6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

Пациент Ч., 36 лет. В течение последних 4 лет отмечает постоян- ные значения АД на уровне 140/90 мм рт. ст. без каких-либо субъектив- ных ощущений. При объективном осмотре отклонений от нормы не выявлено. АД на обеих руках 140/90 мм рт. ст.

ЭКГ — ритм синусовый, признаков гипертрофии левого желудочка не выявлено.

Суточное мониторирование ЭКГ и АД. Заключение — динамика ЧСС без особенностей. Снижение ночью ЧСС недостаточное. Ишеми- ческих изменений сегмента ST—T не обнаружено.

Средняя величина систолического и диастолического АД в тече- ние всего времени наблюдения без существенных особенностей. Сни- жение систолического и диастолического АД ночью недостаточное. Среднее ночное диастолическое АД 89 мм рт. ст.

АД систолическое — 140. Диастолическое — 90. Среднее —

321

Глава 6

Показатели сегментарной гемодинамики левого желудочка (тканевая допплерография).

322

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

Комментарии

Полости сердца не расширены. Миокард левого желудочка не ги- пертрофирован. Стенки аорты не изменены. Клапаны не изменены. Сокращение стенок синергичное, зоны локального нарушения сократи- тельной способности не выявлены.

Глобальная диастолическая функция левого желудочка не нарушена. Выявлена сегментарная диастолическая дисфункция по е/а менее

1,0 в заднебазальном сегменте.

Диастолическая функция правого желудочка не нарушена. Зареги- стрирован поток митральной регургитации I степени, других патоло- гических потоков не выявлено. Показатели сократительной функции левого желудочка в пределах средних величин. Показатели насосной функции желудочка в пределах средних величин. Периферическое со- противление сосудов в пределах средних величин. Среднее давление в легочной артерии не повышено.

Заключение

Митральная регургитация минимальной степени на фоне неизме- ненного клапана.

Эукинетический тип центральной гемодинамики с нормальным ОПСС, без признаков легочной гипертензии. Сегментарная диастоли- ческая дисфункция левого желудочка.

Расчет коэффициента:

К = 85 ½ 35 ½ 1710 000  = 8,41.

323

Глава 6

Таким образом, значение коэффициента К 8,41 показывает нали- чие признаков гипертонического сердца при неизмененных значениях глобальной диастолической функции ЛЖ.

Полученные данные свидетельствуют о сложных патогенети- ческих взаимоотношениях между циркадными колебаниями АД и диастолическими нарушениями ЛЖ у больных гипертониче- ской болезнью.

6.4. Значение нарушений метаболизма миокарда в развитии диастолической дисфункции левого желудочка у больных гипертонической болезнью

Важный аспект патогенеза гипертонического серд- ца — это изучение метаболических изменений, которые могут привести к развитию диастолической дисфункции как на фоне гипертрофии миокарда ЛЖ, так и без нее [35, 84].

Современная трактовка ремоделирования миокарда предпо- лагает развитие в кардиомиоцитах не только структурных изме- нений, но и сугубо функциональных нарушений, включающих, в частности, нарушения их метаболизма. В недавно вышедшем обзоре M. van Bilsen и соавт. [84] впервые вводится понятие «ме- таболическое ремоделирование» миокарда при ХСН, включаю- щее целый ряд разнообразных патогенетических факторов. При- держиваясь подобного широкого толкования метаболической дисфункции миокарда при ХСН, возможно выделить следующие ее важнейшие аспекты: изменение активности внутриклеточных ферментов, выполняющих важные регуляторные функции (NO-синтетазы, протеинкиназы С, митоген-активируемых про- теинкиназ и многих других), изменение ионного гомеостаза кардиомиоцитов (особое внимание системе внутриклеточного депонирования и высвобождения ионов кальция), молекулярные изменения в кардиомиоцитах, ведущие к инициации и усиле- нию процесса апоптоза, нарушения в системе ядерных транс- крипционных факторов, регулирующих процессы экспрессии различных внутриклеточных белков, и наконец, значительные изменения претерпевает метаболическая активность межклеточ- ного вещества и интерстиция миокарда. Последний механизм представлен двумя одновременно протекающими процессами — интенсивным коллагенообразованием фибробластами, с одной

324

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

стороны, и протеолитической деградацией коллагена под дейст- вием матриксных металлопротеиназ — с другой [29, 35].

