6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Рис. 16.18. Биомаркеры при ОКС. ММПазы - матриксные металлопротеиназы; МРО - миелопероксидаза; ИЛ-6 - интерлейкин-6; SAA - сывороточный амилоид А.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

Методы визуализации являются вторичными в диагностике ОКС. Как правило, они только подтверждают или исключают рабочий диагноз, основанный на биохимических маркерах и ЭКГ.

КОРОНАРОГРАФИЯ

Это "золотой стандарт" диагностики ИБС. Больные с многососудистым поражением или поражением ствола левой венечной артерии имеют более высокий риск сердечно-сосудистых событий. Роль коронарографии в оценки критичности бляшки и других повреждений исключительно важна, если предполагается последующая реваскуляризация. Сложные стенозы, бифуркационные поражения и извитость стенозированных сосудов служат показателями высокого риска. Самый высокий риск имеется при дефектах наполнения, так как при этом существуют внутрисосудистые тромбы. У 10-15% пациентов с болью в груди нет поражения венечных артерий и у них диагноз ИБС исключается (также см. главу 8).

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ

В настоящее время данное исследование не может заменить коронарографию при ОКС из-за субоптимальной диагностической точности. Более того, у больных с ОКС из-за высокой вероятности в необходимости выполнения коронарной ангиопластики со стентированием КТ сердца не является оптимальным методом диагностики, так как на него теряется время, пациент получает контрастный препарат и дозу облучения (см. также главу 6).

ДВУХМЕРНАЯ ЭХОКАРДИОГРАФИЯ

Это полезное исследование, если оно выполняется опытными руками пациенту с болью в груди. Систолическая функция ЛЖ - важный прогностический показатель для больного с ИБС. Регионарные нарушения сократимости могут наступить сразу после ишемии, задолго до некроза, но они неспецифичны для острых событий и могут быть результатом старого ИМ. Транзиторная локальная акинезия и гипокинезия сегментов ЛЖ могут определяться в ходе ишемии, с восстановлением нормальной кинетики стенки при прохождении ишемии. Отсутствие нарушений локальной сократимости исключает наличие ИМ. ЭхоКГ имеет ценность для диагностики других причин болей в груди - расслоение и разрыв аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, перикардит и массивная ТЭЛА (также см. главу 4).

TIMI дают простые методы оценки риска у больных с острым ИМ и определяют принципы ведения этих больных.

Шкала риска GRACE основана на большой выборке из регистра больных с ОКС. Простота оценки - возраст, ЧСС, систолическое АД, уровень креатинина, наличие отклонения сегмента SТ и биохимические маркеры, а также факт остановки сердца включены в эту шкалу. Эта модель была изучена на разных выборках пациентов и показала себя хорошо. Но она сложна - нужны специальные графики, таблицы, программы, и это все надо изучить у постели больного. Компьютерные программы обеспечения доступны на специальном ресурсе: http://www.outcomes.org/grace (рис. 16.20). Согласно шкале GRACE, выделяют 3 категории риска у больных с ОКС с элевацией сегмента SТ. Так как шкала GRACE основана на прямых сравнениях, она рекомендуется как наилучшая при ОКС для использования при поступлении больного и выписке в рутинной практике. Подобная предсказательная значимость получена и при ИМ с элевацией сегмента SТ.

Рис. 16.20. Модель риска GRACE ACS.

Шкала риска TIMI для нестабильной стенокардии и острого ИМ без элевации сегмента SТ разработана в исследованиях и опробована на разных пациентах для оценки эффективности лечения различных групп риска. Она менее точна в предсказании неблагоприятных событий, но простота делает ее полезной. Для ИМ с подъемом сегмента SТ шкала TIMI представляет усложненную интегрированную шкалу, по которой можно легко оценить состояние пациента при поступлении. Эта шкала распределяет больных на основе анамнестических данных в дополнении к факту подъема сегмента SТ или БЛНПГ на ЭКГ, а также времени реперфузии более 4 ч. Среди больных без реперфузии миокарда шкала риска недооценивала вероятность смерти и обеспечивала более низкую прогностическую ценность. Несмотря на это, данная шкала - простая и надежная для сортировки пациентов на разные категории риска.

Таблица 16. 10. Оценка риска согласно шкале GRACE [198, 199]

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА SТ

Лечение острого ИМ без элевации сегмента SТ выполняется с учетом риска последующих событий и должно оцениваться при поступлении, а также позднее при повторении симптомов и по мере получения дополнительной информации по лабораторным данным и методам визуализации. Следует различать краткосрочный и долгосрочный риск, краткосрочный связан с острым тромботическим событием, а долгосрочный - с прогрессированием основного заболевания.

