6 курс / Кардиология / Коронарное_стентирование_и_стенты
.pdfметаллические сплавы (кобальт-хром или платина-хром) имеют достаточную рентгеноконтрастность для адекватной визуализации; кроме того, применив указанные сплавы в качестве материала стента, можно уменьшить толщину каркаса по сравнению со сталью, не теряя при этом радиальную силу поддержки просвета артерии.
После выбора стента в каждом отдельном случае следует важный этап оптимизации процедуры имплантации стента. На ранних этапах внедрения стентирования в клиническую практику частота острых и подострых тромбозов была довольно высокой, что, помимо ряда причин, усугублялось и отсутствием эффективных лекарственных средств для подавления агрегации тромбоцитов. Тогда единственной возможностью снижения риска острого и подострого тромбоза стентов было применение гепарина и активной антикоагулянтной терапии, что зачастую приводило к геморрагическим осложнениям, в особенности в области сосуда, через который был осуществлен доступ для выполнения процедуры. Однако в середине 90-х годов прошлого века произошли, можно сказать, революционные изменения в методологии имплантации стента, когда, как мы уже писали, известный итальянский интервенционалист А. Коломбо высказал основанное на данных ВСУЗИ предположение о возможной причине тромбоза стентов, а именно о недостаточном раздувании стента при его имплантации.
Медицинские книги
@medknigi
МЕХАНИЗМ РЕСТЕНОЗОВ И IN-STENT СТЕНОЗОВ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ: ВОЗНИКНОВЕНИЕ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭТИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Перед клиницистами и исследователями по-прежнему стоит проблема снижения частоты in-stent стеноза. Но, прежде чем освещать возможные методы и пути борьбы с in-stent стенозом, необходимо вкратце описать механизмы возникновения, клинические проявления, последствия этого нежелательного осложнения.
In-stent стеноз - это нежелательная ответная реакция организма на повреждение, возникающее в результате процедуры стентирования, приводящая к изменению стентированного сегмента по типу отрицательного сосудистого ремоделирования и пролиферации сосудистой гладко-мышечной ткани. В итоге такая реакция приводит к сужению просвета сосуда в месте стентирования, порой до полного его закрытия. Рестеноз, который аналогичен по своей сути in-stent стенозу, является самым нежелательным осложнением баллонной ангиопластики коронарных артерий в отдаленные сроки. По данным некоторых исследований, частота ресте-ноза достигала 50%. Правда, после внедрения в клиническую практику стентирования этот показатель существенно снизился, но тем не менее оставался высоким, достигая уровня 20-25%. Вероятность in-stent стеноза достоверно выше у пациентов с сахарным диабетом, острым коронарным синдромом, курящих, у женщин, у пациентов с устьевыми поражениями коронарных артерий, протяженными поражениями сосудов и их хроническими окклюзиями. Следует особо отметить, что рестенозиро-вание значительно чаще возникало в сосудах малого диаметра (<3 мм), т.е. имелась обратная зависимость между диаметром сосуда и частотой возникновения рестеноза в отдаленные сроки.
Механизм in-stent стеноза многокомпонентен и состоит как из ответной реакции организма на нанесенную травму в процессе установки стента, так и из реакции организма на внедрение инородного тела. И эта в общем-то защитная реакция организма, направленная на восстановление нарушенной целостности стенки и эндотелизацию сосуда, в какой-то части случаев приводит к нежелательному утолщению внутренней поверхности артерии и в итоге к сужению просвета стентированного участка.
