6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Bhatt D.L., Marso S.P., Lincoff A.M. et al. Abciximab reduces mortality in diabetics following percutaneous coronary intervention // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 922-928.

АТЕРОСКЛЕРОЗ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Сахарный диабет обусловливает повышение риска острого нарушения мозгового кровообращения

[134] (см. главу 20). Например, в клиническом исследовании Multiple Risk Factor Intervention Trial (Исследование по вмешательству во множественные факторы риска) было отмечено троекратное повышение риска инсульта среди приблизительно 350 000 пациентов, получавших сахароснижающую терапию.

Риск развития острого нарушения мозгового крово-обращения (инсульта) у пациентов с сахарным диабетом в возрасте до 44 лет в исследовании Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study (Объединенное исследование инсультов среди молодых жителей Балтимора и Вашингтона) был повышен более чем в 10 раз, достигая 23-кратного увеличения у белых мужчин молодого возраста [138].

Сахарный диабет приводит к увеличению смертности в результате инсульта и удваивает частоту повторных инсультов [139, 140].

С целью профилактики инсультов следует прибегать к многофакторной терапевтической стратегии [141, 142], направленной на коррекцию артериальной гипертензии, гиперлипидемии, микроальбуминурии и гипергликемии, а также использовать антиагреганты. Результаты клинических испытаний HOPE и PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study,

Исследование протективных свойств периндоприла в отношении повторных инсультов) продемонстрировали, что применение иАПФ у больных сахарным диабетом привело к более значительному уменьшению частоты инсультов, чем предполагали, исходя из одного лишь антигипертензивного действия. Кроме того, подобный эффект терапии наблюдали и среди лиц с нормальным АД [73, 143]. Схожие результаты были получены и в исследовании LIFE, посвященном БРА [75]. Однако по данным нескольких других клинических испытаний, в том числе

ALLHAT (Anti-hypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечного приступа), преимуществ какого-либо одного класса антигипертензивных препаратов в этом отношении выявлено не было [144, 145]. Наряду с терапией антиагрегантами, применяемой для первичной и вторичной профилактики инсульта, назначение статинов также способствует уменьшению частоты инсультов среди пациентов высокого риска [49]. Препарат выбора - ацетилсалициловая кислота в небольшой дозе (75-250 мг/сут). При непереносимости ацетилсалициловой кислоты назначают клопидогрел в суточной дозе 75 мг [91, 146]. Как показывают данные исследования MATCH-Trial, включающего 7599 пациентов (в том числе 68% с сахарным диабетом), сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, вероятно, не вполне безопасно (в связи с повышенным риском кровотечения) и не улучшает показатели сердечно-сосудистых исходов [147]. В исследовании CHARISMA каких-либо преимуществ комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты также выявлено не было [148].

Пациентам с сахарным диабетом и атеросклерозом церебральных сосудов необходимо назначение анти-агрегантов, статинов и иАПФ. Сочетание хирургической реваскуляризации с фармакологической поддержкой позволило снизить частоту инсультов, по сравнению с использованием лишь медикаментозной терапии, как в бессимптомных случаях, так и при наличии клинических проявлений гемодинамически значимого атеросклеротического поражения внутренней сонной артерии [149, 150]. Доля пациентов с сахарным диабетом в исследовании

ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study, Исследование бессимптомного атеросклероза сонных артерий) составила 23%, а в исследовании NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial, Северо-Американское исследование эндартерэктомии при клинически значимом поражении сонных артерий) - 19% [149, 150]. Тактика лечения при поражении сонных артерий не должна зависеть от наличия сахарного диабета. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом больше число сердечно-сосудистых событий, показатели сердечно-сосудистой смертности после каротидной эндартерэктомии через 30 дней и через один год среди них также выше [151, 152]. Частота периоперационных транзиторных ишемических атак и инсультов не отличается между группами пациентов с сахарным диабетом и без него при условии несколько более продолжительной госпитализации больных первой группы [153]. Хотя информация об исходах терапии у пациентов с диабетом неполная, указанные данные подтверждают, что выполнение стентирования при лечении атеросклероза сонных артерий одинаково оправданно при как сахарном диабете, так при его отсутствии [154].

