6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

80.Maisch B. Ventricular remodelling / B. Maisch // Cardiology. — 1996. — Vol. 87, Suppl. 1. — P. 2–10.

81.Mansoor G.F. Ambulatory blood pressure monitoring in cerebrovascular and retinal vascular disease / G.F. Mansoor, W.B. White // J. Stroke Cere­ brovasc. Dis. — 1997. — Vol. 6. — P. 313–316.

82.Mechanisms, diagnosis and treatment of diastolic heart failure / D.J. Leni- han, M.C. Gerson, B.D. Hoit, R.A. Walsh // Am. Heart J. — 1995. — Vol. 130. — P. 153–166.

83.MERIT-HF Study qroup. Effect of metoprolol CR/ХL in chronic heart failure: metoprolol CR/ХL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 2001– 2007.

84.Metabolic remodelling of the failing heart: The cardiac burn out syndro­ me? / M. van Bilsen, P.J. Smeets, A.J. Gulde [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2004. — Vol. 61 (2). — P. 218–226.

85.Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure / T. Wallchaus, M. Taylor, T. DeGrado [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 103, N 20. — P. 2441–2446.

86.Omega-3 fatty acids improve blood pressure control and preserve renal function in hypertensive heart transplant recipients / T. Holm, A. Andreas- sen, P. Aukrust [et al.] // Eur. Heart Journ. — 2001. — Vol. 22. — P. 428– 436.

87.Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements and ambulatory blood pres- sure monitoring parameters in patients with mild essential hypertension / C. Russo, O. Olivieri, D. Girelli [et al.] // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13, N 12. — P. 1823–1826.

88.Simopoulos A.P. Essential fatty acids in health and chronic disease / A.P. Simopoulos // Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — Vol. 70, N 3. — P. 560S– 569S.

89.Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Phy­ siol Rev. — 1999. — N 79. — P. 215–262.

90.Wallchaus H. Energy metabolism of the heart: From basic concepts to clinical applications // Curr. Prob. Cardiol. — 1994. — Vol. 19. — P. 59– 113.

91.Vasan R.S. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function / R.S. Vasan, E.J. Beniamin, D. Levy // Arch. Intern. Med. — 1996. — Vol. 156. — P. 146–157.

92.Zile M.R. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart fai­ lure. — Pt. II: Causal mechanisms and treatment / M.R. Zile, D.L. Brut- saert // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1503–1508.

93.Wiusonge C. Beta-blockers for hypertension. Cocbrain Database Rev. / C. Wiusonge, H. Bradley, B. Mayosi [et al.]. — 2007.

371

Гла ва СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫе НАРУШЕНИя

7ПРИ ПОДАГРЕ *

7.1. Мочевая кислота — маркер и/или новый фактор риска

развития сердечно-сосудистых заболеваний

Подагра — системное тофусное заболевание с отло- жением кристаллов МУН в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обуслов- ленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [38]. Современные представления о подагре определяются целым ря- дом весьма существенных особенностей. Во-первых, в последние десятилетия наблюдается резкий рост заболеваемости подагрой, на долю которой приходится до 2 % в России и мире. Подагра является наиболее частой причиной воспалительного артрита у мужчин старше 30 лет и, вероятно, занимает второе место по частоте воспалительных артритов в США [122]. Во-вторых, не- смотря на своеобразие клинической картины, подагру своевре- менно не выявляют. Результаты обследования 650 больных по- дагрой, госпитализированных в течение последних 30 лет в кли- нику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Московской медицинской академии им. И.М. Се­ ченова, свидетельствуют о том, что при первом обращении к врачу по поводу типичного подагрического артрита подагра была распознана менее чем у 3 % из них, в течение 3–5 лет правиль- ный диагноз был сформулирован у 33,5 %, а у 5 % подагра оста- лась недиагностированной и при 10-летнем клиническом «стаже» болезни [36]. В-третьих, важное обстоятельство — это поражение более ранних возрастных групп. В настоящее время положение о том, что подагрой преимущественно страдают взрослые муж- чины (отношение мужчины/женщины составляет 9 : 1) с пиком заболеваемости в 40–50 лет, к сожалению, начинает меняться. Подагра может развиваться и в более молодом возрасте и отме- чается даже у детей [3]. И наконец, в настоящее время интерес к проблеме подагры обусловлен «системностью» и многогранно- стью клинических проявлений заболевания, а не только пораже- нием опорно-двигательного аппарата и почек.

* Совместно с Н.Н. Кушнаренко.