Но наиболее ярким и классическим проявлением метаболи- ческого ремоделирования при ХСН являются изменения энерге- тического метаболизма миокарда, связанные с клеточным энер- годефицитом и нарушением функционирования митохондрий. Известно, что в норме в сердечной мышце имеется сопряжение между метаболизмом углеводов и жирных кислот [42–44]. Среди утилизируемых углеводов большое значение имеют глюкоза и лактат, тогда как основными окисляемыми липидами являются ЖК [44]. Метаболизм глюкозы представляет собой важный ис- точник энергии и осуществляется по двум основным метаболи- ческим путям: гликолизу и окислительному декарбоксилирова- нию образующейся пировиноградной кислоты, но за счет гли- колиза образуется не более 10 % от общего количества АТФ [90]. Вследствие этого миокард в большей степени зависит от окис- ления ЖК как источника образования энергии.

Жирные кислоты, связанные с альбуминами плазмы, извле- каются из этой связи и захватываются кардиомиоцитами. В цитоплазме под воздействием ацилКоА-синтетазы они превра- щаются в длинные цепи ацилКоА. В митохондриях эти цепи подвергаются β-окислению с образованием ацетилКоА, который затем включается в цикл Кребса, где происходит его окисление с образованием АТФ. В норме окисление ЖК покрывает 60–70 % энергетической потребности сердечной мышцы [43]. При этом оптимальное соотношение между окислением ЖК и углеводов обеспечивает нормальную сократительную способность миокар- да. Большинство исследователей в настоящее время убеждены в том, что при ХСН происходит изменение этого соотношения между двумя основными энергетическими субстратами миокар- да. Однако данные по этому поводу весьма противоречивы. Так, Wallchaus и соавт. [90], используя позитронно-эмиссионную то- мографию миокарда, обнаружили, что в миокарде пациентов с ХСН III функционального класса по NYНA происходит усилен- ный захват свободных ЖК при одновременном ослаблении за- хвата глюкозы. При этом на фоне лечения пациентов карведи- лолом происходило значительное снижение утилизации свобод- ных ЖК без достоверного изменения захвата глюкозы. С другой стороны, M. Jessup и соавт. обнаружили угнетение активности ключевых ферментов окисления свободных ЖК у пациентов с тяжелой ХСН [77].

325

Глава 6

К настоящему времени достаточно убедительно показано, что при развитии гипертрофии сердечной мышцы в ней проис- ходят изменения энергетического метаболизма. Окисление ЖК с длинной цепью, таких как пальмитат, в гипертрофированном сердце снижено по сравнению с нормальным миокардом, веро- ятно, за счет падения уровня карнитина в миокарде [58]. Кар- нитин является важным кофактором, принимающим участие в транспорте ЖК с длинной цепью в митохондрии, где осущест- вляется их окисление. По сравнению с нормальным миокардом в гипертрофированном сердце также увеличивается скорость окисления глюкозы [28, 29], что сочетается с повышением ак- тивности клеточных ферментов гликолитической цепи [34, 35]. Предполагается, что указанные изменения наступают вследствие активации фетальной программы энергообеспечения: переход с β-окисления ЖК на гликолиз. На модели эссенциальной гипер- тензии (у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR) показа- но, что в процессе развития гипертрофии ЛЖ и его недостаточ- ности снижается экспрессия гена, кодирующего ключевой фер- мент β-окисления — ацилКоА-дегидрогеназу [29].

Ф.З. Меерсон и соавт. (1982) в экспериментах на животных показали, что в условиях гиперфункции миокарда, вызванной различными состояниями, в том числе и гипертонией, увеличи- вается потребление кислорода миокардом. Однако, несмотря на увеличение окисления, окислительный ресинтез АТФ отстает от возрастающего расхода АТФ, поэтому концентрация его снижа- ется на 10–20 %, а креатинфосфата на 50 % [34]. Одновременно увеличивается концентрация АДФ, АМФ, аденозина и неоргани- ческого фосфора и соответственно возрастают такие важные параметры, как отношение АДФ + Фн/АТФ и Кр/КрФ. Это сни- жение мощности аппарата ресинтеза АТФ обусловлено не повре- ждением органелл, а изменением регуляции их работы и состав- ляет сущность нарушений энергообеспечения в пораженном сердце [34, 29]. Что касается нарушения функции гипертрофи- рованного сердца, то существуют две концепции развития его недостаточности: нарушение утилизации энергии АТФ в сокра- тительном аппарате миофибрилл (теория нарушения утилиза- ции) и дефицит АТФ, обусловленный нарушением окислитель- ного фосфорилирования в гипертрофированной сердечной мыш- це (теория энергетического дефицита). По всей видимости, при развитии гипертрофии миокарда присутствуют оба механизма — как снижение мощности системы окислительного фосфорилиро-

326

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

вания, так и способность миофибрилл утилизировать энергию АТФ.

