6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Рис. 14.5. Объединенный протеинкиназа C-зависимый механизм служит триггером, при помощи которого гипергликемия индуцирует эндотелиальную дисфункцию и сосудистое воспаление. NO - оксид азота.

Избыток свободных кислородных радикалов влияет на эндотелиальную функцию несколькими путями.

•Супероксид-анион быстро инактивирует NO и превращает его в пероксинитрит [22] - мощный оксидант, который легко проходит через фосфолипидные мембраны и вызывает нитрование субстратов, блокируя регуляторные рецепторы, ферменты-инактиваторы свободных радикалов [23, 24] и ключевые кофакторы эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), например тетрагидробиоптерин [25].

•Митохондриальная продукция супероксид-аниона повышает внутриклеточное образование продуктов конечного гликози-лирования, что неблагоприятно отра-жается на эндотелиальной функции в связи с усилением образования свободных радикалов и провоспалительных цитокинов в клетках сосудов и увеличением эндотелиальной экспрессии различных молекул адгезии, участвующих в атерогенезе [26].

•Активация рецепторов продуктов конечного гликозилирования повышает внутриклеточное образование супероксид-аниона [27] и, вероятно, представляет собой ключевую ступень в развитии атеросклеротического поражения [28].

•Продукция супероксид-аниона активирует гексозаминный путь, который снижает активацию NOS под действием протеинкиназы Akt [29]. Активация Akt далее ограничивается протеинкиназа С- зависимым ингибированием фосфатидилинозитол-3-киназного пути.

•Оксидативный стресс в результате повышения концентрации глюкозы увеличивает содержание диметиларгинина - конкурентного антагониста NOS [30].

Белок-адаптор p66Shc контролирует клеточный ответ на оксидативный стресс. Для лабораторных крыс с дефицитом белка p66Shc(p66Shc-/-) характерна повышенная резистентность к свободным кислородным радикалам (ROS), большая продолжительность жизни и менее выраженный атеросклеротический процесс при высоком потреблении жиров. Это свидетельствует о положительном влиянии p66Shc на процесс старения и появление заболеваний с возрастом [31, 32]. Показано также, что у старых крыс с дефицитом белка p66Shc сохраняется, по сравнению с дикими сородичами того же возраста из того же помета, способность к эндотелийзависимой релаксации сосудов [33]. Кроме того, в клетках с фенотипом p66Shc-/- снижена внутриклеточная концентрация свободных радикалов (ROS) и менее выражены изменения в структуре митохондриальной ДНК. Таким образом, белок p66Shc служит важнейшим компонентом внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов [34]. Хотя биохимическую роль белка p66Shc еще только предстоит точно установить, известно, что он участвует в митохондриальной продукции свободных радикалов, выступая в качестве окислительновосстановительного фермента, и способен окислять цитохром C, образуя проапоптотические свободные радикалы (ROS) в ответ на специфические стрессовые воздействия (рис. 14.6). Эти данные поддерживают концепцию центральной роли белка p66Shc в контролировании оксидативного стресса и участия его в патогенезе сосудистых заболеваний [35]. Экспрессия гена белка p66Shc значительно повышается в моноцитах крови больных сахарным диабетом, что

коррелирует с плазменной концентрацией изопростанов - маркеров оксидативного стресса in vivo [36]. Следовательно, генетическая делеция белка-адаптора p66Shc предотвращает индуцированную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс [37]. По совокупности указанных данных можно заключить, что белок p66Shc служит частью сигнального пути, относящегося к индуцированному гипергликемией сосудистому повреждению, и его можно рассматривать в качестве потенциальной мишени терапевтических воздействий, направленных против сосудистых осложнений сахарного диабета.

