6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

методики измерения объема подкожной и висцеральной жировой клетчатки, такие как КТ или МРТ, предоставить больше информации в отношении прогнозирования осложнений ожирения [242].

Общепринято, что лечение ожирения должно быть приоритетной целью медицинского вмешательства при метаболическом синдроме. В качестве терапии первой линии должно выступать снижение веса за счет ограничения энергетической ценности потребляемой пищи и усиления физической активности. Снижение массы тела способствует уменьшению сывороточной концентрации общего ХС и триглицеридов, нормализации АД и показателей гликемии, а также уменьшает инсулинорезистентность. Современные научные данные подтверждают, что снижение веса может привести к уменьшению плазменной концентрации C-реактивного белка и ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Для обеспечения долгосрочных результатов в снижении веса жесткие диеты зачастую оказываются неэффективными. Более действенными и способствующими длительному поддержанию нормальной массы тела являются диеты с незначительным ограничением энергетической ценности пищи, т.е. с умеренным уменьшением суточного потребления калорий. Общеизвестные диетические рекомендации включают низкое потребление насыщенных жиров, трансизомерных жиров и ХС; ограничение потребления легкоусвояемых углеводов; насыщение рациона фруктами, овощами и цельнозерновыми продуктами. Настоятельно рекомендуется регулярная физическая нагрузка умеренной интенсивности длительностью минимум 30 мин ежедневно [243]. Более продолжительные физические нагрузки (в течение одного часа ежедневно) позволяют еще эффективнее снижать массу тела. Реальная цель - снижение массы тела на 7-10% за 6-12 мес. Наилучшее средство поддержания достигнутого веса - продолжение регулярных физических нагрузок в рамках постоянного режима снижения массы тела, а также поддержка профессионалов (например, консультации по питанию) и групповые тренинги.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Считается, что инсулинорезистентность сама по себе играет значительную роль в патогенезе метаболического синдрома. Многие исследователи утверждают, что инсулинорезистентность - патофизиологический процесс, лежащий в основе накопления факторов сердечно-сосудистого риска при метаболическом синдроме. С инсулинорезистентностью ассоциировано развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, независимо от наличия других факторов риска, таких как концентрация глюкозы в плазме крови натощак и сывороточная концентрация липидов

[244].

Последние данные, полученные в ходе исследования STOP-NIDDM [245], убедительно продемонстрировали, что острые сердечно-сосудистые события у лиц с нарушением толерантности к глюкозе можно предотвратить с помощью лечения, направленного на коррекцию постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме крови. Кроме того, впечатляющие результаты исследования Finnish Diabetes Prevention Study и Diabetes Prevention Programme привели к разработке Американской диабетической ассоциацией и Национальным институтом сахарного диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек рекомендаций по скринингу повышенной плазменной концентрации глюкозы среди лиц старше 45 лет с ИМТ ≥25 кг/м2 и осуществлению соответствующего консультирования о важности снижения веса в случае, если в результате скрининга будут получены данные в пользу предиабетического состояния.

К механизмам, посредством которых инсулинорезистентность оказывает влияние на другие факторы риска метаболического синдрома, относят:

•переход избытка неэстерифицированных жирных кислот из перенасыщенных липидами инсулинорезистентных мышц в печень с развитием жирового гепатоза (жировое перерождение печени) и атерогенной дислипидемии;

•повышенная выработка ЛПОНП;

•предрасположенность к нарушению толерантности к глюкозе, которая может усугубиться в результате повышенного глюконеогенеза в инсулинорезистентной печени;

•повышение АД с вовлечением разнообразных механизмов (см. следующий раздел).

В целом инсулинорезистентность усугубляется с повышением массы жировой ткани. У большинства лиц с ИМТ 30 кг/м2 и более отмечается постпрандиальная гиперинсулинемия или сниженная чувствительность к инсулину [246], в то время как у лиц с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 также обнаруживают определенные пределы значений чувствительности к инсулину. В отдельных популяциях (например, среди жителей Южной Азии) инсулинорезистентность зачастую выявляют даже при ИМТ ниже 25 кг/м2 (так называемая первичная инсулинорезистентность).

