6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

щенных жирных кислот обнаружены различия между группами пациентов в отношении практически каждой кислоты. Особое внимание обращает на себя снижение концентрации α-линоле- новой кислоты: ее содержание снижено в 3,2 раза по сравнению с таковым в группе здоровых лиц и на 13 % от уровня, зафик- сированного у нормотензивных лиц ( р < 0,05). Выявлено значи- тельное снижение уровней эйкозапентаеновой (в 1,4 раза) и до- козапентаеновой (в 2,8 раза) кислот у больных подагрой в соче- тании с АГ по сравнению со здоровыми лицами ( р < 0,05). Со- держание арахидоновой кислоты у больных подагрой в сочетании

( р < 0,01). Концентрация γ-линоленовой и дигомо-γ-линоленовой кислот превышала в 1,7 раза и в 2,5 раза показатели здоровых, при этом концентрация γ-линоленовой кислоты была ниже в 1,2 раза, а дигомо-γ-линоленовой кислот выше в 1,3 раза по сравнению с больными подагрой с нормальным АД ( р < 0,05). Коэффициент, характеризующий соотношение ω3 и ω6 ПН ЖК, у больных подагрой с АГ снижался значительно: в 2 раза по сравнению с показателями больных с нормальным АД ( р < 0,01). ИН у больных подагрой в сочетании с АГ был снижен в 1,5 раза по сравнению со здоровыми и в 1,2 раза по сравнению с боль- ными подагрой с нормальным АД ( р < 0,01).

Таким образом, наличие артериальной гипертензии у боль- ных с подагрой еще в большей степени усугубляет нарушения жирно-кислотного статуса.

7.6. Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции у мужчин с подагрой

В настоящее время не вызывает сомнений, что эн- дотелий сосудов — это биологически активный субстрат, под- держивающий не только сосудистый гомеостаз, но и осуществ- ляющий важнейшие регуляторные функции организма, такие как модуляция тонуса сосудов, регуляция транспорта растворен- ных веществ в клетки сосудистой стенки и из клеток, рост и репарация поврежденных тканей, процесс гемопоэза, формиро- вание внеклеточного матрикса, регуляция адгезии и агрегации форменных элементов, отложение и растворение фибрина, осу- ществление реакций врожденного и приобретенного иммуните- та, регуляция ангиогенеза и многие другие [91].

421

Глава 7

Основные функции сосудистого эндотелия [23]:

участие в регуляции системы гемостаза. На эндотелии нахо- дится значительное число рецепторов, обладающих различ- ными функциями: адренергические, холинергические, серото- ниновые, простаноидные, гликопротеиновые, ангиотензино- вые, эндотелиновые, суперсемейство иммуноглобулинов (ци- токиновые);

выработка вазоактивных агентов: оксида азота, эндотелина, ангиотензина II, простациклина, тромбоксана А2, простаг- ландинов, эндотелиального гиперполяризующего фактора, брадикинина, С-натрийуретического пептида, адреномедулли- на;

участие в процессе тромбоцитарного гемостаза: синтез оксида азота и простациклина тормозит адгезию и агрегацию тром- боцитов и лейкоцитов, усиливает выделение тканевого акти- ватора плазминогена, ингибирует синтез тромбоксана А2 и активность факторов V, VII, XIII, антигепаринового фактора, экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток эндоте- лия, образование антитромбина III, протромбина (васкулаза), протеина S, фактора фон Виллебранда, фактора активации тромбоцитов, тромбоспондина, фибронектина;

участие в фибринолизе: образование тканевого и урокиназно- го (урокиназа, u-PA) активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена (pAI-1, типов 2 и 3);

участие в регуляции роста сосудов: синтез эндотелина-1, ан- гиотензина II, супероксидных радикалов, синтез сосудистого

фактора роста эндотелия (VEGF), фактора роста фибробла- стов (FGF), трансформирующего фактора роста β (GTF-β), инсулиноподобного фактора роста (IGF), тромбоцитарного фактора роста (РD GF);

осуществление функций клеточного и гуморального иммуни- тета: эндотелиоциты обладают способностью антигенпрезен- тирующих клеток, т.е. способны перерабатывать антиген в иммуногенную форму и преподносить его Т- и В-лимфоци- там, секреция ряда противовоспалительных цитокинов: IL-1 (стимулятора Т-лимфоцитов);

ферментативная активность.

