6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

имели достоверно самые низкие показатели в группе пациентов

сгипертрофией ЛЖ и ДД ЛЖ, а у дигомо-γ-линоленовой ки- слоты отмечены достоверно самые низкие показатели в группах больных, имевших признаки нарушения наполнения ЛЖ (с на-

личием или отсутствием его гипертрофии). Коэффициент отно- шения ω3-ПН ЖК к ω6-ПН ЖК был наименьшим в группе пациентов с гипертрофией и ДД ЛЖ ( р < 0,05). При анализе представленных в таблице данных обращают на себя внимание

различия между изучаемыми группами больных ГБ по относи- тельному содержанию в липидах плазмы α-линоленовой кисло- ты. Указанный показатель у всех пациентов был достоверно снижен и составил в группе 1 16,5 %, в группе 2 — 16,8 %, в группе 3 — 12,0 %, в группе 4 — 10,4 % по сравнению с конт­

ролем. При этом у пациентов, имевших гипертрофию ЛЖ, ко- личество α-линоленоата было достоверно меньше, чем у пациен- тов с нормальной массой миокарда ЛЖ в среднем на 32 %. Среди больных с увеличенной массой миокарда указанный по- казатель у лиц с диастолической дисфункцией по сравнению с пациентами без таковой был достоверно снижен на 16 %. Обра-

щает на себя внимание тенденция к увеличению относительно- го содержания арахидоната и дигомо-γ-линоленоата в группе пациентов, имевших диастолическую дисфункцию на фоне ги- пертрофии ЛЖ.

При анализе содержания ЖК в липидах мембран эритроци- тов также были выявлены достоверные изменения (табл. 6.16). Так, общее содержание насыщенных ЖК было достоверно по- вышено в группах больных, имевших гипертрофию и/или диа- столическую дисфункцию ЛЖ. Общее содержание мононенасы- щенных ЖК было увеличено только в группе пациентов с ги- пертрофией и ДД ЛЖ. При этом анализ содержания отдельных ЖК показал, что имеются разнонаправленные сдвиги в пулах насыщенных и мононенасыщенных ЖК. Так, в пуле насыщен- ных кислот уровень пентадекановой кислоты был снижен во всех группах больных независимо от наличия или отсутствия гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ по сравнению

сконтролем. В пуле мононенасыщенных ЖК уровень пентаде- ценовой кислоты был снижен только в группах пациентов, имевших гипертрофию и/или ДД ЛЖ. Таким образом, на содер- жание пентадекановой кислоты оказывало влияние развитие ГБ в целом, но не степень АГ, и не влияло наличие или отсутствие осложнений этого заболевания. В то же время на количество

341

Глава 6

пентадеценовой кислоты влияла степень тяжести гипертензии и развитие гипертрофии ЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ либо их сочетание.

Общее содержание ненасыщенных ЖК было снижено в группах больных, имевших гипертрофию и/или диастолическую дисфункцию по сравнению с уровнем, указанным в контроле ( р < 0,05). При этом общее содержание полиеновых кислот ока- залось достоверно наименьшим у пациентов с гипертрофией и ДД ЛЖ, а количество ω3-ПН ЖК было самым низким в груп- пах больных, имевших ДД ЛЖ (с гипертрофией или без нее).

При анализе содержания отдельных полиненасыщенных ки- слот в липидах мембран эритроцитов отмечено, что уровни ди- гомо-γ-линоленовой, эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот достоверно не отличались от соответствующих показате- лей контрольной группы. Содержание линолевой, арахидоновой и α-линоленовой кислот было достоверно уменьшено во всех группах больных ( р < 0,05). Показатели суммы ПН ЖК, суммы ω3-ПН ЖК были достоверно ниже в группах больных, имевших диастолическую дисфункцию ЛЖ (с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ).

Таким образом, у пациентов с увеличенной массой миокар- да ЛЖ, нарушением его диастолической функции достоверно чаще наступают сдвиги в жирно-кислотном составе липидов плазмы крови и мембран эритроцитов.