Для диагностики инсулинорезистентности используют разнообразные методики [247]. Эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест и глюкозотолерантный тест позволяют точно диагностировать это нарушение, однако их использование сопряжено с необходимостью пролонгированной инфузии инсулина либо многократными заборами крови, что в рутинной клинической практике нежелательно. В связи с этим разработаны косвенные методы оценки чувствительности к инсулину - индекс HOMA (Homeostasis Model Assessment - индекс модели гомеостаза) и индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index - количественная оценка чувствительности к инсулину). Они хорошо коррелируют с вышеописанными методами, ставшими "золотым стандартом" определения чувствительности к инсулину [248], и используются для прогнозирования развития ССЗ и сахарного диабета типа 2 [249].

Уменьшение выраженности инсулинорезистентности - привлекательная мишень для фармакологического воздействия при профилактике ССЗ у пациентов с метаболическим синдромом. В настоящее время с этой целью используют препараты двух классов - бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина). Обе группы препаратов уменьшают инсулинорезистентность и благотворно влияют на различные метаболические факторы риска. Эффективность метформина у пациентов с избыточным весом и сахарным диабетом типа 2 изучали в исследовании UKPDS [41]. Обнаружено снижение частоты сердечно-сосудистых событий и смертности за последующие 11 лет наблюдения. В исследованиях тиазолидиндионов выявлено, что прием росиглитазона ассоциирован с повышением риска ИМ [108], в то время как пиоглитазон снижал риск комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, смерть) в клиническом исследовании PROACTIVE [109].

АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ

Атерогенную дислипидемию при метаболическом синдроме выявляют достаточно часто. Она включает повышение сывороточной концентрации триглицеридов, снижение концентрации ХС ЛПВП, повышение концентрации остатков (ремнантов) липопротеинов, содержания аполипопротеина Б и мелких ЛПНП и ЛПВП частиц. Широко распространено мнение, что гипертриглицеридемия - результат повышенного синтеза триглицеридов в печени, запускаемого большим потоком свободных жирных кислот из периферических тканей к печени в условиях инсулинорезистентности [250].

Вероятнее, однако, что гипертриглицеридемия при метаболическом синдроме многофакторна, и гипотеза о повышенном притоке свободных жирных кислот к печени служит лишь одной стороной данного вопроса. С этой же позиции низкая концентрация ЛПВП, нередко объясняемая усиленным транспортом в них триглицеридов, а из них - ХС [251], имеет, скорее всего, комплексное происхождение, поскольку концентрация ХС ЛПВП у пациентов с инсулинорезистентностью часто оказывается сниженной даже при нормальном сывороточном содержании триглицеридов натощак.

В последнее время для объяснения взаимосвязи между инсулинорезистентностью и дислипидемией стали рассматривать процессы активации врожденного иммунитета и иммуноопосредованного воспаления. На животных моделях показано, что активация врожденного иммунитета приводит к определенным изменениям в липопротеинах, ферментах, белкахпереносчиках и рецепторах [252], также часто наблюдаемым при метаболическом синдроме у людей. Предполагают, что запущенное воспалением повышение продукции липаз может служить механизмом редукции липидного содержимого фракции ЛПВП [253].

Гиполипидемическая терапия обязательна при дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом. В то же время у большинства таких пациентов концентрация ХС ЛПНП остается в пределах нормы, поэтому консенсуса по надлежащей целевой концентрации ЛПНП при метаболическом синдроме не достигнуто. Предположим, что при наличии традиционных (курение и семейный анамнез ИБС) или дополнительных (высокая концентрация C-реактивного белка, данные в пользу протромботического состояния) факторов риска метаболический синдром следует рассматривать скорее как эквивалент ССЗ, чем как некую "сумму" факторов риска. В таком случае для достижения целевых показателей сывороточного содержания ХС ЛПНП (100 мг/дл или ниже при очень высоком риске) потребуется терапия статинами.

