6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

клопидогрел, конечные точки по развитию ишемических событий были на 29% ниже, чем при использовании нефракционированных гепаринов или низкомолекулярных гепаринов вместе с блокатором IIb/IIIa рецепторов. Значительное снижение риска кровотечения (3 против 5,7-47%) также наблюдалось при использовании только одного бивалирудинаΡ, но при этом не было выявлено его преимуществ по влиянию на снижение смертности в отдаленном периоде (что было показано в других исследованиях).

АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К

Антикоагулянты для приема внутрь исследовались в качестве препаратов для длительной терапии. Применение препаратов данной группы самостоятельно или совместно с аспирином♠ оказалось более эффективно, чем один аспирин♠ в предотвращении в течение длительного времени смерти, повторного ИМ и инсульта, но при этом риск кровотечения увеличивается. Антагонисты витамина К наиболее часто используются, когда необходимость антикоагулянтной терапии обусловлена наличием мерцательной аритмии или механического клапана сердца. Лечение должно проводиться индивидуально, на основе данных исследования свертывающей системы крови и величины риска развития тромбоэмболии. Тройная комбинация (антагонисты витамина К, аспирин♠ и клопидогрел) должна избегаться из-за высокого риска кровотечения.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ВО ВРЕМЯ ЧРЕСКОЖНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

Аспирин♠ и системная антикоагуляция с помощью гепарина служит стандартным общепринятым обеспечением ЧТА. Гепарин вводится в/в болюсно в дозе 100 ЕД/кг или 50/60 ЕД/кг в сочетании с блокаторами рецепторов IIb/IIIa. Эффективность гепарина может быть мониторирована показателем АСТ, но реальная польза от этого показателя представляется сомнительной.

БивалирудинΡ изучался в течение ЧТА в сравнении с гепарином и низкомолекулярными гепаринами или в сочетании бивалирудинΡ+блокатор рецепторов IIb/IIIa в исследовании ACUITY. Как и ожидалось, было отмечено значительное снижение риска кровотечения при использовании одного бивалирудинаΡ в сравнении с нефракционированными гепаринами, низкомолекулярными гепаринами или комбинации бивалирудинΡ+блока-тор IIb/IIIa. Однако отмечался значительно более высокий риск наступления ишемии у пациентов, получающих клопидогрел.

Эноксапарин натрия (в дозе 1 мг/кг дважды в сутки) сравнивался с гепарином при выполнении ЧТА в исследовании SYNERGY у 4687 больных с ОКС без элевации сегмента SТ. Не было выявлено разницы в конечной точке во время и после ЧТА при использовании этих препаратов, но наблюдалась тенденция к снижению риска кровотечений при использовании эноксапарина по сравнению с гепарином. Более низкие дозы эноксапарина предпочтительнее в случаях высокого риска развития кровотечения. Рекомендуется следующий режим дозирования эноксапарина при выполнении ЧТА: 0,3 мг/кг в/в болюсно, если предыдущее введение было не раньше, чем за 8 ч до выполнения ЧТА.

Эноксапарин и фондапаринукс использовались при выполнении ЧТА у 6239 пациентов в исследовании OASIS-5 (5 организация по стратегии острого ишемического синдрома). Был значительно более высокий риск сосудистых осложнений (на 59%) при использовании эноксапарина по сравнению с фондапаринуксом. Однако тромбы в катетере обнаруживались значительно чаще при использовании фондапаринукса в сравнении с эноксапарином (0,9 против 0,4%). Болюсная доза гепарина (50 ЕД/кг) во время ЧТА была необходима тем пациентам, кому исходно назначался фондапаринукс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фондапаринукс натрия продемонстрировал лучшие результаты, чем эноксапарин, но он не может быть использован как препарат для монотерапии при выполнении ЧТА. В сочетании с ним должна применяться начальная болюсная доза гепарина. Эноксапарин может применяться как антикоагулянт в начале выполнения ЧТА, и ожидаемая польза от его использования должна быть сопоставлена с риском возможного кровотечения. БивалирудинΡ оказался настолько же эффективным, как комбинация антикоагулянтов и блокаторов IIb/IIIa при выполнении ЧТА у больных с ОКС без элевации сегмента SТ, но более безопасным в плане риска развития кровотечения. Фондапаринукс, эноксапарин и бивалирудинΡ в целом сопоставимы друг с другом, их дозы должны корригироваться при тяжелой ХПН. Гепарин может применяться во всех случаях, но его использование несколько сложно и неудобно.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Антиагрегантная терапия - это краеугольный камень лечения ОКС, так как повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую патогенетическую роль в его развитии. Тромбоциты следует рассматривать не только в рамках разрыва бляшки, но и как фактор последующего атеротромбоза. Эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов обеспечивается тремя стратегиями: ингибирование циклооксигеназы (аспирин♠) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации (клопидогрел, тиклопидин) и ингибирование гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (тирофибанΡ, эптифибатид, абксимабΡ).