Изучение метаболизма миокарда осуществляется и в клини- ческих исследованиях. В результате их проведения установлено, что при ряде патологических состояний (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность) развива- ется синдром нарушения утилизации ЖК миокардом [8, 20, 38]. Это находит свое объяснение в следующем. Увеличение симпа- тической активности при подобных состояниях приводит к вы- бросу катехоламинов и, как следствие этого, активации ткане- вых липаз, увеличению гидролиза триглицеридов и повышению концентрации освобождающихся при этом ЖК. Уровень СЖК в сыворотке крови при этом существенно возрастает. Однако в условиях гипоксии нарушается процесс окисления и этерифика- ции ЖК, в результате чего происходит избыточное накопление их в клетках миокарда. Это ведет к увеличению образования ацетилКоА, который, ингибируя транслокационный перенос АТФ, увеличивает его дефицит, что в дальнейшем приводит к угнетению мышечных сокращений и развитию сердечной недос- таточности [89]. О темпах утилизации свободных ЖК можно судить по соотношению СЖК/глицерин. К настоящему времени показано, что этот коэффициент значительно возрастает у боль- ных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, при сердечной недостаточности [20, 38].

Современная изощренная изотопная техника позволяет не- инвазивными методами исследовать метаболизм миокарда. D. Baller с соавт., использовав двуизотопный метод с TL-201 и I-123, определили уровень экстракции ЖК миокардом (который считают метаболическим маркером ишемии миокарда) у больных гипертонией на разных стадиях развития гипертонического серд- ца после проведения им нагрузочной пробы. После нагрузки у пациентов без гипертрофии ЛЖ уровень ЖК был снижен за счет микроваскулярной ишемии, а у больных с гипертрофией он оказался значительно повышенным, свидетельствуя о включении компенсаторного механизма энергетического метаболизма мио- карда на поздних стадиях гипертонического сердца [21].

В связи с этими фактами изучение фракционного состава жирных кислот в липидах (рис. 6.2) плазмы крови представляет несомненный интерес. В организме человека ЖК состоят из цепи углеродных атомов в количестве ≥ 16. Они могут находить- ся в свободном состоянии — малые количества в клетках и

327

Глава 6

тканях, в плазме крови в комплексе с альбумином или входить в состав липидов: триглицеридов, фосфолипидов, эфиров холе- стерина, образуя эфирную связь с их спиртовыми группами. Эти липиды выполняют в организме жизненно важные функ- ции: триглицериды являются самым богатым источником энер- гии, а в жировой ткани — формой запаса и хранения энергии; фосфолипиды — основной компонент всех клеточных мембран; эфиры холестерина — форма запаса в клетках холестерина. Сво- бодный холестерин при необходимости освобождается из эфи- ров, входит в состав клеточных мембран, используется для син- теза стероидных гормонов, желчных кислот [65, 66, 70, 76] (рис. 6.2).

В насыщенных ЖК все атомы углерода соединены одинар- ными ковалентными связями, остальные 2 связи замещены ато- мами водорода; мононенасыщенные ЖК имеют одну двойную связь, а полиненасыщенные ЖК несколько двойных связей. По- следние различаются по месту расположения первой двойной связи от концевой метильной группы и обозначаются как ω3 (двойная связь у 3-го атома углерода) и как ω6 (двойная связь у 6-го атома углерода).

Незаменимой для организма человека ω3 ПН ЖК является α-линоленовая кислота [88]. В организме она превращается в длинноцепочечные ω3 ПН ЖК эйкозапентаеновую и докозагек- саеновую кислоты, большая роль которых в регуляции уровня липидов, тромбообразовании, вазодилатации, воспалении хорошо известна. Основная ω6 ПН ЖК — линолевая кислота в организ-

Рис. 6.2. Основные представители видов жирных кислот.

328

Гипертоническое сердце: механизмы, диагностика, применение β-адреноблокаторов

ме человека подвергается пролонгации и десатурации (уменьше- нию количества насыщенных и увеличению ненасыщенных свя- зей) с образованием арахидоновой кислоты. Последняя с участи- ем ферментов циклооксигеназы 5-липоксигеназы дает начало образованию биологически активных регуляторов биохимических

ифизиологических процессов: тромбоксана А2, простагландинов

илейкотриенов серии 4 (мощные хемоаттранктанты циркули- рующих в крови лейкоцитов и моноцитов, в сосудистой стенке способствуют воспалительным и иммунным реакциям). Омега-3 ПН ЖК эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты конку- рируют с арахидоновой кислотой в ряде метаболических превра- щений — ингибируют синтез арахидоновой кислоты из линоле- вой. Эйкозапентаеновая кислота вытесняет арахидоновую кисло- ту из фосфолипидов клеточных мембран сосудистой стенки и ингибирует продукцию лейкотриена В4 [85].

