6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

ЛЖ, а у мужчин с нормальным АД чаще встречались КГ ЛЖ, НГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ. Из представленных в таблице данных видно, что нарушения геометрии ЛЖ у больных подагрой с нормаль- ным артериальным давлением развиваются практически у 70 % пациентов (табл. 7.6).

Известно, что при гипертонической болезни особенности суточного профиля АД вносят определенный вклад в формиро- вание нарушений архитектоники ЛЖ [7]. В связи с этим про- анализирована взаимосвязь между частотой встречаемости той или иной модели архитектоники ЛЖ и особенностями циркад- ных колебаний АД. В литературе мы практически не встретили сведений о том, как взаимосвязаны указанные характеристики

умужчин с подагрой. Результаты частоты различных геометри- ческих моделей ЛЖ у мужчин с подагрой в зависимости от типа суточного профиля АД представлены в табл. 7.7. Выявлено, что нормальная геометрия ЛЖ одинаково часто встречается у дипперов и нондипперов (23,7 и 21,4 % соответственно) и лишь

у4,6 % пациентов-гипердипперов ( р < 0,01). В группе гипердип- перов максимальной оказалась частота эксцентрического ремо- делирования ЛЖ — более чем у половины (60,5 %) пациентов, при этом в группе нондипперов этот показатель был низким и составил 3,6 % ( р < 0,01), а в группе дипперов — 17,1 % ( р < 0,01).

Концентрическая гипертрофия была сформирована у половины

Та б л и ц а 7.6

Частота различных геометрических моделей ЛЖ в зависимости от наличия артериальной гипертензии, %

Табл и ца 7.7

Частота различных типов геометрии ЛЖ в зависимости от особенностей суточного профиля АД, %

391

Глава 7

пациентов-дипперов и нондипперов, что статистически значимо больше указанного показателя в группах гипердипперов (25,6 %, р < 0,01). Концентрическое ремоделирование выявлено у трети нондипперов, что больше указанного показателя в группах дип-

перов (10,5 %, р < 0,01) и гипердипперов (9,3 %, р < 0,01).

Таким образом, концентрические типы ремоделирования, наиболее неблагоприятные в плане развития сердечной недоста- точности и ИБС, чаще всего формируются у гипердипперов и нондипперов.

При анализе циркадных нарушений АД у 137 пациентов, у которых было изучено состояние углеводного обмена, получены следующие результаты: 59 чел. (43 %) имели физиологический суточный профиль АД (дипперы), 46 пациентов (33,6 %) — от- сутствие ночного снижения АД (нондипперы) и чрезмерное по- вышение артериального давления в ночные часы и 32 мужчины (23,4 %) — избыточное ночное снижение АД (гипердипперы).

Выявлено, что частота физиологического суточного профиля АД (дипперы) была статистически выше у мужчин с подагрой без наличия синдрома ИР. Пациенты с отсутствием ночного сниже- ния АД (нондипперы) достоверно чаще встречались среди боль- ных с наличием синдрома ИР. При этом у пациентов без синдро- ма ИР и с ИР суточный профиль с избыточным ночным сниже- нием АД (гипердипперы) и избыточным повышением АД в ноч- ные часы (найтпикеры) встречался одинаково часто (табл. 7.8).

Установлено, что у больных с наличием синдрома ИР дос- товерно чаще формировалась КГ ЛЖ (53,4 %), а у мужчин с нормальными показателями индекса HOMA-IR — КР ЛЖ и НГ ЛЖ (табл. 7.9).

Анализируя частоту встречаемости ДД ЛЖ у больных подаг- рой, можно сделать вывод, что данное нарушение регистрирует-

Та б л и ц а 7.8

Распространенность типов суточного профиля АД у мужчин с подагрой в зависимости от наличия синдрома инсулинорезистентности

При меча н ие. NS — отсутствие статистически значимых различий между группами. В числителе — число больных; в знаменателе — %.

392

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

Та б л и ц а 7.9

Частота различных геометрических моделей ЛЖ в зависимости от наличия синдрома инсулинорезистентности, %

ся в 1,4 раза чаще в группе пациентов с ИР по сравнению с мужчинами без нарушений углеводного обмена ( р = 0,009).