Таким образом, эндотелий расценивается как мощная раз- ветвленная «параэндокринная» сеть, представляя собой конечное звено нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, тромбоцитарного гемостаза, свертываемости крови и фибриноли-

422

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

за, врожденного и адаптивного иммунитета, роста и развития тканей, формирующих гемодинамические реакции [104].

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль «модера- тора» основных функций эндотелия принадлежит оксиду азота (NO) [67]. Именно это соединение регулирует активность и по- следовательность «запуска» всех остальных биологически актив- ных веществ, продуцируемых эндотелием. NO — циклический, гуморальный газообразный медиатор функциональных сигналов клеток эндотелия, ообладает высокой реактивной способностью, является нестабильной молекулой с периодом полураспада в доли секунды. Но в течение этого времени NO успевает диф- фундировать и вызывать расслабление тех гладких мышц, кото- рые располагаются в пределах паракринно регулируемого сооб- щества. По сути дела, вазодилататорное действие NO проявля- ется на протяжении того периода, пока его синтезируют эндо- телиальные клетки [62]. NO служит связующим звеном между различными типами клеток, составляющих сердечно-сосудистую систему, регулирует почечный и кардиоваскулярный гомеостаз. Оксид азота синтезируется под влиянием NO-синтетазы путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина [152]. К настоящему времени идентифицированы три изоформы NO-синтетаз: две конститутивные — эндотелиальная (eNOS) и нейрональная

(nNOS-3) и индуцибельная (iNOS) [49].

В норме основная роль в регуляции сердечно-сосудистой системы принадлежит эндотелиальной eNOS, которая впервые была обнаружена в эндотелии сосудов. eNOS постоянно присут- ствует в клетках и непрерывно продуцирует NO в сравнительно небольших количествах; активируется при повышении внутри- клеточной концентрации кальция. Синтезированный в эндоте- лии сосудов NO диффундирует в соседние гладкомышечные клетки и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к повышению в клетке уровня цГМФ и активации цГМФ-зависимой протеинкиназы. Концентрация Са2+ в гладко- мышечных клетках снижается, и в результате происходят рас- слабление гладкой мышцы и вазодилатация [31]. Конститутив- ные изоформы являются Са2+-зависимыми и синтезируют NO в сравнительно небольших количествах в течение нескольких се- кунд после поступления любого стимула, вызывающего повы- шение концентрации кальция в клетке. В число таких стимулов входят ацетилхолин, брадикинин, ангиотензин II, субстанция P,

423

Глава 7

кальциевые ионофоры, а также эндогенные вещества, которые образуются при агрегации тромбоцитов в непосредственной бли- зости от эндотелиальной клетки, например тромбин, АТФ и серотонин.

Наиболее важными физиологическими стимулами для акти- вации конститутивной NOS являются сокращение мышечных элементов сосуда, изменение парциального напряжения кисло- рода в ткани в ответ на повышение концентрации сосудосужи- вающих или сосудорасширяющих агентов [22]. Совершенно иные механизмы приводят к повышению синтеза iNOS, возбуждение которой осуществляется при усилении экспрессии гена, ответст- венного за ее продукцию под воздействием воспалительных агентов, провоспалительных цитокинов, эндотоксинов, липопо- лисахаридов, некоторых компонентов клеточной стенки бакте- рий, механического повреждения сосудистой стенки. При этом клетки продуценты выделяют в тысячу раз больше NO, чем под влиянием eNOS. Известно, что ряд цитокинов, таких как IL-4, IL-8, IL-10, IL-13, факторы роста фибробластов, росттрансфор- мирующие факторы β1, β2, β3, а также простагландин Е2 и глюкокортикоиды, обладают супрессирующим действием в отно-

шении iNOS [23].