Алгоритм обследования пациентов с болью в груди отображен на рис. 16.21. По данным ЭКГ пациент сортируется в группу с подъемом или без подъема сегмента SТ. При ОКС без подъема сегмента SТ повышение тропонина играет центральную роль в оценке острого риска. У больных с рецидивом ангинозного приступа часто наблюдаются динамика депрессии без подъема

сегмента SТ или глубоко отрицательный зубец Т, аритмии, ЖТ, ФЖ или гемодинамическая нестабильность. Эти пациенты определяются в группу высокого риска до момента выявления уровня тропонина. Повышенный риск связан также с такими факторами, как сахарный диабет, дисфункция почек и низкая ФВ.

Рис. 16.21. Алгоритм обследования больного с болью в грудной клетке.

Долгосрочный риск смерти связан с хорошо изученными параметрами - возраст и известные факторы риска. Из визуализационных методов степень поражения венечных артерий и сниженная функция ЛЖ служат предикторами исхода (биохимические маркеры воспаления, С-реактивный

белок, предсердные натрийуретические пептиды и ХПН также ассоциированы с повышенной смертностью).

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА SТ

Анализ риска неблагоприятного исхода после поступления больного ИМ с элевацией сегмента SТ в стационар наиболее важен в выборе стратегии и метода лечения в острой фазе заболевания и после выписки. Однако использование любого способа оценки риска не должно приводить к промедлению зависящих от времени терапевтических и диагностических действий, которые необходимо выполнить при остром ИМ.

Пять простых исходных параметров могут использоваться для независимой оценки при боли в груди и с достоверностью 90% определяют 30-дневную смертность. Это - пожилой возраст, пониженное систолическое АД, класс Киллип (Killip), увеличенная ЧСС и передняя локализация острого ИМ. Другие независимые предикторы включают предшествующий ИМ, время до начала лечения, наличие сахарного диабета, избыточную массу тела, курение (рис. 16.22).

Рис. 16.22. Многомерная модель 30-дневной смертности согласно GUSTO I-исследованию.

Изменено (с разрешения): Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ et al. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41 021 patients. GUSTO-I Investigators // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 1659-1668.

Прогноз ИМ связан с размером зоны риска, а она зависит от места окклюзии венечной артерии. Больные с окклюзией ствола левой венечной артерии редко доживают до момента поступления в стационар. Окклюзия проксимальной части передней межжелудочковой артерии проксимальнее первой септальной ветви связана с увеличенным риском ранней и поздней смертности. Большой нижний ИМ в результате окклюзии доминантной правой венечной артерии тоже связан с высоким риском, особенно при вовлечении ПЖ. Другие локализации - верхушка (дистальная часть передней межжелудочковой артерии), боковая стенка (диагональная артерия) или маленький нижний острый ИМ (дистальная часть правой или огибающей артерии), если при этом элевация сегмента SТ имеется только в небольшом числе отведений, - связаны с лучшим прогнозом. Задний ИМ (вследствие окклюзии маргинальной ветви) может быть не виден на стандартной ЭКГ и выявляется только по депрессии сегмента SТ в отведениях V1-V4, но обычно имеет хороший прогноз.

ЭКГ позволяет грубо определить инфаркт-зависимую артерию и идентифицировать зону риска. Развитие БНПГ или АВ-блокады при переднем остром ИМ предполагает вовлечение септальной артерии и связано с повышенной смертностью. АВ-блокада при нижнем ИМ встречается редко и обычно временна.

НИТРАТЫ

Нитраты - это старейшие препараты для лечения стенокардии. Их использование у больных с ОКС основано на патофизиологическом подходе к лечению и клиническом опыте. Терапевтические эффекты нитратов и подобного им класса препаратов - сиднофарминов, основаны на их влиянии на периферическое и коронарное кровообращение. Главный механизм их действия связан с венодилатацией, что приводит к уменьшению преднагрузки на миокард и КДО наполнения ЛЖ, вследствие этого происходит уменьшение потребления миокардом кислорода. Кроме того, нитраты расширяют нормальные, не пораженные атеросклерозом венечные артерии и увеличивают коронарный кровоток.

Исследования, посвященные применению нитратов при нестабильной стенокардии, были немногочисленными и поверхностными. Нет рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, чтобы выявить положительные аспекты действия препаратов этого класса на уменьшение симптомов или на уменьшение поражения сердца от ишемии. Только очень небольшие исследования показали, что нитраты производят положительный эффект (при в/в или подъязычном приеме, при приеме внутрь), в ходе этих исследований были высказаны предположения об оптимальной дозе и продолжительности терапии.