6.5. Влияние селективного β-адреноблокатора метопролола на показатели суточного профиля АД, диастолические свойства миокарда ЛЖ, энергетический обмен у больных гипертонической болезнью

Несмотря на огромное количество исследований, по- священных изучению влияния β-адреноблокаторов на уровень артериального давления и проявление сердечной недостаточно- сти, применение препаратов этой группы в лечении диастоли- ческой дисфункции ЛЖ окончательно не определено [6, 15, 25, 30]. В первую очередь это касается изучения патогенетических предпосылок их применения для коррекции метаболических на- рушений, лежащих в основе начальных этапов развития гипер- тонического сердца.

342

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

Блокаторы β-адренергических рецепторов — конкурентные антагонисты катехоламинов, т.е. норадреналина (основного ме- диатора симпатической нервной системы) и адреналина (основ- ного гормона мозгового вещества надпочечников) в отношении β-адренергических рецепторов. Они используются в клинике с начала 1960-х годов, и их значимость для медицины оказалась столь высока, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в соз- дании β-адреноблокаторов, были награждены Нобелевской пре- мией за «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад» [21].

Каковы же основные требования к идеальному β-адренобло- катору в лечении ГБ в наше время? Этот препарат должен быть кардиоселективным, не иметь неблагоприятных метаболических эффектов, осуществлять необходимый контроль за АД на про- тяжении суток при однократном приеме, быть липофильным и не иметь внутренней симпатомиметической активности.

При этом, выбирая конкретный β-адреноблокатор для лече- ния, безусловно, следует ориентироваться на степень доказанно- сти его эффекта. Об этом судят по результатам крупных плаце- боконтролируемых исследований, в которых изучалось их влия- ние на «конечные точки». Под последними понимают в первую очередь вероятность смерти и тяжелых сердечно-сосудистых ос- ложнений. Далеко не все доступные в настоящее время β-адре- ноблокаторы обладают серьезной доказательной базой, оправды- вающей их широкое применение у больных с высоким риском осложнений [68]. Описанным выше требованиям в наибольшей степени и удовлетворяет метопролол. Именно этот препарат ис- пользовался в значительной части исследований, проводившихся у больных артериальной гипертензией, ИБС и сердечной недос-

таточности [33, 47, 72].

Исследование MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension) [69] считается одним из классических исследова- ний, продемонстрировавших эффективность активной антиги- пертензивной терапии метопрололом в предотвращении сердеч- но-сосудистых осложнений у пациентов без признаков ИБС и других проявлений атеросклероза. Включенные в MAPHY 3234

ря на эквивалентное снижение АД в обеих группах, общая и сердечно-сосудистая смертность была ниже в группе пациентов, принимавших метопролол. Снижение смертности в основном

343

Глава 6

осуществлялось за счет уменьшения числа фатальных осложнений ИБС. Кроме того, число несмертельных осложнений ИБС также было меньше в группе метопролола. Число всех впервые возникших смертельных и несмертельных осложнений ИБС у пациентов, получавших метопролол, было меньше на

24 %.

Целью исследования SAFE (Safety After Fifty Evoluation, [21])

было изучение безопасности и эффективности метопролола при лечении АГ у больных старше 50 лет. В открытом исследовании 8-недельный курс лечения метопрололом получали 21 692 боль- ных с мягкой и умеренной АГ (диастолическое АД 95–110 мм рт. ст.) в возрасте 50–75 лет. Доза препарата составляла 100 мг/сут. Во всех возрастных группах удалось достичь одинаковой степени снижения АД. Нормализация АД отмечена у 57 % пациентов при хорошей субъективной переносимости препарата у большинства (93,5 %) больных. Была продемонстрирована хорошая переноси- мость препарата — частота побочных эффектов не превышала

4,5 %.

Одним из самых демонстративных исследований, показав- ших роль β-адреноблокаторов вообще и метопролола в частно- сти в лечении ХСН, было исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/ХL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [6, 83]. В этом исследовании метопролола сукцинат CR/ХL (или плацебо) добавляли к стандартной терапии 3991 больного с сер- дечной недостаточностью II–IV класса. Начальная доза мето- пролола составляла 12,5 мг для больных с сердечной недостаточ- ностью III–IV класса и 25 мг для больных с сердечной недоста- точностью II класса. Целевая доза препарата составляла 200 мг в сутки, она была достигнута у 64 % больных. Было показано, что метопролола сукцинат CR/ХL способствовал достоверному снижению общей смертности (она составила 7,25 % среди боль- ных, получавших метопролол, и 11 % среди больных, получав- ших плацебо), частоты внезапной смерти и смерти от прогрес- сирования сердечной недостаточности. Исследование было пре- кращено досрочно по этическим соображениям вследствие оче- видного положительного влияния метопролола сукцината CR/ХL на прогноз жизни больных.