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (АСПИРИН♠)

Ацетилсалициловая кислота, обычно именуемая аспирином♠, ингибирует активацию тромбоцитов путем необратимого блокирования в тромбоцитах ЦОГ1, что приводит к уменьшению образования тромбоксана А2. В трех исследованиях, проведенных 20 лет назад, было четко показано, что аспирин♠ уменьшает смертность от ИМ пациентов с нестабильной стенокардией. В результате метаанализа, проведенного Антитромбоцитарной исследовательской ассоциацией, сделано заключение о 46% снижении числа сосудистых расстройств при приеме аспирина♠. В ходе этого же метаанализа установлено, что аспирин♠ в дозе 75-150 мг так же эффективен, как и более высокие дозы при длительной терапии. Начальная доза при непероральном приеме (в/в или путем разжевывания) аспирина♠ по 160-325 мг рекомендована, чтобы свести к минимуму время, в течение которого начнется ингибирование активности тромбоцитов. В другом метаанализе, включавшем четыре исследования, снижение числа сосудистых расстройств было на 53 и 17% меньше тех, где было проведено последующее лечение.

Наиболее общие побочные эффекты приема аспирина♠ - это осложнения со стороны ЖКТ, развивающиеся в 5-40% случаев. Желудочно-кишечные кровотечения учащаются с увеличением дозы. Повышенная чувствительность к аспирину♠ редка. Более серьезные осложнения, такие как анафилактический шок, крайне редки. Кроме того, иногда встречается аспириновая астма. Развитие аспирин-индуцируемой сыпи и других кожных проблем встречается у 0,2-0,3% пациентов в общей популяции.

Резистентность к аспирину♠ связана с различиями в степени ингибирования агрегации тромбоцитов in vivo. Некоторые пациенты могут стать нечувствительными к аспирину♠ через какоето время, даже в случае увеличения дозы. В настоящее время не существует стандартного метода для выявления резистентности к аспирину♠.

ТИЕНОПИРИДИНЫ

Антагонисты рецепторов к АДФ блокируют АДФ-индуцируемый путь активации тромбоцитов путем спе-цифического блокирования Р2Y12 рецептора. Первым таким используемым препаратом у больных с ОКС был тиклопидин, замененный в настоящее время на клопидогрел, так как первый может вызывать серьезные осложнения, такие как нейтропения или тромбоцитопения. Новые антитромбоцитарные препараты, блокирующие Р2Y12 рецепторы, с потенциально большим сродством к рецептору и более быстрым началом действия постепенно начинают внедряться на рынок или до сих пор дорабатываются (прасугрелΡ, АZD6240, кангрелорΡ).

Преимущество комбинации клопидогрела в сочетании с аспирином♠ (в дозе 75-325 мг) по сравнению с применением лишь аспирина♠ было продемонстрировано в большом исследовании CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических атак). Пациенты получали либо плацебо, либо клопидогрел в дозе 300 мг после принятия 75 мг аспирина♠ в сутки в дополнение к обычной терапии. При этом было зафиксировано снижение на 20% риска смерти от сердечно-сосудистых причин, а также нефатального ИМ и инсульта. Значительное снижение риска было отмечено применительно к ИМ. Уменьшение риска выявлено во всех группах пациентов - у пожилых, с отклонением сегмента SТ, с повышением и без повышения уровня миокардиальных маркеров, а также у больных сахарным диабетом. Положительное действие от такой терапии наступало рано, со значительным - на 34% - снижением риска сердечно-сосудистой смерти, развития острого ИМ, инсульта в течение 24 ч, и продолжалось на протяжении 12 мес последующего периода (рис. 16.25).

Рис. 16.25. Суммарные уровни риска по первым первичным исходам (смерть по сердечнососудистым причинам, нефатальные ИМ или инсульты) в течение 12 мес исследования.

Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.