У больных с ОКС без элевации SТ в/в введение нитратов может быть рекомендовано в качестве рутинной процедуры. Дозу необходимо титровать до тех пор, пока не пройдут клинические симптомы (боль в груди или одышка) и при этом не допускать развития побочных эффектов (нестерпимая головная боль и артериальная гипотензия). Предел продолжительности терапии нитратами определяется феноменом толерантности, чье развитие зависит от дозы нитрата и длительности терапии. Когда симптомы купированы, в/в введение следует заменить на непарентеральное с безнитратным интервалом (чтобы предотвратить развитие толерантности). Альтернативой нитратам служат нитратоподобные препараты, такие как молсидомин или активаторы калиевых каналов.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Представление о положительных эффектах β-адре-но-блокаторов при нестабильной стенокардии основано на рандомизированных исследованиях, имеющих под собой патофизиологическую основу и экстраполяцию на опыт применения этих препаратов при стабильной стенокардии и ИМ с элевацией сегмента SТ. β-Адреноблокаторы хорошо уменьшают действие на миокард циркулирующих катехоламинов. У больных с ОКС без элевации сегмента SТ первичные эффекты β-адреноблокаторов основаны на том, что они блокируют β1-адренорецепторы, в результате чего снижается потребление миокардом кислорода.

Только в двух исследованиях проводились сравнения β-адреноблокаторов и плацебо при нестабильной стенокардии. Метаанализ позволил установить, что лечение β-адреноблокаторами сопровождается снижением риска развития острого трансмурального ИМ на 13%. Несмотря на то что не было продемонстрировано значимого эффекта на снижение смертности у больных с ОКС без элевации сегмента SТ в этих небольших исследованиях, результаты могут быть экстраполированы с крупных исследований по β-адреноблокаторам на больных со всеми формами ИМ.

β-Адреноблокаторы рекомендованы при ОКС без подъема сегмента SТ в самом начале лечения и обычно хорошо переносятся. В большинстве случаев прием препаратов внутрь приемлем. Уровень их накопления в сердце для хорошего лечебного эффекта должен составлять порядка 5060%. Больные с тяжелым нарушением АВ-проводимости, бронхиальной астмой в анамнезе или острой сократительной дисфункцией ЛЖ не должны получать β-адреноблокаторы (см. главу 11).

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Существуют три подкласса блокаторов кальциевых каналов, различающихся между собой химически и имеющих различные фармакологические эффекты: дигидропиридины (такие, как нифедипин), бензотиазепины (такие, как дилтиазем), фенилалкиламины (такие, как верапамил). Препараты каждого подкласса в различной степени вызывают вазодилатацию, снижение сократимости миокарда и замедление АВ-проводимости. АВ-блокада может наступить при использовании недигидропиридинов. Нифедипин и амлодипин вызывают наибольшую периферическую артериодилатацию, тогда как дилтиазем имеет менее выраженный вазодилататорный эффект. Все подклассы вызывают примерно одинаковую дилатацию венечных артерий (см. главу 11).

Существуют только небольшие клинические исследования препаратов - кальциевых блокаторов у пациентов с ОКС без элевации сегмента SТ. В общем, они показали эффективность в плане

уменьшения клинических проявлений и могут считаться эквивалентами β-адреноблокаторов. Большое рандомизированное исследование заключалось в тестировании нифедипина и метопролола. В нем не обнаружилось значимой статистической разницы между этими препаратами. Была выявлена тенденция к снижению риска развития острого ИМ и по снижению риска возобновления стенокардии при приеме нифедипина в сравнении с плацебо. Лечение метопрололом и комбинацией метопролола и нифедипина сопровождалось значимым снижением риска наступления этих событий.

Сохранение положительного эффекта после отмены препаратов противоречиво. Метаанализ влияния применения блокаторов кальциевых каналов на смертность или развитие нефатального ИМ при нестабильной стенокардии показал, что препараты этого класса не предотвращают развитие острого ИМ или снижение смертности. На самом деле, некоторые анализы базы данных больных из обзорных исследований позволяют предположить, что короткодействующий нифедипин связан с дозозависимым действием на смертность у больных с поражением венечных артерий. С другой стороны, показана протективная роль дилтиазема в одном исследовании при непроникающем ИМ. Помимо этого, блокаторы кальциевых каналов, особенно дигидропиридины - это препараты выбора при вазоспастической стенокардии.