Рис. 14.6. Биохимические взаимодействия каскада белка p66Shc в митохондриальной электрон-транспортной цепи. Свободные радикалы активируют β-изоформу протеинкиназы C, индуцируя Ser36-сериновое фосфорилирование белка p66Shc, которое позволяет перенести этот белок из цитозоля к митохондриям. В митохондриях p66Shc связывается с белками комплекса импорта TIM-TOM. Проапоптотические стимулы дестабилизируют комплекс p66Shc-mtHsp70 и приводят к переходу белка p66Shc в мономерную форму [8, 10]. Сразу после активации белок p66Shc начинает окислять цитохром С и катализирует превращение O2 в H2O2. Перекись водорода способствует открытию митохондриальных пор с последующим повышением проницаемости митохондриальной мембраны для ионов, растворимых веществ и воды, набуханием и разрушением органелл и дальнейшим высвобождением проапоптотических факторов в цитозоль. НАДН - никотинамидадениндинуклеотид (восстановленная форма), НАД+ - никотинамидадениндинуклеотид, ФАДН2 - флавинадениндинуклеотид Н2, ФАД - флавинадениндинуклеотид. Источник (с разрешения): Cosentino F., Francia P., Camici G.G. et al. Final common molecular pathways of aging and cardiovascular disease: role of the p66Shc protein // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 622-628.

Влияние сахарного диабета на сосудистую функцию не ограничивается воздействием на эндотелий. Происходит ослабление вазодилатирующего ответа на экзогенные доноры NO, а дисрегуляцию функции гладкомышечных клеток стенки сосуда еще более усугубляют нарушения функционирования симпатической нервной системы. При диабете увеличивается активность протеинкиназы C, продукция ядерного фактора-κB и образование свободных кислородных радикалов, в том числе и в гладкомышечных клетках сосудов. Более того, диабет способствует усилению миграции гладкомышечных клеток сосудов в область формирующихся атеросклеротических повреждений, где эти клетки реплицируются и продуцируют внеклеточный матрикс. Так осуществляются важные этапы образования атеросклеротической бляшки [38]. Апоптоз сосудистых гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке также усилен настолько, что в бляшках пациентов с диабетом обнаруживают малое количество гладкомышечных клеток, чем и обусловлена выраженная склонность бляшек к разрывам [39]. Выработка цитокинов приводит к уменьшению синтеза коллагена гладкомышечными клетками сосудов и повышает продукцию матричных металлопротеиназ, значительно повышая вероятность дестабилизации бляшки.

Учитывая вышеописанные эффекты гипергликемии на функцию сосудов, можно прийти к заключению, что обеспечение хорошего гликемического контроля само по себе способно защитить пациента от микро- и макрососудистого повреждения и улучшить прогноз. Эпидемиологические исследования доказали, что повышение плазменной концентрации глюкозы ассоциировано с сердечно-сосудистыми событиями. Однако об эффекте строгого гликемического контроля известно меньше. Несколько клинических исследований со значительными периодами наблюдения сосредоточились на изучении влияния различных сахароснижающих препаратов на смертность и развитие заболеваний системы крово-обращения у больных диабетом. Рандомизированное проспективное мультицентровое клиническое исследование UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, Проспективное исследование диабета в Великобритании) показало, что интенсивные схемы сахароснижающей терапии у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 были ассоциированы с уменьшением риска микрососудистых осложнений и недостоверным снижением риска ИМ (p=0,052). Среди пациентов с избыточным весом, исходно получавших метформин, наблюдали снижение риска ИМ на 39% (p=0,01) и риска смерти от любой причины на 36% (p=0,01) [40]. При оценке состояния лиц, получавших лечение в рамках UKPDS, спустя 10 лет после завершения исследования сохранялось преимущество раннего достижения хорошего гликемического контроля в отношении микро- и макрососудистых исходов [41]. В группе больных, получавших препараты сульфонилмочевины и инсулин, относительное снижение риска сохранялось через 10 лет для любой связанной с диабетом конечной точки и микрососудистых поражений, а снижение риска

развития ИМ и смерти от любой причины появилось со временем, по мере возникновения сердечно-сосудистых событий. Долгосрочные преимущества после терапии метформином были выявлены в группе больных с избыточной массой тела (рис. 14.7). Риски и достоинства жесткого гликемического контроля будут подробнее обсуждены в следующих разделах.