372

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

Результатами многочисленных клинических исследований доказано, что наличие гиперурикемии является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертно- сти [147]. Установлено, что большинство пациентов с подагрой (около 70 %) имеют более двух факторов риска развития сердеч- но-сосудистых заболеваний [98]. Известно, что сочетание не- скольких, даже умеренно выраженных, кардиоваскулярных фак- торов риска прогностически более неблагоприятно, чем сущест- венное нарастание одного сердечно-сосудистого фактора.

Первые предположения о положительной связи между уров- нем мочевой кислоты (МК) и сердечно-сосудистыми заболева- ниями появились еще почти 50 лет назад [81]. Эти клинические наблюдения дали толчок официальным эпидемиологическим ис- следованиям второй половины ХХ в. [32]. Исследование A.B. Gut­ man (1972), изучавшего исходы подагры за 20-летний период, показало, что большинство больных подагрой погибают именно от связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых осложне- ний и только менее 25 % — от хронической почечной недоста- точности [116].

Данные, касающиеся значения МК как фактора риска сер- дечно-сосудистой патологии, носят противоречивый характер [123]. В начале 1960-х годов проводилось 12-летнее проспектив-

ное исследование Chicago Industry Heart Study [81], в котором было обнаружено, что уровень МК независимо связан с повы- шением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, но только у женщин. Подобная тенденция наблюдалась и у муж- чин, однако учет других важных факторов риска сделал эту связь незначимой. Так, по результатам исследований ARIC и Framingham Heart Study [150], не обнаружено какой-либо связи между уровнем МК и кардиоваскулярной заболеваемостью [19, 115].

В ряде работ показано, что повышение уровня МК может благоприятно влиять на организм [138]. Многочисленные иссле- дования в 1960–70-х годах подтверждали, что люди с гиперури- кемией отличаются более высоким интеллектом и быстротой реакции [90]. МК может быть нейротрансмиттером, так как оказывает пермиссионное действие на эффекты катехоламинов, угнетая фосфодиэстеразу. Она создает условия, при которых даже низкие концентрации адреналина и норадреналина стиму- лируют центральную нервную систему, повышая в свою очередь умственную и физическую активность [100].

373

Глава 7

Висследованиях ряда авторов показано, что МК обладает определенными антиоксидантными свойствами и таким образом может оказывать определенный «протективный» эффект по край- ней мере в отношении кардиоваскулярной патологии, являясь своего рода компенсаторным механизмом, направленным на пре- одоление окислительного стресса [137]. Полагают, что ураты могут оказывать нейропротекторное действие и при патологии централь-

ной нервной системы, выступая в роли «захватчиков» супероксид- ного аниона О2–, подавляя пероксинитрит-опосредованное образо- вание нитротирозина и спонтанную денатурацию белков [66]. Возможно поэтому уровень МК в плазме крови понижен при рассеянном склерозе, болезнях Паркинсона и Альцгеймера, а ин- фузия МК может уменьшать неврологические проявления, полу- ченные экспериментальным путем (например, при аллергическом энцефаломиелите) [126]. Недавние исследования показали, что благоприятный эффект МК при этих состояниях связан, скорее, не с ее нитротирозин-подавляющим антиоксидантным действием,

асо способностью блокировать гематоэнцефалический барьер или с воздействием на астроглиальные клетки [88].

Внастоящее время вопрос о том, является ли высокий уро- вень МК независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркером дегенера- тивных сосудистых заболеваний, пока еще не решен. Существу- ет несколько потенциальных механизмов, с помощью которых ГУ, и/или повышенная активность ксантиноксидазы, могут спо- собствовать сосудистому повреждению:

1) адгезия и агрегация тромбоцитов; 2) дисфункция эндотелия, которую вызывает МК. Уровень

МК и ксантиноксид определяются в гораздо большей концен- трации в сосудах, пораженных атеросклерозом, чем в здоровой сосудистой ткани. В эндотелиальных клетках присутствует ксан- тиноксид, стимулирующий перекисное окисление липидов, от- ветственное за утолщение комплекса интима-медиа сонных ар- терий [82];

3) гиперурикемия, которая является интегральным тестом усиления in vivo деструктивных процессов в клетках, независимо от того, происходит это при хронической гипоксии, усилении катаболизма макроэргических соединений и гибели клеток раз- ных тканей по типу некроза или апоптоза;

4) МК, вызывающая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов in vitro [147], активирующая факторы транскрипции и