В реальной клинической практике выбор препарата попрежнему осуществляется методом проб и ошибок. Особенности течения ГБ принимаются в расчет редко. Нам не удалось обна- ружить работ, посвященных возможности подбора антигипер-

344

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

тензивной терапии на основании степени ночного снижения АД. При этом в настоящее время с помощью метода суточного мониторирования АД установлено, что при недостаточном ноч- ном снижении АД артериальная гипертензия характеризуется определенными и весьма значимыми особенностями течения, прогноза и, вероятно, патогенеза. Одним из основных патогене- тических механизмов феномена недостаточного снижения АД считается повышенная активность симпатической нервной сис- темы [5, 21]. Таким образом, представляется вполне обоснован- ным предположение о том, что у больных с неосложненной АГ и недостаточным ночным снижением АД может быть особенно эффективным применение препаратов, обладающих симпатоли- тической активностью, т.е. β-адреноблокаторов.

В исследование был включен 51 больной артериальной ги- пертензией II ст. тяжести; из них 27 женщин и 23 мужчины в возрасте от 32 до 65 лет (средний возраст 52 ± 3 года). Пациен- тов осматривали через 2, 4, 8, 12 нед. Продолжительность иссле- дования составила 12 нед. Регистрация АД проводилась по ме- тоду Короткова в положении сидя и стоя. Препарат метопролол назначался в начальной дозе 50 мг/сут. При недостаточном ги- потензивном эффекте через 2 нед увеличивали дозу на 50 мг/сут до максимальной дозы 100 мг. Одновременно больным проводи- лось амбулаторное СМАД до и в конце лечения. Параметры оценки СМАД: средние суточные, средние дневные, средние ночные значения систолического АД, диастолического АД; нор- мальный уровень, по данным СМАД, менее 135/85 мм рт. ст.

Закончили исследование по протоколу все пациенты. Через 12 нед лечения метопрололом уровня целевого АД (ме-

нее 140/90 мм рт. ст.) при офисном измерении достигли 16 чел. (60 %). У 9 пациентов, не достигших целевого АД, при офисном измерении среднее АД в положении сидя снизилось на 10 мм рт. ст. и более. В целом за период лечения 21 пациенту потре- бовалось увеличение дозы препарата до 200 мг/сут. До начала и после монотерапии метопрололом этой группе больных прово- дилось эхокардиографическое исследование и определялись ос- новные показатели энергетического обмена миокарда.

При сравнительном анализе показателей офисного измере- ния и данных СМАД до и после лечения определено, что на фоне терапии метопрололом отмечалась положительная динами- ка. Гипотензивный эффект на фоне терапии метопрололом в режиме титрования доз развивался постепенно, динамика офис-

345

Глава 6

Та б л и ц а 6.17

Динамика офисного АД, ЧСС у больных ГБ на фоне терапии метопрололом (n = 51) (М ± SD)

При меча н ие. * — р < 0,05 достоверность различий в сравнении с исходными дан- ными.

ного АД и ЧСС у больных артериальной гипертензией, прини- мавших метопролол, представлены в табл. 6.17.

Как видно из данных, представленных в табл. 6.17, по ре- зультатам офисного измерения АД в результате лечения мето- прололом достигнуто достоверное снижение систолического и диастолического АД в изучаемой группе больных.

Анализ исходных данных суточного мониторирования АД позволил выявить повышение среднесуточных, среднедневных и

346

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

САД и ДАД. Зарегистрировано также достоверное снижение вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, также более выраженное для САД дн и САД н ( р < 0,05).

Через 2 мес терапии метопрололом суточный индекс для систолического и диастолического АД достоверно увеличился на 40,3 и 43,8 % соответственно, в связи с чем в группе обследо- ванных больных не оказалось пациентов с чрезмерным ночным снижением АД. У 80 % больных группы найтпикеров зарегист- рирована нормализация суточного ритма АД, доля пациентов с нормальным суточным ритмом АД (дипперы) с исходного 41,1 % достигла 64,7 %.