В исследовании TRITON-TIMI (включающем 38 исследований) препарат третьего поколения тиенопиридинов - прасугрелΡ сравнивался с клопидогрелом у больных с ОКС, подвергнутых ЧТА. ПрасугрелΡ начинает действовать быстрее, его действие стабильнее. В группе больных с острым ИМ без элевации сегмента SТ через 6-15 мес количество сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ и инсульта у больных, получавших прасугрелΡ, было меньше на 18%.

РИСК КРОВОТЕЧЕНИЯ

При антитромбоцитарной терапии имеется высокий риск кровотечения, потому что на клопидогрел или другие ингибиторы АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов антидотов не существует

(рис. 16.26). В исследовании CURE увеличение числа кровотечений наблюдалось у пациентов, получающих одновременно аспирин♠ и клопидогрел (3,7 против 2,7%), с незначительным возрастанием жизнеопасных и фатальных кровотечений. Частота кровотечений была выше у пациентов, подвергнутых АКШ, но только у тех больных (912 человек), кому операция выполнялась в течение менее 5 сут после прекращения приема клопидогрела. У больных, закончивших прием клопидогрела более чем за 5 сут перед АКШ, не было значимого увеличения числа кровотечений. Польза от лечения клопидогрелом, в том числе у больных, подвергнутых и ЧТА, и АКШ вместе, перекрывает риск возможного кровотечения. В общем, в результате лечения 1000 больных зарегистрированы 21 летальный исход, развитие ИМ и инсульта. При этом только у 4 больных было жизнеугрожающее кровотечение. Снижение риска кровотечения у пациентов, подвергнутых операции, может быть достигнуто путем прекращения приема клопидогрела за 5 сут до операции. Тем не менее не известно, увеличивают ли эти результаты частоту осложнений после полного выведения препарата.

Рис. 16.26. Смертность в течение первых 30 сут среди тех пациентов, у кого развилось или не развилось массивное кровотечение. Источник: Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S.

et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 774-782.

В исследовании ТRITON-TIMI лечение прасугреломΡ приводило к более высокому риску кровотечения по сравнению со стандартной дозой клопидогрела. Риск возрастал с 1,8 до 2,4% в течение более 15 мес. Сюда входит и увеличение жизнеугрожающих и фатальных кровотечений.

ДОЗЫ И РЕЖИМ ПРИЕМА КЛОПИДОГРЕЛА

Для больных с ОКС клопидогрел должен назначаться как можно раньше, чтобы предотвратить ухудшение до выполнения ЧТА и чтобы было время перед ЧТА для развития адекватного действия препарата. Было показано в нескольких исследованиях, что назначение клопидогрела пациентам перед ангиографией улучшает результаты ЧТА. Назначение клопидогрела после ангиографии, когда анатомия коронарного русла известна, не рекомендуется, поскольку в этом случае может быть больше проблем. Такая тактика оправдана, если планируется АКШ, для уменьшения риска кровотечения. Однако это бывает редко и неотложное хирургическое вмешательство может быть отложено на 5 сут без последствий для пациента. Если больному нельзя назначить клопидогрел, то как альтернатива могут быть использованы ингибиторы рецепторов IIb/IIIa.

В небольших исследованиях изучались высокие дозы клопидогрела (600 или 900 мг), при этом было выявлено более быстрое ингибирование агрегации тромбоцитов, чем при использовании дозы 300 мг. Никаких масштабных исследований по этому вопросу с участием больных с ОКС не проводилось. Первый клинический опыт позволил предположить, что более быстрая активация тромбоцитов более высокими дозами (600 мг за 2 ч) может быть эффективнее в снижении конечных клинических точек. Ответ на вопрос, что предпочтительнее - риск из-за повышения дозы или лучший результат, может быть получен только после завершения масштабных клинических исследований.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛОПИДОГРЕЛУ

Клопидогрел - неактивное соединение, требующее окисления печеночным цитохромом Р450 для образования активного метаболита. CYP3A4 и CYP3A5 являются изоформами Р450, ответственными за окисление клопидогрела и образование его активной формы. Стандартная доза клопидогрела приводит примерно к 30-50% уменьшению АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов за счет антагонизма с АДФ-рецепторами на тромбоцитах.