Впервые iNOS была обнаружена в макрофагах, однако она встречается во многих других клетках, включая гладкомышеч- ные клетки, фибробласты, гепатоциты, клетки эпителия. Имен- но NO, продуцируемый под действием iNOS, обусловливает их цитотоксическое и цитостатическое действия, в том числе в ус- ловиях гипергликемии [13]. Действительно, существуют данные о том, что у крыс с экспериментальным сахарным диабетом существенно возрастали активность iNOS в печени и ее экс- прессия [132]. E.H. Lo и соавт. (2003) выявлена высокая экспрес- сия iNOS в эндотелиоцитах, мышечном слое и клетках адвен- тиции в течение 7 дней после субарахноидального кровоизлия- ния. При этом усиленная продукция NO оказывает повреждаю- щее действие на нейроны, что в значительной степени связано с активацией матриксной металлопротеиназы-9 [129].

За последние годы появились данные о том, что существуют и иные пути образования NO в организме [29]. Так, в очагах ишемии возможен синтез NO нитритным путем без участия NOS, кислорода и L-аргинина. При этом не исключается, что синтез NO связан с независимой от NOS реакцией между арги- нином и перекисью водорода [23]. Помимо влияния на сосуди-

424

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

стый тонус, NO модулирует высвобождение вазоактивных ме- диаторов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, моноцитов и адге- зию лейкоцитов (угнетает экспрессию клеточных молекул адге- зии, Е-селектина, снижает стабильность мРНК моноцитарного хемотаксического фактора) [23]. NO ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, что защищает сосуди- стую стенку, предупреждая процессы ремоделирования при раз- личных патологических состояниях. NO не только ингибирует агрегацию тромбоцитов, но также облегчает растворение тром- боцитарных агрегатов на поверхности сосудистого эндотелия. Предполагается, что регулирующее воздействие NO на клетки крови ограничено просветом поверхности эндотелиальных кле- ток, так как NO быстро инактивируется кислородными радика- лами типа супероксидных анион-радикалов. NO также способен воздействовать на фибринолитическую активность, регулируя освобождение активатора плазминогена [144].

Значение роли МК в развитии дисфункции эндотелия явля- ется предметом интенсивного изучения [130]. Предполагается, что повышение уровня МК в крови вызывает ингибирование базального и сосудистого эндотелиального факторов роста, ин- дуцирующих образование NO с последующим развитием дис- функции эндотелия и повышением АД [55]. При применении аллопуринола у больных гиперурикемией и нормализации уров- ня МК в крови содержание в ней NO и уровень АД возвраща- лись к норме [2]. В экспериментальной работе на культуре ГМК аорты нормотензивных крыс без гиперурикемии показана спо- собность МК вызывать пролиферацию ГМК сосудистой стенки и усиливать оксидантный стресс за счет синтеза активирован- ной митогеном протеинкиназы, способствующей увеличению концентрации внутриклеточного ангиотензина II, что в итоге сопровождается повышением уровня АД [2]. Установлено, что МК обладает способностью стимулировать образование воспа- лительных медиаторов посредством активации факторов транс- крипции и сигнальных молекул, вызывая увеличение синтеза ЦОГ-2, тромбоцитарного фактора роста, моноцитарного хемоат- трактантного белка, TNF-α, IL-1 и индуцировать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток [123]. Уровень цитокинов снижался при введении аллопуринола и уменьшении уровня МК в крови [119]. Экспериментально установлено, что гумораль- ные (ангиотензин II, TNF-α, факторы роста) и генетические факторы (полиморфизм гена p22phox) увеличивают активность

425

Глава 7

NAD(Р)H-оксидазы, приводя к образованию активных форм ки- слорода (супероксиданиона, пероксид водорода) и развитию дис- функции эндотелия. Показано, что МК способствует увеличе- нию синтеза C-реактивного белка. При этом активация процес- сов неспецифичного воспаления сопровождается пролиферацией

имиграцией ГМК грудной аорты человека с последующим раз- витием дисфункции эндотелия [162].