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Новые антиангинальные препараты с различными механизмами действия были исследованы в последние годы. РанолазинΡ оказывает антиангинальное действие благодаря блокированию медленных натриевых каналов, но результаты его применения у больных с ОКС без элевации сегмента SТ и у пациентов с непроникающим ИМ оказались отрицательными. Ивабрадин селективно ингибирует ионные каналы пейсмейкеров первого порядка (в синусном узле) и может быть использован у больных, которым противопоказаны β-адреноблокаторы. Триметазидин оказывает метаболические эффекты без изменений гемодинамики. Никорандил оказывает схожие с нитратами эффекты и значительно уменьшает частоту коронарной смерти, нефатального ИМ и необходимость госпитализации из-за возникновения острой загрудинной боли у больных стабильной стенокардией. Однако ни один из этих препаратов не показал улучшений прогноза у больных с ОКС без элевации сегмента SТ (см. главу 17).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты используются в лечении ОКС без элевации сегмента SТ для ингибирования продукции тромбина и его активности, снижая этим тромбообразование. Антикоагулянты эффективны в дополнение к антитромбоцитарным препаратам и такая комбинация более эффективна, чем каждый препарат в отдельности. При использовании любых антикоагулянтов возрастает риск кровотечения. Некоторые антикоагулянты исследовались у больных с ОКС без подъема сегмента SТ, в частности нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс натрия, прямой ингибитор тромбина и антагонисты витамина К.

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН

Нефракционированный гепарин - это разнородная смесь полисахаридных молекул с молекулярной массой 2000-30 000 Дальтон (чаще 15 000-18 000). Одна треть из них представлена пентасахаридными фрагментами, которые и воздействуют на антитромбин и увеличивают его ингибирующую активность на активированный фактор Стюарта-Прауера (фактор X системы коагуляции).

Ингибирование активного тромбина (фактор II системы коагуляции) происходит также за счет воздействия на него антитромбина, активированного нефракционированным гепарином, а также за счет уменьшения образования протромбиназы, в чей состав входит активированный фактор X. Самый предпочтительный способ введения нефракционированного гепарина - в/в. Терапевтическое окно узкое, необходим постоянный мониторинг АЧТВ, оптимальные значения которого 50-75 с, что в 1,5-2,5 раза выше нормы. Дозы зависят от массы больного, начальная болюсная доза составляет 60-70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД. Последующая инфузия - в количестве 12-15 ЕД/кг в час, но не более 1000 ЕД/час. Гепарин-индуцируемая тромбоцитопения нередка при использовании нефракционированного гепарина и может сопровождаться тяжелыми осложнениями.

Метаанализ шести исследований, изучавших короткодействующий нефракционированный гепарин в сравнении с плацебо или в сравнении с отсутствием лечения антикоагулянтами, показал значительное снижение риска смерти и ИМ - на 33%. В исследованиях, где изучался нефракционированный гепарин у больных, получающих аспирин♠, лучшие результаты были

получены от комбинации нефракционированного гепарина и аспирина♠, но при этом возрастал риск развития кровотечения (рис. 16.23).

Рис. 16.23. Смерть, ИМ и обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях препарата эноксапарина натрия (темно-синие полосы) и НФГ (светло-голубые полосы). НМГ - низкомолекулярный гепарин; НФГ - нефракционированный гепарин; NNT - количество пациентов, которым необходимо лечение для того, чтобы избежать одно событие.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯНЫЕ ГЕПАРИНЫ

Низкомолекулярные гепарины представляют класс дериватов гепарина с молекулярной массой 2000-10 000 Дальтон. Их ингибирующая активность в отношении активированного X фактора связана с действием пентасахаридов на антитромбин. Его ингибирующая активность на второй активированный фактор коагуляции (тромбин) ниже, чем у нефракционированного гепарина, и зависит от молекулярной массы. Низкомолекулярный гепарин всегда хорошо всасывается при п/к введении. Активация тромбоцитов и связывание с белками плазмы при использовании низкомолекулярного гепарина меньше, чем у нефракционированного гепарина. Таким образом, зависимость эффекта от дозы более предсказуема. Риск гепарин-индуцируемой тромбоцитопении ниже при использовании низкомолекулярного гепарина, чем при использовании нефракционированного гепарина, поскольку низкомолекулярный гепарин практически полностью выводится через почки. У больных с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин доза должна быть подобрана индивидуально и с осторожностью. Низкомолекулярный гепарин вводится п/к каждые 12 ч больным с ОКС без элевации сегмента SТ в дозе, зависящей от массы тела пациента. Первоначальное в/в болюсное введение у больных высокого риска должно проводиться под тщательным контролем. В мониторировании активности против X-фактора нет необходимости, за исключением особых групп больных, например при ХПН и ожирении.