Резистентность к клопидогрелу, чаще называемая вариабельностью ответа, до сих пор четко не описана и зависит от тестовой системы in vitro. С этими ограничениями резистентность к

клопидогрелу была описана у 4-30% пациентов, а двойная резистентность к клопидогрелу и аспирину♠ - у 6%. Механизм резистентности к клопидогрелу до сих пор не изучен. Несмотря на данные небольших исследований, продемонстрировавших более высокую частоту сердечнососудистых событий при недостаточно ингибированной агрегации тромбоцитов, клиническая значимость этого феномена до сих пор не ясна.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Снижение биодоступности в результате лекарственного взаимодействия обсуждалась совсем недавно, в частности, взаимодействие со статинами, метаболизирующимися CYP3A4 и CYP3A5, и, по данным исследования in vitro, снижающими превращение клопидогрела в активную метаболическую форму на 90%. Однако при этом не наблюдался негативный клинический эффект. В регистре GRACE комбинация клопидогрела и статинов предположительно имела аддитивный, положительный эффект.

Комбинация клопидогрела с пероральными антагонистами витамина К (варфарином) рекомендуется только после оценки преимуществ, так как при этом может повышаться риск кровотечения. Такая комбинация может быть необходима при искусственном механическом клапане сердца или повышенном риске тромбоэмболии. В этих условиях следует добиваться наименьшего эффективного МНО и наиболее короткого периода продолжительности приема клопидогрела.

ОТМЕНА АНТИАГРЕГАНТОВ

В некоторых исследованиях у больных с ИБС установлено, что отмена антитромбоцитарных препаратов может приводить к увеличению риска повторных коронарных событий [273], подобно тому, как после ЧТА прекращение двойной антитромбоцитарной терапии вскоре после острой фазы ОКС может привести к увеличению риска повторных коронарных событий даже несмотря на то, что данных об этом немного. Однако может быть оправдано прекращение двойной антитромбоцитарной терапии при необходимости хирургической операции через 1 мес или позднее после ОКС у тех пациентов, кому в ходе ЧТА не были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Если в течение ранней фазы ОКС необходима отмена двойной антитромбоцитарной терапии, например при необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства или при выраженном кровотечении, которое невозможно остановить местно, то для таких случаев доказанных альтернативных методов не существует. В данных ситуациях предлагалось использовать низкомолекулярные гепарины, но четкие доказательства их эффективности и безопасности в этих случаях отсутствуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рекомендуемая нагрузочная доза клопидогрела у больных с ОКС составляет 300 мг, затем ежедневный прием по 75 мг. Клопидогрел надо принимать минимум в течение 12 мес, если нет риска кровотечения. Отмена аспирина♠, клопидогрела или обоих этих препаратов не рекомендуется, за исключением особо строгих показаний. У всех пациентов с противопоказаниями к применению аспирина♠ вместо него необходимо назначать клопидогрел. У больных, подвергнутых ЧТА, клопидогрел следует использовать в нагрузочной дозе 600 мг для более быстрого развития антитромбоцитарного эффекта, хотя рандомизированные данные на этот счет пока отсутствуют. У пациентов, получавших клопидогрел, кому необходимо выполнить АКШ, данную процедуру следует выполнять через 5 сут после отмены клопидогрела. Тройная комбинированная терапия (аспирин♠, клопидогрел и антагонист витамина К) должна применяться только по особо строгим показаниям, причем МНО следует поддерживать на максимально низком уровне, при котором достигается антикоагуляционный эффект, а продолжительность такой терапии должна быть минимальной.

ИНГИБИТОРЫ IIB/IIIA РЕЦЕПТОРОВ

Для клинического использования одобрены три препарата из этого класса: абциксимаб¤ (фрагмент антитела), эптифибатид (низкомолекулярное соединение) и тирофибанΡ. Они блокируют общий конечный путь активации тромбоцитов за счет связывания с фибриногеном и, в меньшей степени, с фактором Виллебранда. Таким образом, они ингибируют формирование мостиков между активированными тромбоцитами. Абциксимаб¤ - это фрагмент моноклонального антитела, эптифибатид - циклический пептид, тирофибанΡ - пептидоподобный ингибитор. Результаты рандомизированных исследований с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов различаются в зависимости от того, подвергался ли больной с ОКС только консервативному лечению или ему выполнялась инвазивная процедура.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ КОНСЕРВАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов имеют очень небольшой положительный эффект на исход в случае консервативного лечения ОКС. Метаанализ их применения, включающий 31 402 пациентов с ОКС, показал снижение смертности и ИМ в течение 30 сут только на 9%. Снижение риска было стабильным в различных группах больных и наиболее явным у пациентов высокого риска (с сахарным диабетом, депрессией сегмента SТ, положительным тропониновым тестом), а также у тех лиц, кому было выполнена ЧТА в ходе первой госпитализации по поводу текущего ОКС. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов не оказывают положительного эффекта у пациентов с отрицательным тропониновым тестом и у женщин. Среди пациентов c повышенным уровнем тропонина данные препараты одинаково эффективны как у мужчин, так и у женщин. Использование ингибиторов IIb/IIIa рецепторов сопряжено с увеличением частоты геморрагических осложнений, но частота внутричерепных кровоизлияний при этом не увеличивается.