Итак, каков, более детально, механизм in-stent стеноза? При баллонной ангиопластике или стентировании сосуда происходит механическое разрушение атеросклеротической бляшки. Именно это и является конечной целью процедуры, но при этом возникают и нежелательные побочные
Медицинские книги
@medknigi
явления, такие как нарушение целостности эндотелия - диссекция, с образованием в нем трещин, часто диссекция распространяется на среднюю оболочку и порой на адвентицию. Вместе с тем происходит растягивание всей артерии в ширину. Наряду с этими механическими изменениями, имеет место сложная реакция организма в виде агрегации форменных элементов, лейкоцитарной инфильтрации, высвобождения фактора роста, пролиферации и модуляции гладкомышечных клеток медии, белкового накопления протеогликана и ремодуляции внеклеточного матрикса. У большинства больных этот процесс завершается реэндотелизацией сосуда без значимого сужения его просвета. Однако у части пациентов развивается патофизиологический вариант ответа на нанесенную травму, приводящий к повреждению этого сегмента сосуда с дальнейшим его изменением, заключающимся в чрезмерной гиперплазии неоинтимы и негативном сосудистом ремоделировании. В результате развивается сужение диаметра просвета сосуда в этом месте, именуемое рестенозом. То же самое, хотя и реже, происходит при стентировании, когда аналогичная гиперплазия происходит в самом стенте, и тогда это явление называется in-stent стенозом. Увидев, что в ряде случаев стентирование артериальных сосудов приводит к сужению их диаметра, врачи и исследователи приступили к поиску путей преодоления этих нежелательных осложнений рентгенэндо-васкулярных процедур. Прежде чем представить направления поисков, методов и средств, направленных на предупреждение рестеноза сосуда после ангиопластики, необходимо вспомнить этапы сосудистого ответа на эту процедуру. Основных этапов четыре:
1)механическая фаза - реакция стенки сосуда, заключающаяся в ее спадении (recoil) в ответ на механическое растяжение, происходящее при баллонной ангиопластике;
2)тромбогенная фаза - в результате локального кровотечения внутри сосудистой стенки после баллонной ангиопластики в ней повышается тромбогенность и возможность возникновения вну-тристеночных тромбов;
3)пролиферативная фаза - происходит гиперплазия неоинтимы в результате пролиферации гладкомышечных клеток;
4)фаза констриктивного ремоделирования - происходит в результате накопления белка и клеточной массы внутри стенок сосуда.
Таков поэтапный комбинированный механизм рестеноза сосуда после баллонной ангиопластики. Внедрение в клиническую практику стентирования позволило избежать негативного последствия первой фазы сосудистого ответа на ангиопластику - механического. ДААТ успешно предупреждает подострый тромбоз стентов, т.е. вторую фазу локального
Медицинские книги
@medknigi
ответа на баллонную ангиопластику. Что же касается третьей фазы, т.е. констриктивного ремоделирования, исследования показали, что его роль в формировании рестеноза несколько преувеличена, т.е. констриктивное ремоделирование не имеет важного негативного значения при стентировании. Следовательно, из названных нами четырех фаз осталась пролиферативная фаза, которая доказанно играет важную роль в рестенозировании после стентирования. Именно на ослабление этой реакции организма и возможное обратное развитие неоинтималь-ной пролиферации после баллонной ангиопластики и стентирования были направлены устремления исследователей. Вкратце осветим основные этапы поисков. Вначале они были направлены на ликвидацию уже возникшего рестеноза и in-stent стеноза. Принцип этих методик лечения рестеноза был основан на удалении или, можно сказать, иссечении лишней ткани, возникшей в месте ангиопластики в результате пролиферации гладкомышечной ткани, формирующей рестеноз и in-stent стеноз. Но прежде чем перейти к разговору о методах лечения рестенозов и in-
stent стенозов, следует вкратце коснуться тех видов рестенозов, с которыми мы сталкиваемся в клинической практике. Известно, что рестеноз или instent стеноз бывают двух видов:
1)диффузный, равномерно сужающий просвет стента практически на всем его протяжении. Причиной такого рестеноза, как мы уже указывали выше, является чрезмерный пролиферативный процесс в ответ на установку стента;
2)локальный in-stent стеноз в стенте, обусловленный, как правило, дальнейшим ростом атеросклеротической бляшки после установки стента.