Для лечения атерогенной дислипидемии существуют различные препараты. Статины снижают уровень всех содержащих аполипопротеин Б липопротеинов и зачастую позволяют достичь целевых показателей концентрации ХС ЛПНП/не-ЛПВП, обозначенных ATP III. Существуют определенные документальные доказательства влияния статинов на сердечно-сосудистые события. [254]. Фибраты влияют на все компоненты атерогенной дислипидемии, а ретроспективный анализ недавних клинических исследований отчетливо указывает на то, что эти препараты уменьшают конечные точки заболеваний системы кровообращения у пациентов с атерогенной дислипидемией и метаболическим синдромом [255]. Учитывая, что в клинических

исследованиях показаны преимущества коррекции нарушенного липидного профиля с помощью схем, содержащих и статин, и фибрат, комбинированная терапевтическая стратегия может показаться достаточно заманчивой. Однако как статины, так и фибраты обладают потенциальным свойством вызывать миопатию, а их комбинирование повышает риск этого побочного действия [64]. Действие никотиновой кислоты несколько схоже с эффектом фибратов, особенно выраженно она увеличивает сывороточную концентрацию ЛПВП. Комбинированное использование никотиновой кислоты со статинами считается перспективным направлением. Еще одна группа гиполипидемических препаратов, ожидающая подтверждения эффективности в рандомизированных клинических исследований, - двойные агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR - от peroxisome proliferator-activated receptor). Эти перспективные ЛС действуют как на PPAR-α, так и на PPAR-γ, положительно влияя одновременно на инсулинорезистентность, нарушенную толерантность к глюкозе и сывороточную концентрацию триглицеридов и ЛПВП.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

У пациентов с ожирением АД зависит от количества потребляемого натрия, и такая чувствительность связана с концентрацией инсулина натощак [256]. Антинатрийуретический эффект инсулина, наряду с его способностью активировать симпатическую нервную систему [257] и вызывать нарушения функции сосудов, также вносит вклад в развитие артериальной гипертензии.

Кроме того, гипергликемия и гиперинсулинемия активируют РААС, увеличивая экспрессию ангиотензина II, который способствует повышению АД у пациентов с инсулинорезистентностью (см. главу 13). Эти процессы представлены на рис. 14.15.

Рис. 14.15. Патофизиология сердечно-сосудистых заболеваний при метаболическом синдроме. Источник (с разрешения): Prasad A., Quyyumi A.A. Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 110. -

P. 1507-1512.

Большинство пациентов с метаболическим синдромом попадают в категорию нормального и высокого нормального АД (систолическое АД составляет 120-139 мм рт.ст., диастолическое - 8089 мм рт.ст.) или имеют I степень артериальной гипертензии (систолическое АД равно 140-

159 мм рт.ст., диастолическое - 90-99 мм рт.ст.). Модификация образа жизни - краеугольный камень в лечении всех пациентов с высокими нормальными показателями АД и метаболическим синдромом. Если АД превышает 140/90 мм рт.ст., показана фармакологическая терапия в соответствии с рекомендациями JNC7 [258] и ESH-ESC [259]. Больным сахарным диабетом антигипертензивные средства можно назначать при еще более низких показателях АД - выше 130/80 мм рт.ст. (см. главу 13). Единственного особенно эффективного антигипертензивного средства для пациентов с метаболическим синдромом не существует. Диуретики и β- адреноблокаторы в высоких дозах могут усугублять инсулинорезистентность и атерогенную дислипидемию. Однако при ИБС β-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие, поэтому даже при наличии сахарного диабета типа 2 они не противопоказаны.

Как уже упоминалось, при метаболическом синдроме обосновано использование антагонистов РААС [260]. Ингибирование АПФ улучшает чувствительность к инсулину и гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом [261] и приводит, по данным исследования CAPP (от Captopril Prevention Project), к снижению частоты случаев впервые выявленного сахарного диабета типа 2 на 14% [262]. Это было подтверждено в клиническом исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation, Исследование профилактики сердечно-сосудистых исходов), посвященном препарату рамиприл [263] и выявившем статистически значимое снижение частоты новых случаев сахарного диабета на 34%. Помимо этого, в исследовании LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension, Применение лозартана для уменьшения конечных точек при артериальной гипертензии), включавшем пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ, прием лозартана привел к уменьшению частоты комбинированных сердечно-сосудистых событий на 13% и частоты новых случаев сахарного диабета на 25%, по сравнению с атенололом