обнаруживают нарушения автономной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы [166, 167]. Риск развития автономной нейропатии зависит от длительности диабета и степени его компенсации. Процесс обусловлен поражением автономных нервных волокон, иннервирующих сердце и кровеносные сосуды. Предполагаемые этиологические механизмы этого осложнения диабета включают повреждение нервных волокон, нейроваскулярную недостаточность, дефицит нейрогормональных факторов роста и аутоиммунные дефекты [168].

Последствия автономной нейропатии заключаются в утрате контроля ЧСС, нарушении сосудистого тонуса и денервации миокарда, что клинически проявляется плохой переносимостью физических нагрузок, ортостатической гипотензией, интраоперационной смертностью от сердечнососудистых причин [169] и безболевой ишемией миокарда.

Первым признаком зачастую служит вовлечение парасимпатических волокон блуждающего нерва при интактности симпатического звена. У пациентов появляется склонность к повышению ЧСС в покое и снижению суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР). Подобные симптомы могут оказаться особенно неблагоприятными при развитии ИМ, когда повышается потребление кислорода миокардом в условиях неэффективного снабжения кровью. Автономная нервная система обладает свойством регулировать кровоток в венечных артериях независимо от функции клеток эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом с дисфункцией симпатического отдела нервной системы, по сравнению с отсутствием дефектов адренергической иннервации сердца, нарушена дилатация венечных резистивных сосудов при выполнении холодовой пробы. Показатели глобального кровотока в миокарде и резервов коронарного кровотока у пациентов с сахарным диабетом и кардиоваскулярной автономной нейропатией при исследовании с помощью ПЭТ с введением аденозина ниже нормальных. Автономная нейропатия может провоцировать эпизоды ишемии из-за несоответствия количества доставляемого кислорода потребностям миокарда. Нередко у пациентов с сахарным диабетом и явлениями автономной нейропатии отмечается безболевая ишемия миокарда, наличие которой становится очевидным лишь в далеко зашедших стадиях заболевания. Пациенты не описывают классические стенокардитические боли, а предъявляют жалобы на чувство нехватки воздуха, одышку, потливость и повышенную утомляемость.

Данные о реальной распространенности кардиоваскулярной автономной нейропатии и ее связи с показателями смертности весьма противоречивы. Тем не менее по результатам различных исследований и метаанализов смертность среди больных сахарным диабетом с автономной нейропатией во много раз превышает таковую при отсутствии этого хронического осложнения. По данным клинического испытания Hoorn Study, риск смерти у пациентов с сахарным диабетом и низкими показателями параметров функции автономной нервной системы (чувствительность барорефлекса, ВСР, данные классических тестов Юинга) увеличивается почти вдовое [170].

В исследовании DIAD (Detection of Ischaemia in Asymptomatic Diabetics, Детекция ишемии у пациентов с сахарным диабетом при отсутствии симптомов) кардиальная автономная дисфункция при оценке с помощью опыта Вальсальвы оказалась мощным предиктором ишемии, в то время как для традиционных факторов риска подобная взаимосвязь не была обнаружена [171]. Отсутствие ощущения ангинозных болей во многом определяет столь высокую смертность у больных диабетом. Безболевая ишемия миокарда приводит к позднему началу лечения острых коронарных событий, затрудняет мониторинг эффективности антиангинальной терапии и оценку возможного возникновения рестеноза после вмешательства на венечных сосудах. Несмотря на то что распространенность безболевой ишемии миокарда составляет, по разным данным, от 10 до 20% среди больных с диабетом и лишь 1-4% среди лиц без диабета, вопрос о рутинном скрининге на безболевую ишемию по-прежнему остается открытым.

