6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

Та б л и ц а 7.11

Содержание цитокинов и растворимых рецепторов цитокинов сыворотки крови у мужчин с подагрой в зависимости от наличия ДД ЛЖ (Ме [25-й; 75-й перцентили])

При меча н ие. * — статистическая значимость различий показателей с контрольной группой ( p < 0,05); ** — по сравнению с группой 1 ( p < 0,05).

циентов группы 1 не отличалось от условной нормы. Содержа- ние растворимых рецепторов SRp55 TNF-α у больных с наруше- ниями диастолы превышало показатели здоровых мужчин и пациентов без нарушения диастолической функции в 1,6 раза и на 16 % соответственно ( р < 0,05). Уровень растворимых рецепто- ров цитокинов SR IL-6 у больных группы 2, напротив, был снижен в 1,5 раза и на 17 % по сравнению с показателями кон- трольной группы и группы 1 ( р < 0,05).

Таким образом, установлена роль иммунологических сдвигов в развитии артериальной гипертензии и функциональными на- рушениями ЛЖ.

401

Глава 7

7.5. Роль нарушений процессов липопероксидации, энергетического

и субстратного метаболизма в развитии сердечно-сосудистой патологии у пациентов с подагрой

Исследованиями последних лет установлено, что окислительно-восстановительные процессы во многом определя- ют стабильность гомеостаза живого организма. В физиологиче- ских условиях ПОЛ протекает на крайне низком уровне, что предохраняет организм от накопления токсичных продуктов (липоперекисей, альдегидов, кетонов, оксикислот) в концентра- циях, опасных для жизнедеятельности. В последние годы при оценке активации процессов свободнорадикального окисления, приводящих к серьезным деструктивным изменениям во внут- риклеточном метаболизме, применяется термин «окислительный стресс», или «кислородный взрыв». Он возникает в результате нарушения баланса в системе образования свободных радика- лов, активированных кислородных метаболитов и механизмов антиоксидантной защиты [28]. Нарушение баланса антиоксидан- ты — прооксиданты запускает каскад биохимических реакций, при которых процесс ПОЛ становится неконтролируемым [10].

Установлено, что активация процессов липопероксидации при одновременном снижении антирадикальной защиты имеет значение в патогенезе «повреждения» сердечной мышцы [57]. Избыточное образование активных форм кислорода приводит к усилению и пролиферации гладкомышечных клеток и их гипер- трофии, что инициирует ремоделирование, приводит к накопле- нию ионов кальция, которые играют ведущую роль в регуляции расслабления и сокращения миокарда, в свободном пространст- ве вокруг миофиламентов и в саркоплазматическом ретикулуме [28]. Окислительный стресс, воспаление, гипоксия и другие факторы способны усиливать синтез цитокинов, которые экс- прессируют iNOS, а она в соответствии с ее уровнем активно- сти генерирует высокий уровень NO. В этих условиях гиперпро- дукция NO — явление, негативное для организма. Основу этого негативного влияния NO на организм составляет сопряженная реакция супероксидного анион-радикала (О2– ) с NO, в результа- те которой образуется пероксинитрит (ONOO–), который облада- ет мощным проапототическим действием. Цитотоксическое дей-

402

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

ствие NO, подобно эффекту других активированных форм O2, может проявляться и в отношении собственных клеток организ- ма. Эксперименты с различными клеточными культурами пока- зали, что деструктивному действию NO наиболее подвержены β-клетки островков Лангерганса, деструкция которых является ключевым звеном развития сахарного диабета типа 2.