Таким образом, частота развития артериальной гипертензии не зависит от течения заболевания, а взаимосвязана с особенно- стями ремоделирования ЛЖ. Наличие артериальной гипертензии обусловливает более частое формирование такой гемодинамиче- ски невыгодной модели архитектоники, как концентрическая ги- пертрофия ЛЖ. Частота встречаемости диастолической дисфунк- ции ЛЖ статистически значимо нарастает в зависимости от тя- жести клинического течения подагры. Нарушения архитектоники ЛЖ и его диастолической функции выявлены также у подав- ляющего большинства больных с нормотонией. Нарушения диа- столического наполнения ЛЖ зависят не только от нарастания массы миокарда ЛЖ, но и от характеристик его полости, т.е. от геометрической модели архитектоники ЛЖ. У больных подагрой с ИР значительно чаще выявляется артериальная гипертензия, развиваются морфофункциональные расстройства и ДД ЛЖ.

7.4. Роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых нарушений у больных с подагрой

В настоящее время механизмы развития подагриче- ского воспаления являются предметом изучения многих исследо- вателей. Отложение кристаллов МУН в суставах и периартику- лярных тканях — основной механизм патогенеза острого и хро- нического подагрического артрита [145]. При подагрическом арт- рите кристаллы МУН активируют классический и альтернативный пути комплемента, фагоцитируются моноцитами и нейтрофила- ми, приводя к мощному воспалительному ответу с выработкой широкого спектра провоспалительных медиаторов — цитокинов, хемокинов, лейкотриенов B4, метаболитов арахидоновой кисло- ты, активных кислородных радикалов, простагландинов, бради-

393

Глава 7

кинина, лизосомальных гидролаз и коллагеназ, которые играют важнейшую роль в альтерации тканей суставов [84].

Под влиянием как экзогенных, так и эндогенных сигналов тревоги в клетках иммунной системы образуется мультимолеку- лярный белковый комплекс инфламмасома, от функциональной активности которого зависят образование и секреция провоспа- лительных цитокинов: IL-1β, IL-18, IL-33 [46]. Центральным компонентом инфламмасомы являются члены семейства специа- лизированных внутриклеточных рецепторов NLR. Наибольшую роль в воспалительном процессе играют инфламмасома NLRP3 (криопирин), а также инфламмасомы NLRC4 и NLRP1. Ин- фламмасомы имеют ведущее значение в развитии воспаления и иммунного ответа, особенно стерильного воспаления, лежащего в основе патогенеза многих аутоиммунных заболеваний. К фак- торам, выделяющимся из клеток под влиянием участвующих в активации инфламмасомы NLRP3, относится и МК [46]. Этот метаболит является конечным продуктом пуринового обмена и постоянно присутствует во всех биологических жидкостях и ци- тозоле здоровых клеток. МК — типичный представитель сигна- лов тревоги. Выделяясь при гибели клеток, она связывается с внеклеточным натрием, в результате чего образуются ураты — соли МК. Ураты являются биологически активными соедине- ниями, вызывающими сборку инфламмасомы NLRP3, секрецию IL-1β и развитие воспаления [114]. Ураты оказывают адъювант- ное действие на адаптивный иммунный ответ, повышая функ- циональную активность Т-клеток, и способствуют развитию ци- тотоксических лимфоцитов. Вместе с тем хроническое воспале- ние, вызываемое этими веществами, лежит в основе развития подагры и ряда других воспалительных процессов, включая рас- сеянный склероз и заболевания сердечно-сосудистой системы [134]. Аналогичный с уратами механизм действия на инфламма- сому NLRP3 имеют такие химические соединения, как кремне- зем и асбест, которые провоцируют развитие соответственно силикоза и асбестоза [93]. Крупные частицы и кристаллы из уратов, кремнезема, асбеста вызывают у макрофагов так назы- ваемый расстроенный фагоцитоз (frustrated phagocytosis), прояв- ляющийся в неспособности элиминировать эти частицы. При расстроенном фагоцитозе происходят образование активных форм кислорода, активация каспазы-1 и секреция IL-1β [103].