[74, 75]. Аналогично, в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation,

Оценка долгосрочного использования валсартана с целью снижения АД) применение валсартана, по сравнению с использованием амлодипина, было ассоциировано со снижением заболеваемости диабетом среди пациентов высокого риска с артериальной гипертензией [264]. Ингибиторы АПФ и БРА также обладают ренопротективными свойствами, что служит не последним преимуществом для больного сахарным диабетом.

Подводя итог, необходимо отметить, что иАПФ и БРА следует считать антигипертензивными препаратами первой линии. Существуют некоторые свидетельства того, что их использование у пациентов с метаболическим синдромом имеет ряд преимуществ перед другими антигипертензивными средствами.

ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И НАКЛОННОСТЬ К ТРОМБОЗАМ

Хронический субклинический воспалительный процесс - неотъемлемая часть метаболического синдрома [265]. Для хронического воспаления характерно повышение концентрации цитокинов (например, фактора некроза опухолей-α и интерлейкина-6) и белков, участвующих в острофазовых реакциях (C-реактивный белок и фибриноген).

Интересно, что современные исследования указывают на роль иммунной системы и воспалительного процесса в развитии инсулинорезистентности и сахарного диабета типа 2 [266, 267].

Патогенез инсулинорезистентности и метаболического синдрома, возможно, имеет общую воспалительную основу, тесно связанную с возникновением атеросклеротических сердечнососудистых событий. Поскольку методики оценки активности воспаления на данный момент не обеспечивают улучшения оценки риска событий для пациентов с метаболическим синдромом, определение концентрации маркеров воспаления не является составной частью современного клинического подхода к метаболическому синдрому.

Учитывая, однако, что повышенную концентрацию C-реактивного белка (≥3 мг/л) расценивают как новый дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, включение определения его плазменного содержания, наряду с традиционными исследованиями, в единый алгоритм, вероятно, позволит выработать эффективный подход к предикции риска у пациентов с метаболическим синдромом.

Так, в недавно опубликованном исследовании [268] определение плазменной концентрации C- реактивного белка позволило получить необходимую прогностическую информацию в отношении риска сердечно-сосудистых событий у практически здоровых женщин при любой выраженности метаболического синдрома. Выявление высокой концентрации C-реактивного белка у пациентов с метаболическим синдромом должно приводить к интенсификации мер по изменению образа жизни, обязательному назначению ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и установлению более низких целевых показателей сывороточной концентрации ЛПНП.

Camici G.G., Schiavoni M., Francia P. et al. Genetic deletion of p66(Shc) adaptor protein prevents hyperglycemia-induced endothelial dysfunction and oxidative stress // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 5217-5222.

Dandona P., Thusu K., Cook S. et al. Oxidative damage to DNA in diabetes mellitus // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 444-455.

Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H. et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // N.Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 580-591.

Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.

Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.

Lindstrom J., Ilanne-Parikka P., Peltonen M. et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1673-1679.

Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart. J. - 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Resnick H.E., Shorr R.I., Kuller L. et al. Prevalence and clinical implications of American Diabetes Association-defined diabetes and other categories of glucose dysregulation in older adults: the health, aging and body composition study // J Clin Epidemiol. - 2001. - Vol. 54. - P. 869-876.

Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.

Amos A.F., McCarty D.J., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 // Diabet. Med. - 1997. - Vol. 14 (Suppl. 5). - S1-S85.

Genuth S., Alberti K.G., Bennett P. et al. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 3160-3167.

Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27 (Suppl. 1) - S5-S10.

Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation // Diabet Med. - 1998. - Vol. 15. - P. 539-553.

Mak K.H., Moliterno D.J., Granger C.B. et al. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardial infarction. GUSTO-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. -

Vol. 30. - P. 171-179.

Malmberg K., Yusuf S., Gerstein H.C. et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1014-1019.

Norhammar A., Tenerz A., Nilsson G. et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 2140-2144.