Рис. 14.7. Отношения шансов для любых связанных с диабетом конечных точек (верхняя часть) и для ИМ (нижняя часть) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в исследовании UKPDS. А и В - интенсивный контроль гликемии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулина, по сравнению с обычной терапией. Б и Г - те же сопоставления для метформина. Интенсивная схема лечения, особенно основанная на метформине, улучшает прогноз. Показаны общие значения к концу исследования в 1997 г. (красные квадраты), а также ежегодные значения в течение 10-летнего мониторирования после завершения исследования (синие ромбы). Изменено (с разрешения): Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Инсулинорезистентность присуща сахарному диабету типа 2. Инсулин стимулирует продукцию NO в эндотелиальных клетках, увеличивая активность NO-синтазы через активацию фосфатидилинозитол-3-киназы и Akt-киназы. У здоровых лиц инсулин повышает эндотелийзависимую (NO-опосредованную) вазодилатацию, в то время как у лиц с инсулинорезистентностью эндотелийзависимая вазодилатация снижена. Кроме того, инсулинопосредованная утилизация глюкозы обратно коррелирует со степенью нарушения эндотелийзависимой вазодилатации. Нарушение эндотелийзависимого расширения сосудов при наличии резистентности к инсулину можно объяснить изменениями внутриклеточной передачи сигнала, вызывающими уменьшение продукции NO.

Передача сигнала инсулина через фосфатиди-лино-зитол-3-киназный сигнальный путь нарушается, инсулин становится менее способным к продукции NO. С другой стороны, реализация сигнала инсулина по пути митоген-активированной протеинкиназы остается интактной. Активация митоген-активированной протеинкиназы ассо-циирована с повышением продукции эндотелина и большей выраженностью воспаления и тромбообразования.

Инсулинорезистентность - отличительная черта сахарного диабета. Ее тяжесть напрямую соотносится с сердечно-сосудистыми исходами [42, 43]. В исследовании UKPDS наиболее вероятной причиной, вследствие которой бигуанид метформин снижает частоту макроваскулярных событий, служит улучшение чувствительности к инсулину. Однако добавление метформина к терапии препаратами сульфонилмочевины увеличивает сердечно-сосудистый риск [44].

Недавно внедренные в практику тиазолидиндионы дают иную возможность уменьшения инсулинорезистентности [45] (рис. 14.8). Эти ЛС воздействуют на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом-γ. Эти ядерные рецепторы участвуют в дифференцировке клеток сосудов и жировой ткани [46]. Тиазолидиндионы, по-видимому, обладают также

противовоспалительными качествами, что может оказывать благоприятное воздействие на естественное течение атеросклеротического процесса. ЛС, действие которых направлено на улучшение чувствительности тканей к инсулину, такие как метформин и тиазолидиндионы, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию. В настоящее время после отзыва с рынка троглитазонаΡ из-за его гепатотоксичности в большинстве стран для коррекции гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 одобрены росиглитазон и пиоглитазон (см. "Гликемический контроль").

Рис. 14.8. Механизм действия тиазолидиндионов у людей in vivo. Источник (с разрешения): Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 1106-1118.

ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС

Учитывая существенную роль оксидативного стресса в эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическом процессе при диабете, возрастающие усилия направлены на изучение предполагаемого эффекта терапии антиоксидантами.

Несмотря на свидетельства обратимости эндотелиальной дисфункции под действием антиоксидантов [47], данные клинических исследований не поддерживают внедрение антиоксидантной терапии при сахарном диабете [48, 49].

Может показаться, что это опровергает роль оксидативного стресса в патогенезе атеросклероза. Однако есть несколько причин полагать, что указанное заключение не оправдано и что прибегать к лечению с помощью антиоксидантов, вероятно, не лучший подход для уменьшения оксидативного стресса. Скорость реакции между витамином Е и супероксидом на несколько порядков меньше, чем скорость реакции между супероксидом и NO. Более того, многие из окислительных превращений происходят в цитоплазме и во внеклеточном пространстве, поэтому не могут подвергнуться влиянию жирорастворимых антиоксидантов, которые концентрируются в липидных мембранах и липопротеинах. Наконец, антиоксиданты способны превращаться в прооксиданты после отщепления радикала. Так, витамины E и C становятся токофероксильным и аскорбильным радикалами соответственно. Токофероксильный радикал может быть восстановлен другими антиоксидантами, например витамином C или коэнзимом Q10. Именно поэтому использование "коктейлей" антиоксидантов вместо высоких доз какого-то одного препарата может быть более эффективным. С учетом вышеизложенных соображений, возможно, витамины-антиоксиданты никогда не окажутся востребованными для ограничения сосудистого оксидативного стресса. Дальнейшие исследования по предотвращению сосудистых диабетических поражений на ранних стадиях должны быть направлены на идентификацию субстанций, оказывающих антиоксидантное действие не за счет удаления радикалов, а за счет блокирования их образования.