Вместе с тем данные литературы о состоянии процессов свободнорадикального окисления у больных подагрой немного- численны и часто противоречивы. В некоторых источниках упо- мянут тот факт, что МК является эндогенным антиоксидантом [139], в то же время гиперурикемия является маркером тяжести активированного свободнорадикального окисления и в опреде- ленных условиях играет роль прооксиданта. Так, исходя из хи- мической структуры, МК может быть акцептором активных форм кислорода, в частности супероксида анионов О2–. Однако это действие МК установлено in vitro, и константа окисления МК не способна соперничать с высокоактивными эндогенными акцепторами форм кислорода [65]. В одной из работ показана существенная роль ксантиноксидазы, которая в условиях ише- мии и гипоксии приводит к изменению метаболизма ксантинов, превращению МК из антиоксиданта в прооксидант. Ксантинок- сидаза, кроме катаболизма пуринов до МК, в сопряженной ре- акции восстанавливает кислород до супероксида, спонтанно дисмутирующего в пероксид водорода, образует реактивные формы кислорода, способные запускать оксидативный стресс [66]. В работах В.Н. Титова (2009) показано, что образуемые in vivo кристаллы МК становятся эндогенными инициаторами вос- паления, способными запускать синдром системного воспали- тельного ответа и усиление свободнорадикального окисления, которое является компонентом биологической реакции воспале- ния [66]. Е. Десятникова и соавт. (2007) при исследовании паци- ентов с хронической тофусной подагрой выявили повышение уровня малонового диальдегида и депрессию глутатионперокси- дазы, причем степень выраженности этих изменений коррелиро- вала с формой и длительностью подагры [11]. O.V. Pishak и соавт. (2006) показали, что при подагрическом артрите наблюдаются существенные нарушения в системе ПОЛ — антиоксиданты, ха- рактеризующиеся повышением уровня малонового диальдегида в сыворотке крови наряду с угнетением активности глутатиона и каталазы эритроцитов. Авторами установлено понижение актив- ности ПОЛ и повышение антиоксидантной защиты после про-

403

Глава 7

404

Глава 7

Таким образом, показано, что нарушения в системе липопе- роксидации существенно зависят от видов архитектоники ЛЖ. Максимальные отклонения выявлены у мужчин, у которых ре- моделирование ЛЖ протекало с увеличением массы его миокар- да, причем существенные изменения показателей системы ПОЛ — АОА отмечены у больных с ЭГ ЛЖ.

В настоящее время большой интерес представляет изучение энергетического и субстратного метаболизма миокарда при пора- жении сердца, обусловленном нарушением пуринового обмена.

При поражении сердечной мышцы закономерно происходят изменения энергетического метаболизма. В результате проведе- ния клинических исследований установлено, что при ряде пато- логических состояний (инфаркт миокарда, нестабильная стено- кардия, сердечная недостаточность) развивается синдром нару- шения утилизации жирных кислот миокардом [56]. Этот син- дром характеризуется увеличением содержания жирных кислот в крови при относительном снижении содержания глицерола. В развитии синдрома нарушения утилизации жирных кислот важ- ная роль принадлежит активации симпатико-адреналовой систе- мы. Повышенное высвобождение катехоламинов, наблюдаемое при этих состояниях, приводит к активации тканевых липаз, увеличению гидролиза триглицеридов и повышению концентра- ции освобождающихся при этом жирных кислот. Однако в ус- ловиях гипоксии нарушается процесс окисления и этерифика- ции жирных кислот, в результате чего происходит избыточное накопление их в клетках миокарда. Это ведет к увеличению образования ацетилКоА, который, ингибируя транслокационный перенос АТФ, увеличивает его дефицит, что в дальнейшем при- водит к угнетению мышечных сокращений и развитию сердеч- ной недостаточности [40]. О темпах утилизации СЖК можно судить по соотношению СЖК/глицерин. Этот коэффициент значительно возрастает у больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, при сердечной недостаточности [40]. Из- быток жирных кислот вызывает ряд неблагоприятных эффектов, а именно: повышение потребления миокардом кислорода, разоб- щение окислительного фосфорилирования, торможение мито- хондриальных ферментов и снижение скорости энергообеспече- ния мышечного сокращения [64]. Избыточное встраивание СЖК в мембраны клеток, возникающее при повышении содержания жирных кислот в крови, нарушает их структуру и обусловлива- ет состояние дисфункции эндотелия. В мембране жирные ки-

406

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

слоты формируют локальные участки, в которых образуются ионные каналы, через которые начинается поток одно- и двух- валентных катионов по электрохимическому градиенту (гради- енту концентрации). В цитозоль устремляются Na + и Са2+, клет- ку покидают K + и Mg + [77], что приводит к нарушению функ- ции клеток. Кроме того, в условиях гипоксии СЖК проявляют выраженное аритмогенное действие [9]. По мнению В.Н. Титова, действие свободных жирных кислот приводит в состояние так называемого метаболического стресс-синдрома, основу которого составляют повышенный уровень СЖК и их токсическое влия- ние на клеточные структуры [69].