Итак, коснувшись вкратце механизма рестенозов сосудов и в целом сосудистой реакции на стентирование и ангиопластику, вернемся к вопросу о возможных методах лечения рестенозов и in-stent стенозов.
Первой из этих методик по хронологии можно назвать ротационную атерэктомию. Осуществляется эта процедура при помощи ротаблато-ра - специального никелированного бура, имеющего форму эллипса и покрытого алмазными кристаллами, которые выступают над поверхностью бура. К буру подсоединена гибкая трубка, через которую под давлением доставляется воздух или закись азота. Эта трубка на проксимальном
конце имеет рукоятку, при помощи которой осуществляется управление устройством как при его продвижении вперед до места назначения, так и при вытаскивании его из тела пациента. Бур вращается на больших оборотах и скорости, но при низкой мощности. Активируется устройство ножной педалью. При использовании этого устройства можно удалять ригидные атеросклеротические бляшки и те наложения, которые возникают при
Медицинские книги
@medknigi
рестенозе. При этом не повреждается нормальная стенка сосуда, так как она эластична и легко отражает вращающийся в прямом направлении бур [49]. При вращении бура с частотой до ста восьмидесяти тысяч оборотов в минуту кальцинированные атеросклеротические наложения превращаются в микроскопическую пыль, частички которой впоследствии беспрепятственно вымываются из коронарной артерии с током крови. Скорость вращения бура регулируется давлением газа - наполнителя устройства. Диаметр бура колеблется от 1,25 до 2,5 мм. Как показывает практика, метод ротаблации великолепно подходит для ликвидации сложных кальцинированных стенозов, располагающихся в труднодоступных местах коронарного русла, при сужении сосудистых трансплантатов, которые были наложены в процессе аортокоронар-ного шунтирования, а также при пролиферативном сужении стентов. Противопоказаниями для проведения ротаблации являются выраженная извитость и тромбоз коронарной артерии. С целью изучения эффективности лечения in-
stent стенозов при помощи ротаблации были проведены два рандомизированных исследования - ROSTER и ARTIST. Оба исследования были построены на сравнительном анализе результатов лечения диффузных in-stent стенозов ротаблацией в сочетании с баллонной ангиопластикой или только баллонной ангиопластикой. В этих исследованиях были получены противоречивые результаты. В исследовании ROSTER преимущество в эффективности лечения in-stent стенозов имело сочетание ротаблации и баллонной ангиопластики, подтвержденное тем, что в этой группе операцию прямой реваскуляризации миокарда ввиду неэффективности проведенного лечения пришлось провести в 32% случаев, тогда как в группе, где была использована только баллонная ангиопластика, к хирургическому вмешательству прибегали в 45% случаев. Во втором исследовании ARTIST при сравнении отдаленных результатов проведенных процедур оказалось, что в группе пациентов с сочетанными процедурами диаметр сосуда в месте проведения процедур в среднем оказался меньше по сравнению с другой группой (1,2 и 0,9 мм соответственно). Полученные результаты указывали на то, что в группе больных с сочетанными процедурами in-stent стеноз был более выраженным. Одной из причин расхождения результатов в двух вышеназванных исследованиях могло быть то обстоятельство, что из исследования ROSTER были исключены пациенты,
укоторых имело место перерастяжение стентов при их установке. Как известно, процедура ротаблации в случаях возникновения in-stent стенозов
утаких пациентов неэффективна. Эти исследования несколько охладили пыл сторонников ротаблации в лечении in-stent стенозов [49-52].
Следующим методом, разработанным для борьбы с рестенозом и instent стенозом, стала направленная атерэктомия. Впервые атерэктомию в
Медицинские книги
@medknigi
1985 г. выполнил Джон Симпсон (John Simpson) с использованием устройства AtheroCath (компания Devicesfor Vascular Intervention, США).