374

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

сигнальные молекулы МАПК, NF-kB, AP-1, гиперэкспрессию ЦОГ-2, тромбоцитарный фактор роста и моноцитарного хемоат- трактантного белка;

5) повышенное содержания МК, обусловливающее «биологи- ческое замусоривание» межклеточной среды организма — эндо- генными флогогенами малой молекулярной массы (сама МК) и флогогенами большой молекулярной массы (кристаллы МК). Накопление этих флогогенов ведет к нарушению биологической функции поддержания «чистоты» межклеточной среды организ- ма (функции эндоэкологии) [66];

6) синдром системного воспалительного ответа и синдром компенсаторной противовоспалительной защиты [149], которые активизирует организм, чтобы удалить из межклеточной среды флогогены большой молекулярной массы — кристаллы МК.

Таким образом, гиперурикемия может реализовывать свое патологическое влияние на сосуды различными путями. Пред- ставленные функциональные закономерности позволяют обосно- ванно говорить, что МК может быть точным маркером биоло- гического феномена, тесно связанного с прогрессированием ате- росклероза [71].

Развитие учения о подагре в течение последнего столетия показало, что подагра является метаболическим заболеванием, при котором нарушение одного обменного компонента ведет к возникновению каскада патогенетических реакций и в итоге приводит к изменению всех других видов обмена [32].

Уже в начале 20-х годов прошлого столетия Г.Ф. Ланг отме- тил частое сочетание различных метаболических расстройств: АГ, сахарного диабета, подагры, нарушений липидного обмена. В 1926 г. А.Л. Мясников обратил внимание на частую комбина- цию АГ, ожирения и гиперурикемии, а спустя несколько деся- тилетий предположил общность патогенеза подагры и связанных с атеросклерозом заболеваний. Схожие ассоциации метаболиче- ских нарушений были описаны Е.М. Тареевым, A. Myers, J. Vague и др. Так, Е.М. Тареев указал на высокую вероятность развития АГ при наличии ожирения и гиперурикемии [12]. J. Vague обра- тил внимание на взаимосвязь между абдоминальным ожирением, АГ, нарушением углеводного и пуринового обмена и обмена ли- пидов, относя их к факторам риска развития атеросклероза [163]. A. Myers опубликовал данные крупного популяционного исследо- вания, показав зависимость между гиперурикемией и развитием связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний

375

Глава 7

[157]. В 1966 г. J. Gamus ввел понятие «метаболического трисин- дрома», включающего в себя сахарный диабет типа 2, подагру и гиперлипидемию. Наконец, в 1988 г. G.M. Reaven опубликовал концепцию «синдрома X», согласно которой гиперинсулинемия, АГ, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия могут быть проявлением нарушения инсулин-опосредованной утилиза- ции глюкозы периферическими тканями — инсулинорезистент- ности [143]. В 1989 г. N.М. Kaplan дополнил данную теорию пред- ставлением о том, что решающим фактором в развитии инсули- норезистентности является андрогенный тип ожирения, а для развернутой клинической картины данного метаболического на- рушения предложил термин «смертельный квартет», подчеркивая тем самым, что упомянутое сочетание ведет к повышению ле- тальности от сердечно-сосудистых заболеваний [125].

В настоящее время наиболее употребимым термином явля- ется «метаболический синдром», а его составляющие рассматри- ваются уже не как отдельные факторы риска ИБС, а как единое «генерализованное сердечно-сосудисто-метаболическое заболева- ние», конечными точками которого являются нарушения коро- нарного и мозгового кровообращения.

Таким образом, современные представления о подагре выхо- дят за рамки нарушений пуринового обмена, вызывающих клас- сический подагрический артрит и представляют комплекс гор- мональных, метаболических и структурно-функциональных из- менений со стороны сердечно-сосудистой системы, способст- вующих возникновению и прогрессированию кардиоваскулярной патологии у данной категории больных.