Bartnik M., Ryden L., Ferrari R. et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 1880-1890.

Howard B.V., Rodriguez B.L., Bennett P.H. et al. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular disease: Writing Group I: epidemiology // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - Р. e132-e137.

Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 229-234.

Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 3143-3421.

Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y. et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 233-240.

Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87. - P. 1643-1648.

Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K. et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1695-1701.

Nishikawa T., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 787-790.

Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 363-368.

Hink U., Li H., Mollnau H. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88. - E14-E22.

Guzik T.J., Mussa S., Gastaldi D. et al. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1656-1662.

Cosentino F., Eto M., De Paolis P. et al. High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1017-1023.

Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271. - Р. C1424-C1437.

van der Loo B., Labugger R., Skepper J.N. et al. Enhanced peroxynitrite formation is associated with vascular aging // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - P. 1731-1744.

Turko I.V., Murad F. Protein nitration in cardiovascular diseases // Pharmacol Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 619-634.

Milstien S., Katusic Z. Oxidation of tetrahydrobiopterin by peroxynitrite: implications for vascular endothelial function // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 263. - P. 681-684.

Vlassara H., Fuh H., Donnelly T. et al. Advanced glycation endproducts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits // Mol. Med. - 1995. - Vol. 1. - P. 447-456.

Tan K.C., Chow W.S., Ai V.H. et al. Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 1055-1059.

Park L., Raman K.G., Lee K.J. et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation endproducts // Nat. Med. - 1998. - Vol. 4. - P. 1025-1031.

Du X.L., Edelstein D., Dimmeler S. et al. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 1341-1348.

Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 987-992.

Migliaccio E., Giorgio M., Mele S. et al. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals // Nature. - 1999. - Vol. 402. - P. 309-313.

Napoli C., Martin-Padura I., de Nigris F. et al. Deletion of the p66Shc longevity gene reduces systemic and tissue oxidative stress, vascular cell apoptosis, and early atherogenesis in mice fed a high-fat diet // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 2112-2116.

Francia P., delli Gatti C., Bachschmid M. et al. Deletion of p66shc gene protects against age-related endothelial dysfunction // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2889-2895.

Orsini F., Migliaccio E., Moroni M. et al. The life span determinant p66Shc localizes to mitochondria where it associates with mitochondrial heat shock protein 70 and regulates trans-membrane potential // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 25689-25695.

Cosentino F., Francia P., Camici G.G. et al. Final common molecular pathways of aging and cardiovascular disease: role of the p66Shc protein // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 622-628.

Pagnin E., Fadini G., de Toni R. et al. Diabetes induces p66shc gene expression in human peripheral blood mononuclear cells: relationship to oxidative stress // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 1130-1136.

Camici G.G., Schiavoni M., Francia P. et al. Genetic deletion of p66(Shc) adaptor protein prevents hyperglycemia-induced endothelial dysfunction and oxidative stress // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 5217-5222.

Suzuki L.A., Poot M., Gerrity R.G. et al. Diabetes accelerates smooth muscle accumulation in lesions of atherosclerosis: lack of direct growth-promoting effects of high glucose levels // Diabetes. - 2001. -

Vol. 50. - P. 851-860.

Fukumoto H., Naito Z., Asano G. et al. Immunohistochemical and morphometric evaluations of coronary atherosclerotic plaques associated with myocardial infarction and diabetes mellitus // J. Atheroscler. Thromb. - 1998. - Vol. 5. - P. 29-35.

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.

Bavenholm P., Proudler A., Tornvall P. et al. Insulin, intact and split proinsulin, and coronary artery disease in young men // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1422-1429.

Adachi H., Hirai Y., Tsuruta M. et al. Is insulin resistance or diabetes mellitus associated with stroke? An 18-year follow-up study // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 51. - P. 215-223.

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 1106-1118.

Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptors in vascular biology and atherosclerosis: emerging insights for evolving paradigms // Curr. Atheroscler. Rep. - 2000. - Vol. 2. - P. 327-335.

Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S. et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 22-28.

Lonn E., Yusuf S., Hoogwerf B. et al. Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 1919-1927.

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 7-22.