В условиях гиперфункции сердца увеличивается потребление кислорода миокардом. Однако, несмотря на это, окислительный синтез АТФ отстает от возрастающего расхода АТФ, поэтому концентрация его снижается на 10–20 %, а креатинфосфата на 50 % [69]. Одновременно увеличивается концентрация АДФ, АМФ, аденозина и неорганического фосфора и соответственно возрастают такие важные параметры, характеризующие мощность аппарата ресинтеза АТФ, как отношения АДФ + Фн/АТФ и Кр/КрФ. Изменения этих показателей обусловлено не поврежде- нием органелл, а изменением регуляции их работы, что состав- ляет сущность нарушений энергообеспечения в условиях ГЛЖ. Существуют две концепции недостаточности гипертрофирован- ного сердца: нарушение утилизации энергии АТФ в сократи- тельном аппарате миофибрилл (теория нарушения утилизации)

ивозникновение дефицита АТФ, обусловленного нарушением окислительного фосфорилирования (теория энергетического де- фицита). Таким образом, в миокарде снижаются мощность сис- темы окислительного фосфорилирования и способность мио- фибрилл утилизировать энергию АТФ [69]. Согласно мембран- ной теории патогенеза первичной АГ особенностью энергетиче- ского метаболизма в различных органах и тканях, в том числе

ив миокарде, также являются сдвиги в системе АТФ — АДФ — АМФ

всторону усиленного образования АМФ, а затем аденозина, с выходом последнего в экстрацеллюлярное пространство и мета- болизацией до конечных продуктов. Результатом является хро- нический энергетический дефицит в тканях, в том числе и в миокарде [59].

Известно, что избыток НЭ ЖК вызывает целый ряд небла- гоприятных эффектов: разобщение окислительного фосфорили- рования и биологического окисления в кардиомиоцитах [14],

407

Глава 7

торможение митохондриальных ферментов, снижение скорости энергообеспечения мышечного сокращения [39]. Кроме того, НЭ ЖК в избыточных концентрациях способствуют активации про- цессов ПОЛ путем изменения расположения фосфолипидов кле- точных мембран, влияя на их проницаемость для ионов Ca2+, избыток которого активируют фосфолипазы [107]. В свою оче- редь активные формы кислорода могут окислять пальмитино- вую и стеариновую жирные кислоты [68]. Данные процессы играют значимую роль в повреждении клеточных мембран, ги- бели кардиомиоцитов и возникновении некоронарогенных уча- стков повреждения миокарда [107].

Эксперименты показали, что нарушение метаболизма НЭ ЖК — ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности [94]. Устойчивое повышение концентрации НЭ ЖК в плазме снижает чувствительность к инсулину, поглощение глюкозы клеткой и вызывает ИР, а также снижает секрецию инсулина. Так, в исследовании M. Bajaj и соавт. (2005) отмечено, что сни- жение концентрации НЭ ЖК у больных сахарным диабетом после введения аципимокса (ингибитор липолиза) улучшает гли- кемические показатели и повышает чувствительность тканей к действию инсулина [106]. И.Л. Телковой (2004) обнаружено, что гипергликемия является метаболическим маркером тяжести энер- гетического дефицита в миокарде, а некорригированная ИР спо- собствует развитию внутриклеточной инсулиновой недостаточно- сти и гибели кардиомиоцитов [60]. В итоге возникает «порочный круг»: повышение концентрации НЭ ЖК в плазме вызывает ИР, в том числе и в жировой ткани. Как следствие, антилиполити- ческое влияние инсулина на жировую ткань снижается, что приводит к усилению липолиза и дальнейшему повышению кон- центрации НЭ ЖК в плазме [156]. Установлено, что повышенное содержание НЭ ЖК является ранним маркером ишемии. Кроме того, при наличии ишемии еще больше повышается уровень НЭ ЖК. Это приводит к существенным изменениям в миокарде: в условиях ишемии утилизация глюкозы преобладает над исполь- зованием НЭ ЖК; метаболизм НЭ ЖК становится патологиче- ским, внутри ишемизированных клеток образуются лактат и ионы водорода; это ведет к деградации контрактильности мио- карда, диастолической дисфункции и снижает аритмогенный по- рог кардиомиоцитов. Итак, повышенные плазменные уровни НЭ ЖК, независимо от других параметров, связаны с диастоличе- ской дисфункцией ЛЖ и приводят к кардиомиопатии [5].

408

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

Таким образом, представляет интерес изучение взаимосвязи содержания жирных кислот и макроэргических фосфатов со структурно-функциональным состоянием сердца у больных по- дагрой.