В дополнительных метаанализах изучался исход при использовании ингибиторов IIb/IIIa рецепторов у пациентов, получавших и консервативную терапию, и ЧТА. Снижение на 9% общего риска подтвердилось, но этот эффект был недостоверным у больных, которых лечили консервативно (в сравнении с плацебо) с риском развития ИМ и смерти в течение 30 сут (9,3 против 9,7%). Единственный достоверный положительный эффект наблюдался тогда, когда ингибиторы IIb/IIIa рецепторов использовались в ходе ЧТА. Эти данные подтверждены и в предыдущих исследованиях по снижению риска ишемических событий у больных, получавших ингибиторы IIb/IIIa рецепторов перед ЧТА. У пациентов с сахарным диабетом ингибиторы IIb/IIIa рецепторов продемонстрировали значимое снижение риска смерти в течение 30 сут, особенно если эти больные подвергались ЧТА.

Применение абциксимаба¤ не показало положительного эффекта, но было связано с увеличением частоты развития кровотечений. Напротив, эптифибатид уменьшал конечную точку по смертности и развитию ИМ в течение 30 сут (14,2 против 15,7% в группе плацебо). Положительный эффект сохранялся в течение 6 мес. Имелся повышенный риск кровотечения по TIMI (10,6 против 9,1%) без увеличения риска внутричерепных кровоизлияний. Частота встречаемости средней и тяжелой тромбоцитопении не различалась в двух группах (с абциксимабом¤ и эптифибатидом).

ТирофибанΡ изучался в двух рандомизированных исследованиях, сравнивалась комбинация его с нефракционированными гепаринами и тирофибанΡ без комбинации с нефракционированными гепаринами. Применение одного тирофибанаΡ сопровождалось увеличением числа неблагоприятных исходов, но снижение на 32% риска смерти, ИМ и развития рефрактерной ишемии было зафиксировано на 7-е сут, сохранялось на 30-е сут и на 6-й мес. В группе, где комбинация тирофибанаΡ с нефракционированными гепаринами сравнивалась с использованием только гепарина у пациентов высокого риска, серьезные геморрагические осложнения не были более частыми в группе тирофибанаΡ без гепарина. У больных с невысоким риском отмечалось снижение на 33% композитной конечной точки (по смертности, ИМ и рефрактерной ишемии) на 48- м ч, и на 30-х сут, но позднее положительного эффекта уже не наблюдалось. Однако положительный эффект был высокодостоверен у больных с положительным тропониновым тестом, частота встречаемости тромбоцитопении (менее 90 000/мм3) была достоверно чаще при использовании тирофибанаΡ, чем гепарина.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов показывают наилучший эффект у тех больных с ОКС, кому выполняется ЧТА. Схожие результаты были получены в трех разных метаанализах при изучении эффектов ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в условиях ЧТА. Два метаанализа показали, что достоверное снижение риска смерти и ИМ на 30-е сут выявляется, когда ингибиторы IIb/IIIa рецепторов вводятся до поступления больного в рентген-операционную и продолжают вводиться в

ходе ЧТА. Другой метаанализ показал снижение риска на 27% на срок до 30 сут в группе из 20 186 больных. Однако в этих исследованиях ни применение тиенопиридинов, ни имплантация стентов не были рутинными мероприятиями.

АБЦИКСИМАБΡ

Он был первым препаратом, изучаемым в трех исследованиях в качестве дополнения к ЧТА у больных с ОКС. Всего включалось 7290 пациентов и было выявлено достоверное снижение смерти, ИМ и необходимости экстренной реваскуляризации в течение 30 сут. Данные этих исследований также продемонстрировали достоверное снижение поздней смертности.