Кстати, следует отметить, что это была первая интервенционная рентгенэндоваскулярная процедура, альтернативная баллонной ангиопластике. Принцип методики был основан на иссечении с последующим удалением атероматозных тканей из коронарных артерий посредством режущего устройства, находящегося в специальном контейнере на конце многопросветного катетера. Контейнер имел боковое отверстие размером от 5 до 9 мм, через которое и происходило иссечение атеросклеротической бляшки за счет вращения на высокой скорости (2000 оборотов в минуту) режущего устройства. Попадание атеросклеротической бляшки в контейнер происходило в результате умеренного раздувания находящегося в контейнере баллона, за счет чего бляшка вдавливалась в боковое отверстие контейнера, где далее и происходило ее иссечение, а затем и удаление измельченных частиц бляшки через один из просветов многопросветного катетера. В результате удаления этих масс просвет коронарной артерии становился более широким и гладким. Из отрицательных сторон этого метода следует отметить то, что изначально используемый катетер AtheroCath был слишком ригидным и требовал использования проводникового катетера размером от 9,5 до 11 F. Однако в дальнейшем компанией Guidant (США) было разработано и внедрено в клиническую практику устройство для атерэктомии Flexicut AtheroCut, которое можно было проводить через проводниковый катетер размером 8 Fr; к тому же устройство было более гибким и легче проходило по коронарным артериям. Клинические исследования, посвященные сравнительной оценке результатов направленной атерэкто-мии и баллонной ангиопластики, изначально не выявили преимущества нового метода перед баллонной ангиопластикой в лечении рестенозов или in-stent стенозов. Более того, канадское исследование по коронарной атерэктомии (CCAT), так же как и исследование коронарной ангиопластики в сравнении с направленной атерэктомией (CAVEAT), показало, что после атерэктомии показатели перипроцедурного ИМ, а также годичной летальности были выше (2,2 против 0,6%) [53, 54]. Такие неутешительные результаты метода направленной атерэктомии объясняли отсутствием должного опыта у врачей, проводивших эти процедуры, а также субоптимальным объемом удаленных масс при выполненных процедурах атерэктомии. После этого было решено проводить более агрессивную атерэкто-мию, т.е. стремиться к удалению как можно большей массы ткани при процедуре. Наиболее крупным рандомизированным исследованием была работа под названием «Баллонная ангиопластика против оптимальной атерэктомии (OARS)», в которой было показано преимущество атерэк-томии по сравнению с баллонной ангиопластикой в достижении цели (93 против 87%). При этом по
Медицинские книги
@medknigi
частоте острых осложнений достоверного различия между группами обнаружено не было. Были снижены и показатели in-stent стеноза в отдаленные сроки, однако по частоте операций шунтирования артерии, на которой выполнялись процедуры, разница была недостоверной (17,1 против 19,7%) [55]. Проведенное в более поздние сроки сравнение результатов баллонной ангиопластики и атерэктомии показало, что направленная атерэктомия не снижает частоту ни рестенозов по сравнению с баллонной ангиопластикой, ни необходимости выполнения операции прямой реваскуляризации миокарда [56]. Таким образом, проведенные исследования позволили сделать выводы о том, что, по данным коронароангиографии, направленная атерэктомия имеет некоторое преимущество по сравнению с баллонной ангиопластикой как в ранние, так и в отдаленные сроки после процедуры. Однако процедура направленной атерэктомии не улучшает клинических результатов по сравнению с баллонной ангиопластикой в отдаленные сроки наблюдения.