Дисбаланс жирных кислот, особенно дефицит эссенциаль- ных ПН ЖК (арахидоновой, эйкозапентаеновой и докозагексае- новой), играет важную патогенетическую роль в возникновении системного воспалительного ответа и формировании артериаль- ной гипертензии и атеросклероза [74]. Эссенциальные ПН ЖК являются субстратом для синтеза проили противовоспалитель- ных эйкозаноидов — простагландинов, тромбоксанов, лейкот- риенов [63]. В физиологических условиях клетки человека в качестве предшественника в синтезе эйкозаноидов используют ω6 арахидоновую кислоту. При этом синтезированные эйкоза- ноиды имеют две двойные связи. Такие простациклины рас- слабляют гладкомышечные клетки стенки артерий и проявляют гипотензивное действие в пределах нормального интервала АД [76], тромбоксаны оказывают умеренное проагрегантное дейст- вие, а лейкотриены слабо ингибируют синдром системного вос- палительного ответа. При увеличении поступления с пищей ω3 ПН ЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) эти кислоты конкурентно вытесняют арахидонат и сами становятся субстра- тами для синтеза эйкозаноидов, при этом все ω3 эйкозаноиды имеют в своей структуре три двойные связи. Такие простацик- лины вызывают более выраженную дилатацию артерий, прояв- ляя умеренное гипотензивное действие в покое, ω3 тромбоксаны активно ингибируют агрегацию тромбоцитов, а ω3 лейкотриены выражено ингибируют синдром системного воспалительного от- вета [76]. При дефиците эссенциальных ПН ЖК клетки вынуж­ дены синтезировать эйкозаноиды из эндогенной ω9 дигомо- γ-линоленовой ПН ЖК. Эти эйкозаноиды имеют только одну двойную связь. Такие ω9 простациклины активируют сокраще- ние гладкомышечных клеток, тромбоксаны инициируют гипер­ агрегацию тромбоцитов, а лейкотриены с одной двойной связью активируют воспаление независимо от его этиологии [76].

Потенциальные механизмы влияния ω3 ПН ЖК на разви- тие атеросклероза и сердечно-сосудистые риски [51]:

антифибрилляторная активность (модификация натриевых каналов);

противовоспалительный эффект, опосредуемый через подав- ление выработки TNF-α, IL-1 и увеличение синтеза IL-10;

409

Глава 7

влияние на течение аутоиммунных и иммунологических про- цессов путем подавления образования лейкотриена B4, яв- ляющегося сильной хемотаксической и хемокинетической субстанцией нейтрофилов;

нейропротекторное действие;

стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового про- тивовоспалительного ответа;

мягкое гипотензивное действие;

влияние на гемостаз и реологию крови — снижение уровня фибриногена, повышение уровня тканевого активатора плаз- миногена и снижение активности его ингибитора, снижение активности фактора фон Виллебранда, фактора агрегации тромбоцитов, уменьшение вязкости цельной крови, повыше- ние текучести оболочки и самих эритроцитов, что улучшает их проходимость в токе крови;

гиполипидемический эффект (снижение уровней ЛПОНП, усиление клиренса ТГ, повышение ЛПВП);

модификация ЛПВП, оказывающая влияние на текучесть ли- пидов в составе ЛПВП и на движение холестерина внутрь этих частиц, в результате чего облегчается удаление холесте- рина из клетки и реализуется антиатерогенный эффект.

Ряд работ посвящен изучению жирно-кислотного статуса у

пациентов с метаболическим синдромом. Так, Т.П. Новгородцева и соавт. (2010) выявили у таких пациентов накопление полиеновых жирных кислот (линолевой и α-линоленовой) и снижение пула насыщенных ЖК (лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и маргариновой) в зависимости от наличия выраженной ИР [52].

Сведений о взаимосвязи нарушений жирно-кислотного со- става мембран эритроцитов крови и структурно-функциональ- ного состояния ЛЖ у мужчин с подагрой в доступной литера- туре мы не обнаружили.

Для определения возможной роли содержания НЭ ЖК и глицерола в сыворотке крови, адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови в формировании изменений архитектоники ЛЖ проводилось сопоставление изучаемых пара- метров в группах больных подагрой с различными геометриче- скими моделями ЛЖ (табл. 7.13).

Выявлено, что у всех больных подагрой, независимо от типа архитектоники ЛЖ, отмечались изменения показателей субстрат- ного и энергетического метаболизма. При этом наиболее выра- женные изменения отмечены у пациентов с КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ.

410