Обсуждается патофизиологическое значение и других медиа- торов воспаления, в частности оксида азота [86]. В отношении

394

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

участия NO в патогенезе подагрического воспаления получены противоречивые сведения. В одном исследовании показано, что кристаллы МУН не обладают способностью непосредственно стимулировать синтез NO макрофагальными клетками J774 и костно-мозговыми макрофагами [124], однако они индуцируют экспрессию иРНК и белка индуцируемой NO-синтетазы и син- тез самого NO. Этот процесс связан с ядерной транслокацией NK-kB в ответ на стимуляцию интерфероном. Кристаллы МУН индуцируют синтез NO хондроцитами с участием митогенакти- вированной протеинкиназы, блокирование которой отменяет провоспалительный эффект кристаллов МУН.

В настоящее время актуальной проблемой для исследовате- лей остается изучение патогенеза сердечной недостаточности при различной патологии. Возможно, что одним из пусковых механизмов формирования нарушений внутрисердечной гемоди- намики является активация иммунной системы. Наиболее важ- ное значение в патогенезе сердечной недостаточности при раз- личных заболеваниях отводят факторам воспалительного ответа, осуществляемого посредством многочисленных путей, включая активацию системы комплемента, синтез цитокинов, активацию нейтрофилов, молекул адгезии и множества воспалительных ме- диаторов [72]. Особое место среди цитокинов в развитии повре- ждения миокарда занимает TNF-α, который в значительной сте- пени влияет на инотропное состояние миокарда, подавляя его

ивызывая дилатацию желудочков сердца и гипертрофию кар- диомиоцитов, нарушение эндотелийзависимой дилатации арте- риол, усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [105]. Но, пожалуй, наиболее важ- ными для формирования синдрома ХСН являются «долговре- менные» эффекты провоспалительных цитокинов, характери- зующиеся постепенным разрушением внеклеточного коллагено- вого матрикса миокарда с последующей дилатацией желудочков

игипертрофией кардиомиоцитов [105].

Существует несколько гипотез, объясняющих повышенный уровень цитокинов (и прежде всего TNF-α) при ХСН. Самой популярной является гипотеза миокардиальной продукции цито- кинов [158]. Известно, что здоровое сердце не «производит» ци- токинов. Однако экспериментальные исследования показывают, что кардиомиоциты способны продуцировать TNF-α, причем ко- личество «производимого» цитокина находится в прямой зависи- мости от степени напряжения стенки миокарда («диастолическо-

395

Глава 7

го стресса») и тем больше, чем выше уровень конечного диасто- лического давления в ЛЖ [41]. TNF-α продуцируется всеми ти- пами макрофагов, которые известны в настоящее время, включая пульмональные, печеночные, перитонеальные и костно-мозговые, также его могут вырабатывать Т-лимфоциты, тучные, эндотели- альные и гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты и др. [53]. Кроме того, важнейшим источником цитокинов при сердеч- ной недостаточности являются периферические ткани и скелет- ная мускулатура, где продукция цитокинов стимулируется тка- невой гипоксией и избытком свободных радикалов [23].

Биологическая активность TNF-α опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами [43]. TNF-α про- являет многочисленные иммуномодулирующие и провоспали- тельные эффекты: индуцирует экспрессию молекул адгезии, фактора Виллебранда, стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов [37]. Помимо этого, TNF-α, усиливая активность синтазы оксида азота, приводит к увеличению его концентрации

всердечной мышце [117]. Оксид азота вызывает деградацию фибриллярного коллагена, депрессию сократительной функции ЛЖ, его ремоделирование, проявляющееся увеличением полости

всочетании с уменьшением толщины стенок. Другие механиз- мы, через которые реализуется отрицательное действие TNF-α на миокард — это ухудшение функции митохондрий, активация процессов оксидативного стресса, индукция апоптоза кардио-

миоцитов. На поверхности кардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы «смерти», TNF-α за- пускает процесс апоптоза, связываясь с вышеназванным типом рецепторов. Наиболее важными для формирования синдрома ХСН являются «долговременные» эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиеся постепенным разрушением внекле- точного коллагенового матрикса миокарда с последующей дила- тацией желудочков и гипертрофией кардиомиоцитов [105].