В исследовании CAPTURE (c7E3 антитромбоцитарная терапия у пациентов с нестабильной рефрактерной стенокардией) изучался эффект абциксимаба¤ у больных с ОКС без элевации

сегмента ST с планировавшейcя однососудистой ЧТА без имплантации стентов и использования клопидогрела. Лечение абциксимабом¤ начинали за 24 ч до ЧТА и продолжали в течение 12 ч после ЧТА, при этом достоверно снижался риск смерти, ИМ и необходимости вмешательства по поводу повторной ишемии в течение 30 сут. Положительный эффект, как и в других исследованиях, был отмечен только у пациентов с положительным тропониновым тестом.

В более позднем исследовании пациенты высокого риска с ОКС без элевации сегмента SТ были рандомизированы после лечения аспирином♠ и клопидогрелом (в дозе 600 мг) на две группы - получающие абциксимаб¤ или плацебо. В обеих группах имелась одинаковая доля пациентов с сахарным диабетом (26,9%). 52% больных имели повышенный уровень тропонина, а 24,1% - ИМ в анамнезе. В течение 30 сут конечная точка коронарных событий была достоверно ниже при лечение абциксимабом¤ (8,9% против в плацебо группе 11,9%; отношение шансов 0,75; 95% ДИ 0,58-0,97, p=0,03). Наибольшее снижение риска в этом случае было связано со снижением риска смерти и развития ИМ. Эффективность была более выражена в определенных подгруппах, например у пациентов с повышенным уровнем тропонина (13,1 против 18,3%; отношение шансов 0,71; 95% ДИ 0,54-0,95, p=0,02). Продолжительность лечения не имела никакого влияния на конечный исход, не наблюдалось положительного эффекта у пациентов с нормальным уровнем тропонина и у больных сахарным диабетом.

Исследование TARGET l (Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Outcome Trial, Сравнение эффективности тирофибана и реопро) стало единственным большим исследованием, где сравнивались абциксимаб¤ и тирофибанΡ. В этом исследовании 2/3 пациентов имели ОКС без элевации сегмента SТ. Абциксимаб¤ был лучше тирофибанаΡ в стандартных дозах в плане снижения риска смерти, ИМ и необходимости реваскуляризации в течение 30 сут, но разница переставала быть достоверной через 6 мес и 1 год.

ЭПТИФИБАТИД

Этот препарат впервые был изучен с участием тех пациентов, кому выполнялась ЧТА (IMPACT-2), включая 38% больных с нестабильной стенокардией, и он не показал положительного эффекта в сравнении с плацебо. В дальнейшем препарат изучался в другом исследовании с применением в повышенной дозе. В это исследование входило 46% больных с ОКС. В сравнении с плацебо достоверное снижение риска смерти, ИМ и необходимости экстренной ЧТА было зафиксировано на сроках 48 ч, 30 сут и 6 мес (6,6 против 10,5%; отношение шансов 0,63; 95% ДИ 0,47-0,84, p=0,0015 на 48 ч). Вторичные комбинированные конечные точки - смерть, ИМ или срочная реваскуляризация - на данный момент времени отмечались гораздо реже (6,0 против 9,3%; отношение шансов 0,65; 95% ДИ 0,47-0,87, p=0,0045).

ТИРОФИБАН

ТирофибанΡ был изучен с участием 2139 пациентов с недавним ОКС в исследовании RESTORE. Достоверное снижение первичной композитной точки (по смертности, ИМ и необходимости ЧТА) на 30% было зафиксировано в точках 48 ч, 7 сут, но не на 30 сут. В исследованиях TARGET и RESTORE применялся один и тот же режим дозирования препарата. Ретроспективно видно, что эта доза могла быть слишком низкой.

В последующих небольших исследованиях изучалась более высокая доза тирофибанаΡ (болюсно 25 мкг/кг в минуту и последующая инфузия 0,15 мкг/кг в минуту). В исследование было включено 202 пациента, высокая доза уменьшила риск ишемических и тромботических осложнений в сравнении с плацебо в случаях, когда выполнялась технически сложная и рискованная ЧТА. Исследование TENACITY, задуманное как крупное исследование высокой дозы тирофибанаΡ в сравнении с абциксимабом¤, было прервано по паранаучным причинам после набора 380 пациентов.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ IIB/IIIA РЕЦЕПТОРОВ ПЕРЕД РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ

Широко обсуждалось, может ли предварительное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов принести положительный эффект перед ЧТА в плане снижения осложнений в период, когда больной ожидает ЧТА. Такая стратегия снижала риск смерти и ИМ в течение 30 сут по данным метаанализа, если ингибиторы IIb/IIIa рецепторов назначались до и в течение ЧТА. Этот вопрос будет дополнительно исследован проспективно в исследовании EARLY-ACS.