Таким образом, β-адреноблокатор метопролол обладает вы- сокой клинической эффективностью при лечении больных с АГ II ст.; 12-недельная терапия метопрололом позволяет сохранить целевой уровень АД, снижать вариабельность АД в дневные и ночные часы, нормализовать степень ночного снижения систо- лического и диастолического АД. При изучении динамики кли- нических симптомов отмечено, что после лечения пациенты не предъявляли жалоб на боли в прекардиальной области, сердце- биение, перебои в работе сердца, чувство тревоги и пониженное настроение.

Антигипертензивная эффективность метопролола определя- ется его патогенетическим механизмом действия, а именно уменьшением прессорной активности симпатической части веге- тативной нервной системы, что проявляется уменьшением кон- центрации норадреналина, ведущей к снижению минутного объема сердца и снижению общего периферического сопротив- ления. Результатом этих эффектов является положительная ди- намика показателей систолического и диастолического АД в дневные и ночные часы.

Одним из наиболее важных свойств метопролола, выявлен- ным при проведении настоящего исследования, является его влияние на вариабельность АД в течение суток. Высокая вариа- бельность АД, отмеченная у больных АГ, — один из факторов риска развития различных осложнений, в том числе и миокарда ЛЖ [17, 18, 46, 54]. Поэтому полученные данные о том, что метопролол в течение 8-недельного приема достоверно снижал вариабельность систолического и диастолического АД как в дневное, так и в ночное время, свидетельствуют в пользу орга- нопротективного действия препарата, как и всей группы β-ад- реноблокаторов, стандартным представителем которой он явля-

347

Глава 6

ется. Следовательно, у больных АГ метопролол в течение 12 нед обеспечивает снижение средних значений систолического и диа- столического АД, а также вариабельности АД в дневные и ноч- ные часы. Изучению органопротективного действия метопролола посвящены следующие разделы работы.

Поскольку наличие ДД ЛЖ значительно ухудшает прогноз у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, в послед- ние годы одним из основных критериев при назначении анти- гипертензивной терапии является способность выбранного пре- парата вызывать улучшение функционального состояния мио- карда [1, 7, 14]. В связи с этим проводится огромное количест- во исследований, в том числе и многоцентровых, посвященных решению данной проблемы. Однако результаты их противоречи- вы; возможно, это связано с различными дозами использован- ных препаратов и с разной длительностью терапии и наблюде-

ния [30, 63, 82].

В настоящее время отрицательное инотропное действие β-адреноблокаторов, определяющее главное «противопоказание» к их использованию в лечении ХСН, перестало играть ключе- вую роль [1]. Создание теории «кардиомиопатии перегрузки», объяснявшей особое состояние кардиомиоцитов при сердечной недостаточности подвело теоретическую базу под изменение принципов лечения недостаточности кровообращения [7, 15]. Дальнейшее ее развитие в идее выявления различной жизнеспо- собности отдельных участков миокарда, способности кардиомио- цитов «впадать в спячку», не отвечая на внешние стимулы, но сохранять жизнеспособность, заставило пересмотреть казавшие- ся незыблемыми правила. Препараты с отрицательным инотроп- ным действием способны защитить миокард, сохранив его ре- зервные возможности, что при длительном лечении может при- вести даже к улучшению насосной функции сердца [1, 30].

Исключительное значение для компенсации вышеописанных процессов придается активации нейрогуморальных систем. Это связано с тем, что в результате перегрузки давлением опреде- ленная часть кардиомиоцитов теряет способность к сокраще- нию. В миокарде немедленно начинаются процессы, направлен- ные на то, чтобы сохранить основную функцию сердца — пе- рекачивание крови и снабжение кислородом органов и тканей организма. Это приводит к активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. Начинается про- цесс, получивший название «ремоделирование» [79]. Он харак-

348

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

теризуется тем, что оставшиеся в живых кардиомиоциты пере- полняются кальцием, резко повышают свою контрактильность, а также пейсмекерную активность и начинают гиперплазиро- ваться. Все эти процессы позволяют временно поддерживать на адекватном уровне сердечный выброс [80, 89].