Внедавних исследованиях было показано, что не только кристаллы МУН, но и растворимая МК при бессимптомной ги- перурикемии могут индуцировать синтез медиаторов, участвую- щих в развитии системного воспаления [119]. Установлено, что

активированные эндотелиальные клетки способны экспрессиро- вать различные цитокины — IL-1, TNF-α, а также хемокины

(хемоаттрактант-протеин моноцитов, IL-8) и факторы роста. Провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-α), секретируемые мо-

396

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

ноцитами или лимфоцитами, играют ключевую роль в привле- чении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндо- телиоцитов с липопротеидами низкой плотности, изменяют го- меостатические свойства эндотелия, в конечном итоге способст- вуя формированию протромботического статуса [23]. Кроме того, TNF-α, обладая способностью индуцировать апоптоз, вызывает генерацию в клеточных мембранах активных форм кислорода, а также усиливает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, по- вышает секрецию простагландинов и обусловливает синтез бел- ков острой фазы воспаления [23]. Известно, что IL-8 является представителем семейства хемокинов, играющим важнейшую роль в привлечении в зону воспаления нейтрофилов, макрофа- гов, активации системы комплемента [23]. Усиление продукции хемокинов выступает индикатором активации эндотелия и мо- жет иметь большое значение в процессах трансэндотелиальной миграции, развитии эндотелиальной дисфункции и артериаль- ной гипертензии. Воспаление изменяет все физиологичные функ- ции эндотелия, в том числе и регуляцию периферического сопро­ тивления кровотоку: нарушение эндотелийзависимой вазодилата- ции, повышение ригидности артерий и артериального давления. Известно, что под влиянием IL-1β, IL-6 и TNF-α происходит интенсификация процессов ПОЛ, которая имеет важное патоге- нетическое значение в развитии и прогрессировании АГ.

IL-1β — секреторный цитокин, осуществляющий влияние на метаболизм соединительной ткани, способствуя резорбции хряща и кости. Считают, что sTNF-R обеспечивает большинство биологических активностей TNF-α. Растворимый sTNF-R спо- собствует длительному персистированию основного провоспали- тельного цитокина TNF-α в системном кровотоке, приводя к возникновению некупирующегося хронического воспаления. Че- рез рецепторы к TNF-α осуществляется экспрессия vWF, ткане- вого фактора (TF), ингибиторов фибринолиза, что отражается на состоянии системы гемостаза [23]. Взаимодействие раствори- мых рецепторов SR IL-6 с IL-6, получившее название транссигналинга, встречается достаточно редко среди рецепторов ци- токинов и может иметь важное значение для проявления био- логической активности IL-6. Ряд TNF-индуцибельных цитоки- нов (IL-1β, IL-6) обладают способностью индуцировать ИР за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецеп- тора и торможения экспрессии внутриклеточных переносчиков глюкозы в мышечной и жировой ткани. Как известно, возни-

397

Глава 7

кающая при этом ГИ является независимым фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза.

В настоящее время предметом изучения исследователей ста- ла так называемая «цитокиновая» теория патогенеза атероскле- роза, основную роль в развитии которой отводят про- и анти- атерогенным цитокинам:

IL-1 усиливая адгезию лейкоцитов к эндотелию и их мигра- цию через сосудистую стенку, вызывает экспрессию адгезив- ных молекул;

IL-2 участвует в дифференциации Т-лимфоцитов и формиро- вании атеросклеротических бляшек;

IL-8 стимулирует неоангиогенез и способен вызывать деста- билизацию атеросклеротической бляшки за счет металлопро- теазной активности;

IL-4 является плейотропным цитокином с широким спек- тром биологической активности, важнейшими функциями

которого может служить подавление продукции провоспали- тельных цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-8, пролиферации глад- комышечных клеток и адгезивной активности в макрофагах. В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления ней- трофилов, усиливает выработку колониестимулирующих фак- торов и стимуляцию пролиферации фибробластов;

IL-10, который продуцируется активированными лимфоцита- ми, макрофагами и тучными клетками, является одним из

основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитоки- нов, а также подавляет активность макрофагов.

Таким образом, артрит — первое клиническое проявление заболевания у больных подагрой, всего лишь верхушка айсбер- га. Подводная часть айсберга — синдром системного воспали- тельного ответа. Хроническое воспаление обусловливает синтез провоспалительных цитокинов, аларминов, белков теплового шока, ферментов, компонентов соединительной ткани, факторов роста, ангиогенез, развитие регенеративных процессов, развитие адаптивного иммунного ответа к аутоантигенам. Расшифровка механизмов этих нарушений может иметь важное значение для обоснования новых терапевтических подходов к лечению подаг- рического артрита и сердечно-сосудистых осложнений.