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Как правило, сахарный диабет приводит к повышению в плазме крови концентрации триглицеридов и ХС ЛПНП и к снижению концентрации ХС ЛПВП. Эти изменения влияют на естественное развитие атеросклеротического процесса, повышая склонность к развитию ИБС, инсульта и заболеваний периферических сосудов.

Повышение высвобождения свободных жирных кислот - ключевой момент изменения обмена липидов при сахарном диабете. Избыток циркулирующих свободных жирных кислот образуется вследствие усиленного их высвобождения из жировой ткани и одновременного снижения захвата из скелетных мышц [50]. В ответ на избыток свободных жирных кислот в печени увеличивается выработка ЛПОНП и синтез эфиров ХС [51]. Накопление богатых триглицеридами липопротеинов (возникающее, в том числе, и в результате снижения их расщепления липопротеинлипазой) приводит к гипертриглицеридемии и снижению содержания ЛПВП, обеспечивая переход от ЛПВП к ЛПОНП с помощью белка-переносчика эфиров ХС [51].

Происходит не только уменьшение количества ЛПВП, но и нарушение их функций. Обнаружено, что ЛПВП у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом типа 2 не так эффективно предотвращают окисление ЛПНП, как ЛПВП у лиц без диабета [52]. Кроме того, повышение образования ЛПОНП и нарушение транспорта ХС и триглицеридов между ЛПОНП и ЛПНП увеличивает плазменную концентрацию мелких и плотных проатерогенных частиц ЛПНП [53], которые еще более подвержены окислению из-за нарушения антиоксидантных защитных свойств плазмы крови пациентов с сахарным диабетом.

Подобные изменения липидного профиля имеют важные клинические последствия и служат одной из основных терапевтических мишеней. Нефармакологический подход к терапии, включающий изменение диетических привычек, снижение массы тела и физические упражнения [54], - терапия первой линии, зачастую, к сожалению, себя не оправдывающая. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), увеличивающие клиренс ЛПНП и снижающие образование ЛПОНП, - краеугольный камень антигиперлипидемической терапии.

В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, Скандинавское исследование выживаемости при терапии симвастатином) прием симвастатина снизил риск общей смертности и ИМ среди пациентов с сахарным диабетом на 43% и 55% соответственно, а среди пациентов без диабета - на 29% и 32% соответственно [55]. Аналогично в исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial, Уровень ХС и повторные сердечно-сосудистые события) было продемонстрировано снижение частоты кардиоваскулярных событий на 24% у пациентов с диабетом, ИБС и повышенной или средней сывороточной концентрацией ХС ЛПНП при использовании статинов [56]. В исследовании HPS (от Heart Protection Study - исследование по защите сердца), включавшем 3000 больных сахарным диабетом без признаков атеросклероза на момент участия, симвастатин уменьшал комбинированную конечную точку (ОКС, инсульт или реваскуляризация) на 34% за 5-летний период наблюдения [49].