Kelley D.E., Simoneau J.A. Impaired free fatty acid utilization by skeletal muscle in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 2349-2356.

Sniderman A.D., Scantlebury T., Cianflone K. Hypertriglyceridemic hyperapob: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol. 135. - P. 447459.

Gowri M.S., Van der Westhuyzen D.R., Bridges S.R. et al. Decreased protection by HDL from poorly controlled type 2 diabetic subjects against LDL oxidation may Be due to the abnormal composition of HDL // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 2226-2233.

Tsai E.C., Hirsch I.B., Brunzell J.D. et al. Reduced plasma peroxyl radical trapping capacity and increased susceptibility of LDL to oxidation in poorly controlled IDDM // Diabetes. - 1994. - Vol. 43. - P. 1010-1014.

Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J. Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middle-aged men // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 1590-1595.

Haffner S.M., Alexander C.M., Cook T.J. et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Arch. Intern. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 2661-2667.

Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. The Care Investigators // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 2513-2519.

Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1495-1504.

LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1425-1435.

Shepherd J., Barter P., Carmena R. et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1220-1226.

Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1149-1158.

Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 685-696.

Kamanna V.S., Kashyap M.L. Mechanism of action of niacin on lipoprotein metabolism // Curr. Atheroscler. Rep. - 2000. - Vol. 2. - P. 36-46.

Grundy S.M., Vega G.L., McGovern M.E. et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 1568-1576.

Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 410-418.

Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1849-1861.

Pasternak R.C., Smith S.C., Jr., Bairey-Merz C.N. et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 567-572.

Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 1053-1059.

Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 1462-1536.

Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group // Lancet. - 1997. - Vol. 349. -

P. 1787-1792.

Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 861-869.

Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 870-878.

Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 851-860.

Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 253-259.

Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.

Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1004-1010.

Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 829-840.

Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1547-1559.

Yusuf S., Teo K., Anderson C. et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1174-1183.

Vinik A.I., Erbas T., Park T.S. et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 1476-1485.

Assert R., Scherk G., Bumbure A. et al. Regulation of protein kinase C by short term hyperglycaemia in human platelets in vivo and in vitro // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. - P. 188-195.

Li Y., Woo V., Bose R. Platelet hyperactivity and abnormal Ca2+ homeostasis in diabetes mellitus // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - H1480-H1489.

Ceriello A., Giacomello R., Stel G. et al. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 924-928.

Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. Evidence for a hyperglycaemia-dependent decrease of antithrombin III-thrombin complex formation in humans // Diabetologia. - 1990. - Vol. 33. - P. 163-167.

Sakata T., Kario K., Matsuo T. et al. Suppression of plasma-activated factor VII levels by warfarin therapy // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - Vol. 15. - P. 241-246.

Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuck R. et al. Plasminogen activator inhibitor type 1 is increased in the arterial wall of type II diabetic subjects // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 13781382.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. - 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. ETDRS Investigators // JAMA. - 1992. - Vol. 268. - P. 1292-1300.

Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators // N. Engl. J. Med. - 1998. -

Vol. 338. - P. 1488-1497.

Roffi M., Chew D.P., Mukherjee D. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes // Circulation. - 2001. - Vol. 104. -

P. 2767-2771.

Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 494-502.

Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T. et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 90. - P. 625-628.

Wallander M., Malmberg K., Norhammar A. et al. Oral glucose tolerance test: a reliable tool for early detection of glucose abnormalities in patients with acute myocardial infarction in clinical practice: a report on repeated oral glucose tolerance tests from the GAMI study // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 3638.

Hu D.Y., Pan C.Y., Yu J.M. The relationship between coronary artery disease and abnormal glucose regulation in China: the China Heart Survey // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2573-2579.

Johansen O.E., Birkeland K.I., Brustad E. et al. Undiagnosed dysglycaemia and inflammation in cardiovascular disease. Eur // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 36. - P. 544-551.

Norhammar A., Lindback J., Ryden L. et al. Improved but still high shortand long-term mortality rates after myocardial infarction in patients with diabetes mellitus: a time-trend report from the Swedish Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admission // Heart. - 2007. - Vol. 93. - P. 1577-1583.