В исследовании ACUITY-TIMING сравнивалось избирательное и неизбирательное назначение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов использовались у 55,7% пациентов в течение 13,1 ч в селективной группе и у 98,3% больных в течение 18,3 ч в неселективной группе.

Селективная избирательная стратегия приводила к уменьшению 30-дневного риска кровотечений (4,9 против 6,1%; отношение шансов 0,80; 95% ДИ 0,67-0,95). Частота ишемических событий не удовлетворяла критериям "не хуже", но была обнаружена тенденция к повышению их частоты (7,9 против 7,1%; отношение шансов 1,12; 95% ДИ 0,97-1,29, p=0,13). Частота незначительных кровотечений по TIMI была достоверно ниже (5,4 против 7,1%, p ‹0,001), а частота выраженных кровотечений не различалась. Конечная комбинированная ишемическая точка чаще достигалась у больных с ЧТА и избирательным применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в противовес группе с неселективным их применением (9,5 против 8,0%; отношение шансов 1,19; 95% ДИ 1,00-1,42, p=0,05). Из этих результатов следует, что более частое и более продолжительное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов приводит к увеличению риска кровотечений. Однако возможно усиление антиишемического пособия при этом более важно.

ИНГИБИТОРЫ IIB/IIIA РЕЦЕПТОРОВ ПРИ АОРТОКОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ

Ингибирование агрегации тромбоцитов увеличивает риск кровотечений, связанных с хирургическим вмешательством, но хирургическое вмешательство у пациента, получающего ингибиторы IIb/IIIa рецепторов, может быть безопасным, если используются соответствующие мероприятия для обеспечения адекватного гемостаза и принимается во внимание фармакокинетика ЛС. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов следует отменить во время начала операции. Эптифибатид и тирофибанΡ имеют короткий период полужизни - 4-6 ч, что обеспечивает восстановление функциональной активности тромбоцитов в конце АКШ. Абциксимаб¤ имеет более длительный период полужизни - 6-12 ч, что требует более ранней отмены. Если случается тяжелое кровотечение, можно выполнить инфузию тромбоцитарной массы. Введение фибриногена, свежезамороженной плазмы и криопреципитата также может быть использовано для коррекции системы гемостаза после введения низкомолекулярных гепаринов или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов должны использоваться вместе с антикоагулянтами. При хорошем подборе дозы нефракционированные гепарины безопасны. Несколько исследований по ЧТА показали, что низкомолекулярные гепарины, в основном эноксапарин, могут безопасно сочетаться с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов без уменьшения эффективности. Комбинация с фондапаринуксом безопасна по данным исследования OASIS-5. БивалирудинΡ и нефракционированные гепарины/низкомолекулярные гепарины имеют одинаковую эффективность и безопасность при сочетании с тройной антитромбоцитарной терапией, включая ингибиторы IIb/IIIa рецепторов в исследовании ACUITY.

Изолированное применение бивалирудинаΡ было связано со снижением риска кровотечений в сравнении с любой комбинацией ингибиторов IIb/IIIa рецепторов и таким образом может использоваться как альтернатива у пациентов с высоким риском кровотечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациентам со средним и высоким риском, а именно больным с повышенным уровнем тропонинов, ST-депрессией или сахарным диабетом, рекомендуется раннее назначение эптифибатида или тирофибанаΡ, в дополнение к двойной пероральной антиагрегантной терапии. Назначение этих препаратов до ангиографии продлевается на время проведения ЧТА и после ее выполнения. Для пациентов с высоким риском, кому не назначался тирофибанΡ или эптифибатид и показана ЧТА, абциксимаб¤ является препаратом выбора. Доказательства необходимости использования эптифибатида или тирофибана в этом случае не являются столь убедительными. БивалирудинΡ может быть использован как альтернатива блокаторам гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов с нефракционированными/низкомолекулярными гепаринами у пациентов с высоким риском кровотечения.

ЛЕЧЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ

Некоторые пациенты имеют серьезный риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, в связи с этим могут быть рассмотрены альтернативные терапевтические стратегии. Существует большой "перехлест" между этими подгруппами, т.е. многие из пожилых пациентов - это женщины с или без нарушения функции почек, сахарным диабетом или анемией. Как правило, эти подгруппы имеют выше риск повторения эпизодов ишемии и смерти, а также выше риск кровотечения, чем у населения в целом. Кроме того, результаты исследований непрерывно показывают, что эти подгруппы лечатся не вполне оптимально по сравнению с общей популяцией.