Не так давно были протестированы дополнительные преимущества достижения целевой концентрации ХС ЛПНП ниже той, что была принята ранее. В исследовании PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, Оценка терапии правастатином или аторвастатином и антибактериальной терапии) сравнивали стандартную терапию статинами (правастатин в дозе 40 мг/сут) с интенсивной схемой лечения (аторвастатин в дозе 80 мг/сут) у 4162 пациентов в течение 10 дней от возникновения ОКС [57]. Более интенсивная терапия (позволившая снизить среднюю концентрацию ЛПНП до 1,6 ммоль/л, или 62 мг/дл) была ассоциирована со статистически достоверным уменьшением риска развития сердечно-сосудистых событий на 16% по сравнению со стандартной терапией (средняя концентрация ЛПНП достигла 2,5 ммоль/л, или 97 мг/дл). В исследование PROVE-IT были включены пациенты с сахарным диабетом (18%), причем в группе диабета гетерогенности эффекта отмечено не было. В другом клиническом испытании TNT (Treat to New Target Trial, Лечение до новых целевых уровней) оценивали эффекты интенсивной терапии статинами (аторвастатин в дозе 80 мг/сут), по сравнению со стандартной терапией (аторвастатин в дозе 10 мг/день), у пациентов со стабильными формами ИБС [58]. Исследование TNT включало 1501 пациента с сахарным диабетом. Получены статистически достоверные различия, свидетельствующие в пользу применения более высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) для более выраженного снижения риска первичных событий, времени до цереброваскулярного события и любого сердечно-сосудистого события [59].

Поскольку для сахарного диабета характерны повышенный риск ССЗ и более высокая смертность, первичная профилактика с использованием антигиперлипидемических препаратов служит важным компонентом глобальной профилактической стратегии. В исследовании ASCOT-LLA (AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, Англо-Скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов, секция антигиперлипидемической терапии) лечение аторвастатином в дозе 10 мг сравнивали с плацебо у 10 305 пациентов с артериальной гипертензией с концентрацией ХС (не натощак) 6,5 ммоль/л (251 мг/дл) и ниже, в том числе у 2532 больных сахарным диабетом типа 2. Лечение аторвастатином было ассоциировано со

снижением частоты нефатального ИМ и фатальных форм ИБС в первичной конечной точке на 36% после среднего периода наблюдения 3,3 года [60]. В клиническом испытании HPS участвовали

2912 больных диабетом без симптомов ССЗ [43]. В этой группе редукция риска на фоне терапии симвастатином составила 33%.

В превентивном клиническом исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study,

Совместное исследование аторвастатина при диабете) [61] аторвастатин оценивали в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при отсутствии значительного повышения концентрации ХС ЛПНП (не выше 4,14 ммоль/л). В этой работе 2838 пациентов без заболеваний системы кровообращения в

анамнезе были рандомизированы в две группы - в группу плацебо и в группу аторвастатина (10 мг ежедневно), если у них был еще хотя бы один дополнительный фактор риска (ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия). Исследование было прекращено при достижении средней продолжительности периода наблюдения 3,9 лет в связи с отмеченными положительными эффектами аторвастатина. В результате частота острых коронарных событий уменьшилась на 36%, частота операций коронарной ЧТА - на 31%, инсульта - на 48%. Кроме того, при применении аторвастатина смертность снизилась на 27%, однако по этому показателю статистическая достоверность была пограничной.

Благодаря способности повышать концентрацию ЛПВП и снижать концентрацию триглицеридов, не оказывая влияния на гликемический профиль, ниацин♠ (никотиновая кислота) мог бы стать идеальным ЛС при диабетической дислипидемии [62]. Однако его эффект на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете до сих пор не доказан. Этот факт, а также наличие хорошо известных побочных эффектов [63], приводит к тому, что ниацин♠ по-прежнему остается лишь препаратом второй линии.

Производные фиброевой кислоты, такие как агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-α (PPAR-α), также способны повышать сывороточную концентрацию ЛПВП и снижать концентрацию триглицеридов. Клиническое испытание VA-HIT (The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, Исследование воздействия на концентрацию ХС ЛПВП среди ветеранов) показало снижение риска смерти от ИБС, риска нефатального инфаркта и инсульта на 24% при использовании гемфиброзила у пациентов с диабетом с нормальной сывороточной концентрацией ЛПНП и низкой концентрацией ЛПВП [64]. Результаты исследования

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, Влияние фенофибрата на снижение частоты осложнений ССЗ при сахарном диабете типа 2), проведенного с целью оценить эффект фенофибрата, по сравнению с плацебо, при сахарном диабете типа 2 при наличии или отсутствии ранее диагностированных ССЗ, оказались противоречивыми [65]. После среднего периода наблюдения длительностью 5 лет терапия фенофибратом была ассоциирована со снижением относительного риска смерти от ИБС и развития нефатального ИМ на 11%, но показатель не достиг статистической достоверности. При этом общее число сердечно-сосудистых событий (сердечная смерть, инфаркт, инсульт, операции реваскуляризации сердца и головного мозга) было достоверно снижено. Общая смертность составила 6,6% в группе плацебо и 7,35% - в группе фенофибрата (p=0,18).