Установлено, что у больных с инфарктом миокарда наруше- ние соотношения насыщенных, мононенасыщенных и полине- насыщенных жирных кислот и повышение коэффициента нена- сыщенности сопряжено с учащением развития сердечной недос- таточности и ухудшением прогноза [38]. При гипертонической болезни, по данным Д.Д. Байматовой (1984), отмечается повыше- ние уровня СЖК в плазме крови со снижением относительного содержания полиненасыщенных жирных кислот [8]. При III ст. гипертонической болезни выявляются признаки синдрома нару- шения утилизации жирных кислот, характеризующегося увели- чением концентрации неэстерифицированных ЖК со снижени- ем содержания глицерина. Кроме того, при артериальной гипер- тензии снижается удельный вес ненасыщенных жирных кислот в мембранах различных клеток, что сопряжено с изменением жидкостных свойств клеточных мембран [65, 66, 70]. Эти нару- шения жирно-кислотного состава фосфолипидов мембран эрит- роцитов влияют на состояние Na—Li противотранспорта, иг- рающего определенную роль в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии [70]. Однако U. Das и соавт. (2000) обнаружили, что содержание арахидоновой кислоты в мембра- нах лейкоцитов, напротив, повышено по сравнению с нормотен- зивными лицами, и это сопровождается увеличением адгезивной способности лейкоцитов [70]. Эти данные подтверждаются в ис- следовании J. — M.R. Frenoux и соавт., которые установили, что при эссенциальной гипертензии, в отличие от гипертензии «бе- лого халата» и нормотензии, отмечается увеличение активности

329

Глава 6

5-десатуразы — фермента, ответственного за конверсию диго- мо-γ-линоленовой кислоты в арахидоновую [58]. Вследствие это- го количество арахидоновой кислоты в мембранах эритроцитов увеличивается, что сопряжено с повышенной продукцией тром- боксана А2, простагландина F2a, эндоперекисей простагланди- нов, т.е. потенциально прогипертензивных агентов. T. Wallchaus

исоавт. обнаружили значительное уменьшение удельного веса ω3 полиненасыщенных жирных кислот (эйкозапентаеновой и докозогексаеновой) в мембранах различных клеток при артери- альной гипертензии в эксперименте [85].

Вряде исследований изучались корреляционные взаимосвя- зи отдельных жирных кислот с уровнем артериального давле- ния. Так, обнаружена достоверная прямая корреляционная связь между уровнем АД и содержанием насыщенных жирных кислот

иобратная — с концентрацией линолевой кислоты [73]. W.S. Harris и соавт. (1996) показали, что увеличение концентра-

ции пальмитоолеиновой (С16 : 1), эйкозатриеновой (С20 : 3ω9) и ди- гомо-γ-линоленовой (С20 : 3ω6) кислот сопряжено с повышением АД, а нарастание содержания стеариновой кислоты (С18 : 0) — с

его понижением [76]. Все это достаточно противоречиво. Таким образом, вопрос о взаимосвязи структурно-функцио-

нальных изменений ЛЖ при ГБ с особенностями его энергети- ческого метаболизма остается малоизученным.

Вэтой связи нами исследованы уровни неэстерифицирован- ных жирных кислот (НЭ ЖК) и глицерина в плазме крови с расчетом коэффициента НЭ ЖК/глицерин у больных гиперто- нической болезнью для определения их роли в патогенезе диа- столических расстройств ЛЖ и возможности использования данных показателей в ранней лабораторной диагностике нару- шений наполнения ЛЖ.

Висследование вошли 61 больной ГБ и 12 лиц, составив- ших контрольную группу. Клинически сердечная недостаточ- ность (СН) была диагностирована у 35 больных (57,4 %), при этом СН 1 ФК по классификации NYHA имели 12 пациентов (19,7 %), а недостаточность II ФК — 23 больных (37,7 %).

Установлено, что содержание НЭ ЖК в плазме крови у всех пациентов, страдающих ГБ, была достоверно выше показателя здоровых лиц: 906,54 ± 65,14 и 560,59 ± 96,75 мкмоль/л соответст-

венно. Уровень глицерина в крови у этой категории больных также превышал таковой в группе контроля: 5,96 ± 1,26 и 3,37 ± 0,45 мкг% соответственно ( р < 0,05). Таким образом, в груп-

330