1,73 м2 [307]. Высокий уровень распространенности ИБС у больных с ХПН связан с широким распространением часто встречающихся, а также редких факторов риска, таких как выраженные провоспалительные состояния, гипергомоцистеинемия и протромботические состояния [308]. Сахарный диабет, на долю которого приходится около 50% всех случаев конечной стадии ХПН, является отягчающим обстоятельством.

Умеренные и тяжелые нарушения функции почек могут присутствовать у 40-50% больных, госпитализированных с ОКС. ХПН становится мощным независимым предиктором риска кровотечений. Большую осторожность следует уделять дозам антикоагулянтов и ингибиторам рецепторов IIb/IIIa, так как большинство из них, по меньшей мере, частично выводятся почками. Дозы НМГ должны быть тщательно отрегулированы у больных с клиренсом креатинина ‹30 мл/мин. Фондапаринукс противопоказан, если клиренс креатинина ‹20 мл/мин. Коррекция дозы требуется при назначении бивалирудинаΡ. В случае тяжелой ХПН нужно использовать

нефракционированные гепарины, так как активность антикоагулянта можно контролировать по АЧТВ.

ХПН может усугубляться при использовании контрастного вещества для проведения ангиографии/ангиопластики. Контраст-индуцированная нефропатия оказывает влияние на прогноз, но может находиться под контролем при выполнении соответствующих превентивных измерений, в том числе гидратации, использования небольших количеств желательно изоосмолярного контрастного вещества, а также поэтапного выполнения процедур ЧТА в случае мультисосудистого заболевания.

Пациенты с ХПН формируют группу высокого риска, и тактика ведения этих пациентов должна быть такой же, как и с любыми другими пациентами с ОКС без подъема сегмента ST, особенно в отношении реваскуляризации и использования аспирина, клопидогрела, статинов и иАПФ [309].

Увеличение уровня содержания тропонина иногда встречается у асимптомных пациентов с нарушением функции почек, особенно при гемодиализе, без убедительных доказательств текущего ОКС без подъема сегмента ST. В таких ситуациях могут возникать затруднения в постановке диагноза ОКС без подъема сегмента ST. Тем не менее прогноз у больных с ХПН ухудшается в случае каких-либо подъемов содержания тропонина вне зависимости от наличия стенокардии.

АНЕМИЯ

Согласно критериям ВОЗ (гематокрит ‹39% или уровень гемоглобина ‹13 г/дл у мужчин и ‹12 г/дл у женщин), анемия может встречаться у 5-10% пациентов с ОКС без подъема сегмента ST [256]. Анемия связана с более высокой смертностью по всему спектру ИБС, в том числе ИМ с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST, ЧТА и АКШ [310].

Анемия чаще встречается у пожилых пациентов и связана с большим количеством сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет и ХПН, а также с не сердечно-сосудистыми патологиями (геморрагический диатез или злокачественные новообразования), которые могут вносить определенный вклад в неблагоприятный прогноз. Однако, как представляется, имеется причинноследственная связь между анемией и риском возникновения сердечно-сосудистой смерти [247]. Было показано, что исходно низкий гемоглобин служит независимым фактором риска развития кровотечения.

НЕИЗМЕНЕННЫЕ ВЕНЕЧНЫЕ АРТЕРИИ

Около 15% пациентов с установленным ОКС без подъема сегмента ST на самом деле имеют нормальные или почти нормальные венечные артерии. Патофизиология ОКС без подъема сегмента ST у пациентов с проходимыми венечными артериями не является однородной, и возможные механизмы включают:

•спазм венечной артерии (стенокардия Принцметала);

•интрамуральную бляшку, осложняющуюся острым тромбозом с последующей реканализацией;

•эмболии венечных артерий;

•синдром X.

Необходимо отметить, что атеросклероз может быть даже при отсутствии ангиографически значимого стенозирования и, протекая в диффузной форме, приводить к ремоделированию артериальной стенки, ее утолщению и расширению наружу, не вторгаясь в просвет.

Прогноз у пациентов с проходимыми венечными артериями зависит от причинных факторов. Стенокардия Принцметала может быть купирована при назначении соответствующего лечения.