Далтепарин натрия у пациентов, получающих аспирин♠, приводит к значительному снижению риска смерти и ИМ, но при этом увеличивается риск развития кровотечения. Показано, что далтепарин натрия и надропарин кальция эффективнее и безопаснее по сравнению с нефракционированным гепарином у больных, получающих аспирин♠. Эноксапарин натрия - наиболее широко изученный низкомолекулярный гепарин. В метаанализе всех исследований применение эноксапарина значительно, на 9%, снижало риск развития в конечном счете смерти или ИМ в течение 30 сут, было зафиксировано преимущество эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином. Низкомолекулярные гепарины использовались в комбинации с аспирином♠, тиенопиридинами и блокаторами IIb/IIIa рецепторов во многих исследованиях. Никакого значимого возрастания риска кровотечения в сравнении с нефракционированным гепарином при этом не наблюдалось (рис. 16.24).

Рис. 16.24. Смерть, ИМ, обширные кровотечения в течение 30 сут. Данные получены в рандомизированных исследованиях прямых ингибиторов тромбина (темно-синие полосы) и нефракционированного гепарина/низкомолекулярного гепарина (светло-голубые полосы). NNT - количество пациентов, котрым требуется лечение, чтобы избежать одно событие. Для ACUITY, данные по нефракционированному гепарину/низкомолекулярному гепарину и бивалирудинуΡ с ингибиторами гликопротеинов IIb/IIIa представлены как основание терапии. В дополнение сложная ишемическая конечная точка включает незапланированную реваскуляризацию.

СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР XА-ФАКТОРА (ФОНДАПАРИНУКС НАТРИЯ)

Фондапаринукс натрия - это синтетический пентасахарид, являющийся селективным непрямым антитромбин-опосредованным ингибитором активированного X-фактора. Он имеет 100% биодоступность после п/к инъекции и длинный период полувыведения, и поэтому может быть назначен 1 раз в сутки. Он в основном элиминируется почками, и, если клиренс креатинина менее 20 мл/мин, то происходит его кумуляция в организме. Неизвестны случаи развития гепарининдуцируемой тромбоцитопении при использовании этого препарата. Анализ на количество тромбоцитов при его использовании необязателен. Для лечения ОКС без элевации сегмента SТ рекомендуется фиксированная доза 2,5 мг. Мониторинг активности против Xa-фактора не требуется.

Фондапаринукс натрия исследовался в сравнении с эноксапарином в исследовании OASIS-5. Одинаковое действие было зафиксировано для обоих препаратов на протяжении 9 сут по влиянию на смертность, развитие ИМ и рефрактерную ишемию. В этом же периоде времени более выраженные кровотечения были при использовании фондапаринукса. В течение 30 сут и 6 мес наблюдалось значимое снижение смертности. В конечном итоге смертность, развитие ИМ и инсульта были значительно ниже (на 11%) при использовании фондапаринукса по сравнению с эноксапарином (в сроки 30 сут и 6 мес). У больных, подвергнутых ЧТА венечных артерий, тромб в венечных артериях имелся в группах больных, получавших и тот, и другой препарат.

ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Прямые ингибиторы тромбина воздействуют непосредственно на активный тромбин и тем самым ингибируют тромбин-индуцируемый переход фибриногена в фибрин. Они инактивируют соединенный с фибрином и свободно растворенный тромбин. Поскольку они не связываются с белками плазмы, их антикоагулянтный эффект хорошо предсказуем. Известны следующие препараты этой группы - гирудинΡ, артатробанΡ, бивалирудинΡ. Мониторинг антикоагулянтной активности гирудинаΡ и бивалирудинаΡ может проводиться с помощью контроля АЧТВ. При их использовании отсутствует риск гепарин-индуцируемой тромбоцитопении. ГирудинΡ и его дериваты элиминируются почками. При тяжелой ХПН режим дозирования необходимо корректировать. Никаких отрицательных эффектов не было зафиксировано в исследовании гирудинаΡ по сравнению с нефракционированными гепаринами у больных с ОКС без элевации сегмента SТ.

БивалирудинΡ изучался в исследовании ACUITY (оно посвящено неотложной ЧТА при ОКС), в которое были включены больные с ОКС без элевации сегмента SТ, отнесенные к высокому риску. БивалирудинΡ в виде моноантикоагулянтной терапии вместо комбинации антикоагулянта и блокатора IIb/IIIa рецепторов показал себя не хуже в плане предотвращения наступления ишемии (7,3 против 7,7%) во всей выборке пациентов. Более того, у пациентов, не получающих