Одним из самых активных пептидов, выделяемых эндотели- ем, является эндотелин — самый мощный вазоконстрикторный фактор, образуемый в эндотелиоцитах, как на поверхности, так

ивнутри клеточной мембраны, а также на поверхности подле- жащих гладкомышечных клеток сосудистой стенки [23]. Эндоте- лины расцениваются как наиболее сильные из известных ныне соединений вазоконстрикторного действия. Основными стиму- лами эндотелина-1 являются гипоксия, ишемия и острый стресс. В то же время эндотелину-1 присущи и другие функции: уча- стие в процессе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, усиление патологического внутрисосудистого свертывания крови, харак- терное для заболеваний сердечно-сосудистой системы и мито- генная активность [62]. Одним из маркеров дисфункции эндо- телия является фактор Виллебранда (vWF), который впервые был использован в этом качестве В. Boneu (1975) [111]. Фактор Виллебранда имеет две группы активных центров: первые — для соединения с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотели- ального матрикса, другие — для связи со специфическими тромбоцитарными рецепторами. Согласно современным пред- ставлениям, vWF взаимодействует в первую очередь с коллаге- ном и микрофибриллами субэндотелия, в результате чего про- исходят конформационные изменения, необходимые для после- дующего присоединения к GP Іb тромбоцитов. Таким образом, vWF становится своеобразным мостиком между тромбоцитом и оголенным субэндотелиальным слоем. Такое его соединение с тромбоцитарными рецепторами приводит к дальнейшей актива- ции тромбоцитарных комплексов IIb/IIIa. Последние при этом приобретают способность присоединять как фибриноген, так и vWF. Таким образом, увеличение содержания vWF в плазме крови, наряду с повышением концентрации фибриногена, мож- но рассматривать как основной предиктор гиперкоагуляции. Синтез vWF осуществляется с некоторым «избытком» — не при- нимающий участия в выполнении физиологических функций vWF накапливается во внутриклеточных органеллах клеток эн-

426

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

дотелия — тельцах Weibe — Palade, откуда при необходимости он может быть быстро мобилизован. Из телец Weibel — Palade высвобождаются сильно полимеризованные гигантские молеку- лы vWF, обладающие способностью стимулировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. При высоком напряжении силы сдвига, которое наблюдается между кровью и стенкой сосуда в артерио- лах и стенозированных сосудах, vWF меняет глобулярную кон- фигурацию на волокнистую [153]. Установлено, что уровень vWF положительно коррелирует с тяжестью поражения коронарных артерий у больных ИБС [44].

Система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями. Именно поэтому первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тону- са становится увеличение продукции NO, что отмечается при ряде заболеваний. Однако увеличение продукции NO может превратиться из звена адаптации в звено патогенеза и стать не менее опасным повреждающим фактором для организма, чем дефицит NO [8].

Установлено, что воспаление, гипоксия, окислительный стресс и другие факторы способны усиливать синтез цитокинов, которые экспрессируют iNOS; последняя в соответствии с ее уровнем активности генерирует высокий уровень NO [8]. При этом токсическое действие кислородных радикалов усиливается сопряженной реакцией супероксидного анион-радикала О2– с NO с образованием пероксинитрита ONOO—, который значитель- но и интенсивнее, чем супроксидный радикал или NO, вызыва- ет повреждение клеточных структур, ядерную и митохондриаль- ную ДНК, подавляя транспорт электронов в цепи переноса, вы- зывая в итоге гибель клетки по типу некроза и апоптоза. По- вышенный окислительный стресс запускает патологический каскад, который начинается с увеличения продукции сосудистых цитокинов (IL-1, TNF-α). В результате на поверхности эндотели- альных клеток экспрессируются молекулы адгезии — VCAM-1; молекулы межклеточной адгезии — ICAM-1, молекулы эндотели- ально-лейкоцитарной адгезии — ELAM, привлекающие моноци- ты и другие лейкоциты к поверхности эндотелиальных клеток и обусловливающие их адгезию. В нормальном состоянии эндоте- лий сосудов представляет неадгезивную для форменных элемен- тов крови поверхность. При нарушении его функции активиру- ются фибринолитические факторы, что предрасполагает к тром- бообразованию [95]. В настоящее время появляются данные,

427

Глава 7

предполагающие участие персистирующего воспаления в патоге- незе остеоартроза [164], при котором определенное значение от- водят NO как воспалительному медиатору: остеоартрозный хрящ экспрессирует высокие значения NO в сыворотке крови и сино- виальной жидкости. NO в высоких концентрациях ингибирует синтез макромолекул хряща и снижает экспрессию IL-1Rα хон- дроцитами, участвует в синтезе PgI2, способствует апоптозу хон- дроцитов, снижает интенсивность анаболического процесса.