7.2. Клинические закономерности течения артериальной гипертензии у больных подагрой. Метаболический синдром при подагре

По данным разных исследователей, частота АГ среди пациентов с подагрой колеблется от 2 до 52 %, составляя в сред- нем 40 %, а при сочетании с метаболическим синдромом увели- чивается до 72 % [99]. Результаты проспективных исследований показали прогностическую роль повышенного содержания МК в сыворотке крови в развитии артериальной гипертензии [97]. В крупном исследовании PIUMA (2000) установлено, что не только гиперурикемия, но и уровни МК в крови несколько выше фи- зиологической нормы являются факторами риска развития ССЗ

376

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

у больных гипертонической болезнью без других фактров риска: метаболического синдрома, сахарного диабета, инфаркта миокар- да или инсульта в анамнезе [165]. Мнения исследователей о роли МК в развитии поражения органов-мишеней у пациентов с АГ противоречивы. В ряде исследований установлена взаимосвязь гиперурикемии с массой миокарда ЛЖ и другими маркерами органного поражения [148]. Другие авторы не выявили значимой ассоциации МК с массой ЛЖ, каротидными нарушениями или микроальбуминурией [127]. Вместе с тем у больных с поражени- ем двух или трех органов-мишеней уровни МК в крови были выше, чем у больных без поражения органов-мишеней или с поражением только одного органа [2].

О сочетании отдельных компонентов МС и подагры в по- следние десятилетия накоплено достаточно данных. Отдельные работы посвящены изучению инсулинорезистентности (ИР), диа- бету типа 2, нарушениям липидного обмена при подагре, часто- та которых, по данным разным авторов, составляет от 7 до 95 % [15]. Целым рядом исследований подтверждено существование при подагре различных признаков ИР: нарушения толерантности к глюкозе, гиперлипидемии и ожирения [54]. В работе S. Takahashi (2001) сообщается, что у пациентов с подагрой имеются призна- ки ИР, которые становятся более выраженными при сочетании с висцеральным ожирением, внося свою лепту в развитие атеро- склероза у таких больных [121]. Мнение о том, что гиперурике- мия может быть показателем ИР, подтвердилось 8-летним иссле- дованием, доказавшим связь между уровнем МК и инсулиноре- зистентностью [122]. Механизмы, объясняющие повышение уров- ня МК при инсулинорезистентности, пока полностью не ясны.

Выделяют несколько гипотез, объясняющих взаимосвязь ги- перурикемии и ИР: 1) в 70-е годы прошлого века была выска- зана версия, что МК, структурно схожая с аллоксаном, оказы- вающим мощный диабетогенный эффект, может вызывать ги- бель инсулинпродуцирующих β-клеток [16]; 2) другим возмож- ным фактором, предопределяющим диабетогенный эффект МК и подагры, может быть опосредованное подострое хроническое воспаление, в частности, благодаря ассоциации с гиперпродук- цией IL-1 и фактором некроза опухоли, снижающих чувстви- тельность к инсулину и индуцирующих воспаление в клетках островков поджелудочной железы; 3) T. Nakagawa и соавт. (2006) в опытах на животных продемонстрировали прогностическую роль индуцированной потреблением фруктозы гиперурикемии в

377

Глава 7

развитии метаболического синдрома (МС). Основную роль авто- ры работы отводят ингибирующему действию МК на биосинтез NO, который стимулирует поглощение глюкозы [78]; 4) высказы- вается также версия о том, что приступы артрита у больных подагрой сопровождаются синтезом большого количества рети- нолсвязывающего белка-4, а уровень последнего коррелирует с уровнем МК и может способствовать развитию ИР и сахарного диабета типа 2 [128].

Кроме того, гиперурикемия может служить суррогатным маркером инсулинорезистентности [112]. Схожие результаты по- лучены М.С. Елисеевым (2006): наличие ИР и гиперинсулине- мии у больных подагрой четко ассоциировалось с более высо- ким уровнем у них МК и тяжестью течения заболевания [15]. Исходя из данных экспериментальных работ, МК обладает спо- собностью непосредственно блокировать секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Та- ким образом, в условиях инсулинорезистентности, присущей ожирению, особенно абдоминальному, избыток МК может пре- пятствовать высвобождению большого количества инсулина, опасного для тканей-мишеней (сосудистая стенка, миокард, по- чечная ткань) [61] в связи с мощным профиброгенным действи- ем. Вместе с тем гиперурикемия, по крайней мере частично предупреждающая гиперинсулинемию, сама начинает индуциро- вать повреждение тех же органов.

В этой связи несомненный интерес представляет роль инсу- линорезистентности в развитии АГ. Согласно современным представлениям, рассматриваются следующие механизмы разви- тия и прогрессирования артериальной гипертензии в условиях гиперинсулинемии:

стимуляция активности симпатической нервной системы;

активация РААС;

повышение реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных

канальцах нефрона и развитие гиперволемии;

 блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na+, К+ и Са2+-зависимой АТФазы), повышение внутриклеточного содержания Na+ и Са2+ и уменьшение уровня K+ и увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздейст- виям;

стимуляция МАПК, различных факторов роста, что ведет к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки и усилению процессов сосудистого ремоделирования, и нако-

378

Сердечно-сосудистые нарушения при подагре

нец, влечет за собой сужение артериол и повышение общего периферического сопротивления.