Однако, как каждый физиологический процесс, компенса- торное ремоделирование переходит в свою противоположность. Наступает время «расплаты». Гипертрофия миокарда, тахикар- дия, гиперконтрактильность — все это энергоемкие процессы, которые требуют доставки избыточного количества кислорода. Адекватность его доставки уменьшается и развивается хрониче- ская гипоксия. Гипоксия кардиомиоцитов наряду с переполне- нием их кальцием стимулирует нарушение диастолического рас- слабления, повреждение мембран клеток и электрическую не- стабильность миокарда. Увеличение сократимости клеток дости- гается за счет резкого увеличения потребления энергии, что требует колоссального возрастания потребности в кислороде, которая не может быть удовлетворена. Продолжается переполне- ние кардиомиоцитов кальцием, увеличивается повреждение мем- бран клеток, еще больше страдает процесс диастолического рас- слабления [5].

Применение β-адреноблокаторов приводит к снижению со- кратимости кардиомиоцитов и, как следствие, падению сердечно- го выброса [6, 15, 23, 28]. Но при этом происходит и снижение потребления миокардом кислорода, которое особенно ощутимо, если выражено и отрицательное хронотропное действие препара- та. Уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улуч- шается диастолическое расслабление. Это новое направление в терапии можно назвать миокардиальной разгрузкой [30, 53].

Таким образом, к настоящему времени сформировались представления о негативной роли хронической гиперактивации симпатико-адреналовой системы у больных с ХСН [6, 7].

В настоящий период все известные рекомендации по лече- нию сердечной недостаточности касаются только систолической формы заболевания [77]. Серьезных крупномасштабных исследо- ваний, посвященных проблеме лечения диастолической дис- функции ЛЖ у больных АГ, в мире практически не проводи- лось [1].

Известно, что у пациентов с АГ диастолическая дисфунк- ция ЛЖ является самым ранним проявлением гипертонического сердца, причем даже при отсутствии гипертрофии миокарда

349

Глава 6

ЛЖ [2]. В принципе нарушение активной релаксации ЛЖ со- провождает любое повышение АД, поскольку скорость расслаб- ления ЛЖ напрямую зависит от величины постнагрузки на ЛЖ: чем выше постнагрузка (АД), тем медленнее релаксация, и на- оборот [82]. Кроме того, одним из самых распространенных осложнений ГБ является развитие гипертрофии миокарда ЛЖфактора, независимо от уровня АД замедляющего скорость ак- тивной релаксации, так и способствующего повышению жестко- сти миокарда ЛЖ. Способность β-адреноблокаторов наряду с гипотензивным свойством урежать ЧСС и улучшать баланс ме- жду потреблением и доставкой кислорода миокарду дает осно- вания для изучения влияния препаратов этой группы на пока- затели заполнения ЛЖ [30, 31].

Необходимо отметить, что результаты клинических исследо- ваний, в которых оценивалось влияние β-адреноблокаторов у больных с АГ на эти показатели противоречивы. Ряд авторов отметили положительное влияние как неселективных, так и кардиоселективных β-адреноблокаторов на диастолическую функцию ЛЖ у больных ГБ [6, 15, 30]. Так, при длительной монотерапии неселективным β-адреноблокатором тертатололом и селективным β-адреноблокатором с периферическим вазодила- тирующим эффектом карведилолом обнаружено улучшение диа- столических показателей ЛЖ, которое предшествовало сниже- нию массы миокарда ЛЖ [6]. По данным S. Lurye и соавт. (1999), селективный β-адреноблокатор небиволол в дозе 5 мг/сут снижал индекс массы миокарда ЛЖ после 16-недельного приема препарата, увеличивая соотношение Е/А уже через 8 нед, и умень­ шал время изоволюметрического расслабления ЛЖ спустя 16 нед лечения. М.Н. Алехин и соавт. (1997) оценивали влияние селек- тивного β-адреноблокатора ацебутолола у больных с исходной ДД ЛЖ и обнаружили благоприятное распределение трансмит- рального кровотока в пользу раннего наполнения независимо от выраженности гипотензивного действия препарата [21]. При этом у больных с исходно нормальной диастолической функцией ЛЖ ацебутолол не оказывал существенного влияния на структуру диастолы. R. Muller-Brunote и соавт. (1999) у молодых больных с мягкой и умеренной АГ и гипертрофией ЛЖ установили, что длительная (48 нед) терапия атенололом (50 мг/сут) приводила к достоверному улучшению диастолической функции ЛЖ и сни- жению ИММ ЛЖ, особенно при концентрической гипертрофии ЛЖ [21]. Показано, что улучшают отдаленный прогноз жизни у

350