Нами установлено [26], что у больных подагрой с АГ про- исходит существенное увеличение продукции ключевых провос- палительных цитокинов — IL-1β, IL-6, TNF-α и растворимых

398

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

рецепторов SRp55 TNF-α (табл. 7.10). Выявлено, что у больных подагрой с АГ содержание TNF-α и IL-1β превышало показате- ли здоровых мужчин в 3,9 и 7,6 раза и больных подагрой без АГ в 1,4 и 1,7 раза соответственно ( р < 0,05). Содержание IL-6 у больных с АГ в 2,1 раза превысило контрольные значения и в 1,5 раза — показатели пациентов с нормальным артериальным давлением ( р < 0,05). Уровень растворимых рецепторов сыворот- ки крови SRp55 TNF-α увеличивался у больных подагрой с АГ в 1,7 раза по сравнению со здоровыми мужчинами и лишь на 10 % по сравнению с нормотониками ( р < 0,05). Уровень раство- римых рецепторов SR IL-6 у больных подагрой с АГ, напротив, был снижен на 36,3 % по сравнению с контролем и на 12,7 % — с нормотониками ( р < 0,05).

Та б л и ц а 7.10

Показатели цитокинов и растворимых рецепторов цитокинов сыворотки крови (пкг/мл) у мужчин с подагрой в зависимости от наличия артериальной гипертензии (Ме [25-й; 75-й перцентили])

399

Глава 7

У больных подагрой в сочетании с АГ выявлено значитель- ное увеличение содержания в сыворотке крови IL-2, уровень которого превышал в 4,8 раза показатели здоровых лиц ( р < 0,05); при этом группы пациентов не различались по указанному по- казателю. Содержание в крови IL-4 не отличалось от контроль- ных значений, а уровень IL-8 в сыворотке крови мужчин с АГ был достоверно выше не только уровня, зафиксированного в контроле, но и отличался от такового у пациентов с нормаль- ным АД (в 2,2 раза выше, р < 0,05). При изучении IL-10 и IL-20

убольных подагрой с АГ получены неоднозначные результаты: IL-20 увеличивался (в 1,6 раза, р < 0,05), а IL-10 уменьшался на 21,4 % по сравнению с показателями у больных подагрой с нор- мальным АД. Установлено выраженное повышение уровня IL-23

убольных подагрой с АГ в 4,6 и 1,7 раза по сравнению с по- казателями у здоровых лиц и пациентов с нормальным АД со- ответственно ( р < 0,05). Содержание растворимых рецепторов

цитокинов в крови больных подагрой с АГ было разнонаправ- ленным: содержание SRp55 TNF-α нарастало на фоне снижения концентрации SR IL-6 (табл. 7.11).

Установлено, что у больных подагрой с нарушениями диа-

столического наполнения ЛЖ происходит максимальное увели-

чение IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-6 IL-8, IL-10, IL-20, IL-23 и рас-

творимых рецепторов SRp55 TNF-α с одновременным снижени-

ем концентрации IL-4 и растворимых рецепторов сыворотки крови SR IL-6. Содержание IL-1β и TNF-α у мужчин с нару- шениями диастолы превышало показатели здоровых мужчин в 5,2 и 3,6 раза соответственно, а также пациентов группы 1 — в 1,9 и 1,5 раза соответственно ( р < 0,05). Аналогичные изменения выявлены в отношении IL-2, IL-8, IL-10 и IL-23: у мужчин с нарушениями диастолы их уровень возрастал в 2,3; 1,5; 1,7 и 1,4 раза по сравнению с мужчинами с сохраненной функцией диастолического наполнения (см. табл. 7.11). От показателей кон- трольной группы аналогичные показатели мужчин с сохранен- ной функцией диастолы отличались в 1,5; 1,9; 1,3 и 1,8 раза для

IL-2, IL-8, IL-10 и IL-23. Содержание IL-6 и IL-20 у пациентов групп 1 и 2 превышало в 1,4 и 1,9 раза показатели у здоровых лиц ( р < 0,05), при этом указанные цитокины у больных групп 1 и 2 между собой не различались. Содержание IL-4 у больных

подагрой с нарушениями диастолы, напротив, снижалось в 1,7 раза по сравнению со здоровыми лицами ( р < 0,05), а у па-

400