Наличие абдоминального типа ожирения играет важную роль в ассоциации АГ и ИР. Так, в адипоцитах, локализованных в брыжейке и сальнике, идет резистентный к ингибирующему действию инсулина липолиз — усиленный синтез НЭ ЖК, уро- вень которых в сыворотке крови при этом существенно возрас- тает. Установлено, что повышение концентрации НЭ ЖК спо- собствует ухудшению продукции оксида азота и уменьшению эндотелийзависимой вазодилатации, повышению АД, а также усугублению ИР [94]. Повышенный уровень НЭ ЖК может вли- ять на повышение АД не только посредством вмешательства в метаболизм NO, но и увеличивая α-адренорецептор-опосредован- ную сосудистую проницаемость, индуцируя миграцию и проли- ферацию гладкомышечных клеток сосудов и провоцируя оксида- тивный стресс [107]. Адипоцит имеет независимую РААС, кото- рая влияет на уровень АД через вазоконстрикторный эффект. Это может увеличивать периферическую инсулинорезистентность

иприводить к АГ [17]. Ангиотензин II также вызывает подавле- ние секреции адипонектина, увеличивая образование свободных радикалов — механизма, который объясняет снижение риска сахарного диабета типа 2 у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. В одном из недавно проведенных исследований выявлено, что адипоциты секретируют минерал-кортикоид-высвобождаю- щие факторы, названные адипотензинами, которые представля- ют собой еще одну молекулярно-опосредованную связь между ожирением и гипертензией [154]. Кроме того, в последние годы активно обсуждается новая теория патогенеза АГ при ожирении, связанная с гиперлептинемией у этих больных. Лептин («голос жировой ткани») — многофункциональный гормон жировой тка- ни, регулирует пищевое поведение, воздействуя на гипоталами- ческий центр насыщения; способствует гиперсимпатикотонии; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецеп- тор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении наблю- дается относительная лептинорезистентность, несмотря на повы- шенное содержание его в крови [159]. Ассоциируется с гиперлеп- тинемией и высокий уровень МК [75].

При этом одним из главных патогенетических моментов в формировании как хронической неконтролируемой подагры, так

иАГ является уменьшение экскреции уратов при эугликемиче- ской гиперинсулинемии за счет усиления реабсорбции не толь- ко натрия, хлоридов и гидрокарбонатов, но и органических

379

Глава 7

анионов, к которым относятся и ураты [32]. Гиперинсулинемия способна повышать активность симпатической нервной системы, которая может способствовать повышению уровня МК в крови. Таким образом, гиперурикемия у пациентов с АГ может свиде- тельствовать об ИР, которая определенно связана с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости. Под воздействием вышепе- речисленных механизмов постоянное повышение системного АД, сопровождающееся снижением периферического кровотока и дисфункцией эндотелия по принципу обратной связи, в конеч- ном счете также усиливает ИР. Образовавшийся замкнутый круг приводит к нарушению гемодинамики и структурно-функцио- нальных параметров органов-мишеней, в первую очередь мио- карда.

Таким образом, проблема особенностей течения артериаль- ной гипертензии у мужчин с подагрой, а также взаимоотноше- ний показателей суточного профиля АД с поражением миокарда и метаболическими расстройствами далека от разрешения, мно- гие вопросы требуют дальнейшего обсуждения.

В наше исследование были включены 175 мужчин, страдаю- щих подагрой. Для постановки диагноза этого заболевания при- менялись классификационные критерии по S.L. Wallace, 1977 [140], которые включали следующие признаки:

а) наличие типичных мононатриевых уратных кристаллов в синовиальной жидкости;

б) подтвержденный тофус (химическим анализом или поля- ризационной микроскопией);

в) наличие 6 из 12 признаков:

более одной атаки острого артрита в анамнезе;

воспаление сустава, достигающее максимума в первый день заболевания;

моноартикулярный характер артрита;

гиперемия кожи над пораженным суставом;

припухание и боль в 1-м плюснефаланговом суставе (боль- шом пальце стопы);

одностороннее поражение 1-го плюснефалангового сустава;

одностороннее поражение суставов стопы;

узелковые образования, подозрительные на тофусы;

гиперурикемия;

асимметричный отек суставов;

субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография);

отрицательные результаты при посеве синовиальной жидко- сти.

380