Следует сказать еще об одном методе, который предназначен для удаления тромбов из нативных сосудов и измененных шунтов путем реолитической тромбэктомии. Для этих целей используют устройство AngioJet (Possis Medical, США). Механизм экстракции тромба AngioJet построен по принципу Вентури-Бернулли (Venturi-Bernoulli), когда с помощью высокоскоростной струи физиологического раствора под высоким давлением создаются благоприятные условия для экстракции тромба. Технически процедура выполняется следующим образом: кончик реолитического катетера с боковыми дырками проводится в тром-бированный сосуд ниже расположения тромба, и с помощью системы AngioJet Ultra обеспечивается вымывание тромба раствором тромболи-тика, который вводится в катетер под большим давлением и с высокой скоростью. В результате происходит фрагментация тромба, и образовавшиеся фрагменты отсасываются через тот же катетер. При использовании методики реолитической тромбэктомии тромб удаляется полностью, количество осложнений, связанных с послеоперационным тромбозом, уменьшается в несколько раз. Процедура занимает всего несколько минут, проста в исполнении, может заканчиваться стентированием или иным вмешательством. По имеющимся данным, при использовании системы AngioJet Ultra смертность после интервенционного лечения острого ИМ уменьшается в 1,5-2,5 раза по сравнению с лечением без использования реолитической тромбэктомии. Примерно в два раза уменьшается и количество осложнений. Время пребывания больного в отделении интенсивной терапии уменьшается в 2 раза, а общая стоимость лечения по сравнению с фармацевтическим тромболизисом уменьшается как минимум на 20%. Систему AngioJet Ultra возможно использовать при магистральном тромбозе, удалении устаревших тромбов и лечении
Медицинские книги
@medknigi
ретромбоза после стентирования и шунтирования. Этот метод является наиболее изученным и используемым для тромбэктомии. FDA разрешает использовать его в нативных коронарных артериях и венозных шунтах. Метод эффективен для удаления тромбов среднего и большого размера с улучшением исхода заболевания. При правильном отборе больных в стабильном состоянии и с острым коронарным синдромом, при условии наличия тромба в сосуде по данным коронароангиографии использование AngioJet имеет определенное преимущество перед баллонной ангиопластикой или установкой стента.
Еще одним приспособлением, предназначенным для лечения рестенозов и in-stent стенозов, является режущий баллон, идея создания которого принадлежит Питеру Барату (Peter Barath). Этой идеей он поделился с руководством компании Interventional Technologies (США), и они совместно создали режущий баллон Flextone. П. Барат впервые успешно использовал его в клинике в 1993 г. При создании режущего баллона д-р Барат руководствовался тем, что при процедурах баллонной ангиопластики на стенозированных коронарных артериях в ответ на наносимую травму близлежащим тканям возникают трещины, надрывы и растяжение стенок сосудов. Как мы уже отмечали, в результате этого происходит ответная реакция организма в виде пролиферации неоинтимы, что в определенной части случаев приводит к рестенозу сосудов, требующему повторных рентгенэндоваскулярных вмешательств. Так вот, по мнению П. Барата, для предотвращения этого возможно использовать режущий баллон, который,
нанося равномерные микрохирургические надрезы на пролиферированные участки стенок сосудов, воспрепятствует их дальнейшему травмированию и развитию рестеноза. Такие продольные надрезы выполняются миниатюрными лезвиями, вмонтированными в баллоны. К сожалению, дальнейшее изучение результатов лечения рестенозов коронарных артерий не выявило достоверной разницы по частоте возникших рестенозов при использовании режущего баллона или обычного баллона для ангиопластики. Однако следует отметить, что результаты использования режущего баллона при in-stent стенозах оказались более обнадеживающими. Известно, что при таких осложнениях использование обычных баллонных катетеров не всегда бывает успешным, так как баллон выскальзывает из стенозированного участка стента. При использовании режущих баллонов, благодаря имеющимся на баллонах миниатюрным лезвиям, баллоны лучше фиксировались к стенкам стентов и не выскальзывали из них, в результате чего первоначальный эффект ангиопластики, по мнению исследователей, был лучше, нежели при использовании обычных баллонов. Однако в среднеотдаленные сроки убедительных данных о преимуществах режущего баллона по отношению к
Медицинские книги
@medknigi
результатам, полученным при использовании обычных баллонов для ангиопластики, получено не было. В связи с этим клиницисты несколько охладели к этому методу в лечении in-stent стенозов.
