование полиморфизмов генов необходимо не

только для изучения генетической предрасположенно сти к развитию ХСН у больных ИБС. Генная диагности ка помогает формированию популяционных групп с по вышенным риском развития патологии с целью осуще ствления в этих популяциях целевых персонифициро ванных медицинских профилактических мероприятий, а также открывает новые возможности для выбора оп тимальной, патогенетически обоснованной медикамен тозной терапии для этих больных. Работы по поиску инновационных подходов к лечению ХСН с воздействи ем на новые звенья патогенеза заболевания ведутся

345

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

рядом исследователей [196, 202, 263, 270, 302, 341, 353, 391, 421, 434, 435, 478].

Индивидуализация стратегии лечения и вторичной профилактики сердечно сосудистой патологии подра зумевается в геномной медицине как концепция исполь зования генотипирования для улучшения качества ме дицинского обслуживания, предусматривающая ран нюю досимптомную идентификацию предрасположен ности к той или иной болезни, а также своевременное назначение профилактических мер с оптимальным вы бором фармакологических средств и индивидуальным подбором схем лечения, осуществляемым на основе оп ределения генотипа.

На современном этапе использование методов изу чения генетических факторов в эпидемиологии и про филактике сердечно сосудистой патологии ограничено по ряду причин. В то же время более широкое внедре

ние данных методов в практику не только повысит эф фективность профилактических мероприятий, но и сни зит стоимость скрининга.

346

ЛИТЕРАТУРА

1.Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА;О;ХСН) // Журнал Сердечная недостаточность. – 2004. – № 1. – С. 4–7.

2.Александрова Е.Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца: возрастные и гендерные аспекты // Кардиология. – 2013. – № 7. – С. 40–44.

3.Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998– 2002 годов) // Сердечная недостаточность. – 2005. – № 4. – С. 31–32.

4.Баранов В.С. Программа “Геном человека” как научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. – 2000. – № 10. – С. 27–37.

5.Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. и др. Геном человека и гены “предрасположенности”: введение в

предиктивную медицину. – СПб. : Интермедика, 2000. – 271 с.

6.Баранов В.С., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. – СПб. : Фолиант, 2001.

– 48 с.

7.Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Каретникова В.Н. и др. Клиническая значимость показателей эндотелиальной

347

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2007. – № 2. – С. 28–33.

8.Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал. – 1996. – № 1. – С. 58–61.

9.Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности // Журнал Сердечная недостаточность. – 2004. – Т. 2, № 5. – С. 77–78.

10.Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Журнал Сердечная недостаточность.

–2002. – № 4. – С. 161–163.

11.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. – 1999. – № 2. – С. 51–55.

12.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и др. Мобилизация стволовых клеток костного мозга в лечении больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. – 2003. – № 43 (3). – C. 7–12.

13.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Журнал Сердечная недостаточность. – 2000. – № 4. – С. 135–138.

14.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Журнал Сердечная недостаточность. – 2000. – № 1.

–С. 4–6.

15.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно;сосудистый континуум // Журнал Сердечная недостаточность. – 2002. – № 1. – С. 7–11.

16.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. – М. : Гэотар;Медиа, 2006. – 432 с.

17.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. и др. Магнитно–

348