Таким образом, высокие концентрации NO оказывают пря- мое цитотоксическое и иммуногенное действие. Поскольку пе- роксинитрит является сильным ДНК-расщепляющим агентом, химические реакции с его участием могут вызывать такие серь- езные биологические последствия, как мутации различных кле- ток и апоптоз [80].

Функциональное состояние эндотелия у больных подагрой в последние годы является предметом изучения многих иссле- дователей. В качестве лабораторных маркеров активации эндо- телия у больных подагрой Н.А. Лапкина и соавт. [30] изучили содержание сосудистых клеточных молекул адгезии-1 (VCAM-1), экспрессия которых на эндотелиоцитах предшествует появлению пенистых клеток в интиме артерий, а также антигена фактора Виллебранда [166]. Как показали результаты исследования, со- держание молекул адгезии VCAM-1 и антигена vWF было дос- товерно выше, чем у здоровых, и положительно коррелировало между собой, также была выявлена достоверная связь между антигеном vWF и толщиной комплекса интима — медиа сонных артерий, уровнем С-реактивного белка и недостоверная — меж- ду VCAM-1 и КИМ. А.Е. Ильина и соавт. (2009) у больных по- дагрой, находившихся в межприступном периоде, выявили взаи- мосвязь между толщиной КИМ сонных артерий и уровнем С- реактивного белка [6]. Нами была оценена [27] нитроксидпро- дуцирующая функции эндотелия в группах пациентов с нормальными и повышенными цифрами АД (табл. 7.17).

Установлено, что количество нитратов и суммарных метабо- литов оксида азота у мужчин с АГ в 2,6 и 2,5 раза превышало показатели здоровых ( р < 0,05), а у лиц с нормальным АД — в 1,8 и 1,4 раза уровни указанных показателей, зарегистрирован- ных в контрольной группе ( р < 0,05); по содержанию нитритов у больных подагрой с нормальными и повышенными цифрами АД достоверных различий не обнаружено. При определении уровня эндотелина-1 у больных подагрой установлено, что мак-

428

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

Та б л и ц а 7.17

Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и содержание эндотелина-1 сыворотки крови у мужчин с подагрой в зависимости от наличия артериальной гипер-

симальная концентрация исследуемого соединения отмечалась у пациентов с артериальной гипертензией, которая превышала по- казатели больных с нормальным артериальным давлением и здоровых мужчин в 7,1 раза и на 35,3 % соответственно ( р < 0,05). Наибольшая активность фактора фон Виллебранда выявлена у пациентов с хронической подагрой (183 % [129; 219]) — она в 2 раза и 2,4 раза превышала указанный показатель пациентов с рецидивирующим течением (118,5 % [57; 139]) и здоровых муж- чин (78 % [57; 99]) соответственно ( р < 0,05, во всех случаях). Пациенты с АГ демонстрировали увеличение коллагенсвязываю- щей активности фактора фон Виллебранда (152 % [125; 183]) в 1,3 и 1,9 раза соответственно по сравнению с нормотониками

(120 % [74; 158]) и здоровыми мужчинами (78 % [57; 99]) ( р < 0,05,

во всех случаях).

Обнаружено, что изменения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия и концентрация эндотелина 1 у мужчин с подагрой взаимосвязаны с типом геометрии ЛЖ (табл. 7.18).

Установлено, что усиление нитроксидпродуцирующей функ- ции эндотелия было максимальным у мужчин с подагрой с ЭГ ЛЖ. Так, количество нитритов, нитратов и суммарное количест- во метаболитов оксида азота было повышено в 2,5–2,8 раза по сравнению с контрольной группой; количество нитритов было повышено на 78, 60 и 26 % по сравнению с группами 1–3 соот- ветственно. Количество нитратов было повышено на 33, 27 и 13 % по сравнению с группами 1, 2 и 3 соответственно; суммар-

429