Еще одним методом, на который возлагались надежды в отношении лечения in-stent стенозов, была коронарная брахитерапия. Под брахитерапией понимают облучение тканей и органов разными лучами с близкого расстояния с целью торможения роста клеток и тканей. В коронарных артериях брахитерапию изначально использовали для приостановки пролиферативного процесса после баллонной ангиопластики. Первым в клинике у человека брахитерапию гамма-лучами использовал в Венесуэле Хосе Кондадо (Jose Condado) в 1993 г. По результатам этой процедуры брахитерапия была признана методом, способствующим подавлению процесса неоинтимальной пролиферации, и была рекомендована для лечения in-stent стеноза. Были предложены разные устройства для брахитерапии, среди которых следует выделить Gamma, iridium 192 (Cordis Corp., США) и Novoste, Beta, Strontium 90; (Novoste Corp.,
США). В Соединенных Штатах было проведено много исследований этих устройств, преимущественно с использованием β-облучения, которое проще в использовании и менее вредно. К сожалению, эти исследования выявили такое серьезное осложнение после использования брахитера-пии, как поздний тромбоз стентов, по всей вероятности, ввиду отсутствия у стентов неоинтимального покрытия.
Таким образом, коснувшись вкратце тех методик, на которые исследователи и клиницисты возлагали определенные надежды в борьбе с рестенозом и instent стенозом, мы должны отметить, что ни один из этих методов не смог произвести перелом в борьбе с самым частым и серьезным осложнением стентирования.
Медицинские книги
@medknigi
СТЕНТЫ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПОКРЫТИЕМ КАК ВОЗМОЖНЫЙ ПУТЬ СНИЖЕНИЯ РЕСТЕНОЗОВ И INSTENT СТЕНОЗОВ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ И ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ СТОРОНЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СТЕНТОВ
Между тем у исследователей появилась новая обнадеживающая идея в отношении предупреждения рестенозирования и in-stent стенозирования после коронарной ангиопластики. Она заключалась в том, чтобы наносить на поверхность металлических стентов лекарственные средства, имеющие свойства подавлять размножение и пролиферацию клеток и тканей. Такой подход к борьбе с рестенозами и in-stent стенозами представлялся более перспективным, так как был направлен на предупреждение возникновения этих осложнений. Начались активные поиски наиболее подходящих препаратов и стентов, которые можно было бы покрывать этими веществами. Когда встал вопрос о выборе лекарственного средства для покрытия стента, победителем среди 800 представленных препаратов вышел сиролимус. Сиролимус (рапамицин, рапамунэто) - естественный макроциклический лактон, выделенный из бактерии, живущей на острове Пасхи (название «рапамицин» происходит от туземного названия острова - «Рапа Нуи»). Изначально он использовался как антимикотический препарат, однако в 1988 г. Рендал Моррис (Randall Morris) выявил у него способность к активному подавлению иммунитета. Например, он тормозит гиперплазию интимы путем подавления пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток. Препарат был разработан лабораторией Вайет-Эйрст (Wyeth-Ayerst Laboratories) и в 1999 г. был разрешен FDA к применению в трансплантологии для предупреждения отторжения почечных трансплантатов. Платформой для нанесения сиролимуса был выбран голометаллический стент BX Velocity компании Cordis. Препарат сиролимус был помещен в амальгаму, состоящую из двух полимеров. Благодаря такой конструкции становится возможным высвобождение примерно 80% лекарства в течение 28 дней. Сам полимер представлял собой макромолекулу, состоящую из цепочки отдельных молекул, имеющих название мономеров.
В результате был создан первый стент с лекарственным покрытием. Этот стент назывался Cypher (Cordis Corporation, США). Вторым препаратом, использованным с этой же целью, был паклитаксел (Paclitaxel), полученный из коры тисового дерева (интересно, что это долгоживущее дерево обычно
Медицинские книги
@medknigi