Из этих результатов следует, что статины остаются препаратами выбора у большинства пациентов с сахарным диабетом. В связи с потенциальным риском миозита [66] совместное использование дериватов фиброевой кислоты и статинов требует жесткого мониторирования и возможно лишь у отдельных групп пациентов.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Артериальная гипертензия часто сопровождает сахарный диабет. Повышение АД при диабете регистрируют гораздо чаще, чем при его отсутствии [67]. Гипертензия при сахарном диабете типа 1 нередко развивается в результате нефропатии, тогда как сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета типа 2 служит типичной чертой метаболического синдрома. В 1998 г. в исследовании UKPDS были впервые доказаны преимущества и необходимость строгого контроля АД у больных сахарным диабетом. При этом подчеркнута необходимость назначения комбинации из двух или трех препаратов с целью контроля АД у большинства участвовавших в исследовании пациентов.

Согласно практическим рекомендациям по лечению сахарного диабета, разработанным Европейским обществом кардиологов и Европейской ассоциацией по изучению диабета, предиабета и ССЗ, а также рекомендациям по лечению гипертензии Европейского общества гипертензии, целевым для пациентов с сочетанием сахарного диабета и артериальной гипертензии следует считать уровень АД ниже 130/80 мм рт.ст. [2, 68]. Для снижения АД при сахарном диабете эффективны препараты всех основных групп - диуретики, β-адреноблокаторы, иАПФ, БРА и блокаторы медленных кальциевых каналов (табл. 14.2). Тем не менее терапию, в соответствии с современными представлениями, необходимо начинать с воздействия на РАС

(рис. 14.9) с помощью иАПФ или БРА, которые оказывают протективный эффект на сосуды не только за счет снижения АД [69-72]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial, Исследование по оценке профилактики сердечно-сосудистых исходов) рамиприл достоверно приводил к снижению смертности, частоты ИМ и инсульта у более 3000 пациентов высокого риска с диабетом при отсутствии артериальной гипертензии [73]. Лозартан превзошел атенолол по редуцированию комбинированной конечной точки наблюдения (сердечно-сосудистая смерть, инсульт или ИМ) и общей смертности в большой подгруппе больных диабетом в сочетании с артериальной гипертензией в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, Исследование применения лозартана для уменьшения конечных точек при гипертензии) [74, 75]. Поскольку оба ЛС обладают одинаковой способностью к снижению АД, разница в их эффекте, очевидно, не зависит от степени его снижения. Такие преимущества обусловливают использование иАПФ и БРА в качестве препаратов первой линии у пациентов высокого риска с сахарным диабетом, вероятно, вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии. Еще один веский аргумент, подчеркивающий ключевую роль воздействия на РААС у пациентов с сахарным диабетом и гипертензией, заключается в способности иАПФ и БРА замедлять ухудшение почечной функции и скорости прогрессирования ХПН [69, 71].

Рис. 14.9. Эффекты ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина на эндотелийзависимые вазоактивные субстанции. НАДФ(Н+) - никотинамидадениндинуклеотидфостфат (восстановленная форма); АТ - ангиотензин; ADP - адениндинуклеотидфосфат; EDHF - эндотелиальный фактор гиперполяризации; ЕТ - рецептор эндотелина; ВК - брадикинин; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; Thr - тромбин; ЕСЕ-1 - эндотелинпревращающий фермент-1; МСР-1 - белок-хемоаттрактант моноцитов-1.

Таблица 14.2. Взаимосвязь между снижением артериального давления и риском сердечнососудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом

Примечания: NS - не значимо, * - АД у больных диабетом + в популяции пациентов без диабета, поскольку АД не указывали отдельно для больных диабетом; ADVANCE - от Action in Diabetes and