Согласно исследованию DIAD, у 22% из 522 пациентов с сахарным диабетом типа 2, рандомизированных для проведения аденозинового теста с визуализацией перфузии миокарда методом ОФЭКТ, были обнаружены признаки безболевой ишемии. Эти данные указывают на то, что у пациентов с сахарным диабетом без клинических проявлений стенокардии есть некая промежуточная вероятность развития ИБС, которая может оправдывать применение неинвазивных исследований для рутинного скрининга на ИБС. Распространенность функциональной безболевой ишемии миокарда в группе из 203 пациентов с сахарным диабетом [172] при оценке по стресс-ЭКГ и сцинтиграфии миокарда с таллием составила 15,7%. В указанном исследовании абсолютная прогностическая ценность ЭКГ при нагрузке составила 90% по сравнению с 63% при проведении сцинтиграфии. Полученные данные подчеркивают необходимость использования для скрининга у пациентов с сахарным диабетом неинвазивных нагрузочных проб, особенно учитывая их высокую чувствительность, простоту проведения и низкую стоимость.

Поскольку нарушение коронарного кровотока, ассоциированное с автономной нейропатией, может привести к ошибкам в диагностике ИБС и повышает смертность, кардиоваскулярные проявления автономной дисфункции рекомендовано определять сразу при постановке диагноза сахарного диабета типа 2 и в течение 5 лет после постановки диагноза сахарного диабета типа 1 с ежегодным повторением диагностических проб в дальнейшем [173].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

ФП - самое распространенное нарушение ритма и основной фактор риска нарушения мозгового крово-обращения. Распространенность ФП в общей популяции составляет 0,4%, а среди лиц старше 80 лет - около 10% [174] (см. главу 29). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что сахарный диабет связан с ФП и, вероятно, предрасполагает к ее возникновению. Во Фрамингемском исследовании [175] было показано, что сахарный диабет способствует появлению новых случаев ФП в большой когорте мужчин и женщин в возрасте старше 38 лет (относительный риск составил для мужчин 1,4, для женщин - 1,6).

В недавнем наблюдательном исследовании обнаружено, что сахарный диабет и/или артериальная гипертензия ассоциированы с развитием ФП. При этом ассоциация сахарного диабета и артериальной гипертензии с ФП была значительной при учете сердечно-сосудистых факторов риска и теряла свою значимость при учете индекса HOMA (Homeostasis Model Assessment) - показателя инсулинорезистентности [176]. Представленные в исследовании данные позволили предположить, что не гипергликемия сама по себе, а именно инсулинорезистентность увеличивает риск возникновения новых случаев ФП у пациентов сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Таким образом, наличием инсулинорезистентности можно объяснить более высокий риск ФП у пациентов сахарным диабетом и/или гипертензией и целесообразность использования блокаторов РААС для ее профилактики.

Диабет - один из главных факторов риска нарушения мозгового кровообращения у пациентов с ФП. Согласно данным пяти клинических исследований по первичной профилактике инсульта у пациентов с ФП с помощью ацетилсалициловой кислоты или варфарина [181], факторами риска развития инсульта при ФП служат возраст, наличие артериальной гипертензии, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака, сахарный диабет (см. главу 29). В частности, у пациентов с ФП, не получающих антикоагулянты, относительный риск развития нарушения мозгового кровообращения был равен 1,7. Антитромботическая терапия способна предотвратить инсульт у пациентов с ФП, тем не менее выбор антитромботического ЛС зависит от оценки соотношения пользы от профилактики инсульта и абсолютного риска кровотечения. Действительно, польза от антикоагулянтной терапии ЛС для приема внутрь больше, чем от использования ацетилсалициловой кислоты (при более высоком риске развития церебральноваскулярных событий) [182]. Согласно руководствам Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) [183] по ведению пациентов с ФП, разработанным в 2006 г., сахарный диабет относится к умеренным факторам риска развития инсульта и включен в большинство алгоритмов его стратификации. Одна из последних схем стратификации риска (CHADS2) основана на подсчете баллов [184]. Два балла дают за предшествующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку, один балл - за каждый из следующих факторов риска: ХСН, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет и сахарный диабет. Наличие единственного умеренного фактора риска (например, сахарного диабета) сопряжено с риском развития инсульта 1,5% в год (без варфарина). Количество баллов, равное 2 или 3 (например, сахарный диабет + артериальная гипертензия или сахарный диабет + предшествующая транзиторная ишемическая атака), сопряжено с увеличение риска инсульта до 2,5% и 5,2% в год соответственно. В упомянутых выше руководствах приведены следующие показания к назначению антикоагулянтов для приема внутрь для поддержания МНО на уровне 2-3 [2] (см. главу 29).

•Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе (класс I, уровень доказательности A).

•Наличие более чем одного фактора риска - возраст 75 лет или старше, артериальная гипертензия, ХСН, систолическая дисфункция ЛЖ, сахарный диабет (класс I, уровень доказательности A).

•Наличие одного фактора риска, например сахарного диабета (класс IIa, уровень доказательности A). В зависимости от предпочтений пациента и риска развития у него кровотечения назначают антикоагулянты для приема внутрь или ацетилсалициловую кислоту в дозе 81-325 мг ежедневно.

• Сахарный диабет у лиц 65-74 года (класс I).

Несмотря на то что терапевтические подходы к антиаритмической терапии ФП различны, антиаритмические препараты не смогли показать каких-либо преимуществ по результатам больших клинических исследований [185, 186]. Продемонстрирована безопасность и эффективность катетерной абляции [187]. Семьдесят больных сахарным диабетом типа 2 с симптоматической резистентной к медикаментозной терапии ФП (29 пациентов с пароксизмальной формой, 41 пациент - с персистирующей) были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы выполнили катетерную абляцию, в то время как больным второй группы назначили антиаритмическую терапию. Через один год ФП не было у 80% пациентов, подвергшихся абляции устьев легочных вен, и наблюдалась лишь у 43% больных, получавших только терапию антиаритмическими препаратами. Кроме того, у пациентов, получавших терапию антиаритмическими препаратами, в 17% случаев развились связанные с ЛС побочные эффекты, которые, вероятно, станут причиной госпитализации при последующем наблюдении (см. главу 29).

ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ

В странах Запада ИБС остается главной причиной развития жизнеопасных сердечных аритмий и ВСС [188] (см. главу 30). Сахарный диабет значительно увеличивает риск ИБС и ухудшает прогноз перенесенного ИМ, поэтому неудивительно, что многие авторы рассматривают диабет как предиктор ВСС. Доказать эту теорию, однако, оказалось достаточно сложно. Действительно, в крупных клинических исследованиях по ССЗ непросто бывает определить причину смерти (особенно при отсутствии свидетелей и/или недоступности аутопсии). Кроме того, диагностические критерии сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе значительно отличаются.

Фрамингемское исследование [189] стало одним из первых исследований с длительным периодом наблюдения, в котором была выявлена ассоциация сахарного диабета с почти четырехкратным увеличением риска ВСС. Эти данные подтвердились в исследовании Nurses’ Health Study [190] с участием более чем 120 тыс. женщин в возрасте 30-55 лет, продолжавшемся в течение 22 лет. Сахарный диабет был ассоциирован с почти четырехкратным повышением риска ВСС. Взаимосвязь между сахарным диабетом и ВСС оценивали в исследованиях Honolulu Heart Program [191] и Paris Prospective Study [192], а также в исследовании организации Group Health Cooperative [193]. При этом было подтверждено, что сахарный диабет служит мощнейшим фактором риска ВСС. До настоящего момента остается не вполне ясным, что является причиной подобной ассоциации - ИБС, дисфункция ЛЖ или вызванные гипогликемией аритмии.

Сердечно-сосудистую автономную нейропатию наблюдают у 22% пациентов с сахарным диабетом типа 2 [194]. Показано, что у больных сахарным диабетом автономная сердечная нейропатия служит плохим прогностическим фактором и ассоциирована с повышенной частотой ВСС [195]. Снижение ВСР (см. главу 2) и нарушение баланса между парасимпатическим и симпатическим звеньями нервной системы играют определенную роль в развитии желудочковых аритмий [196]. В частности, у пациентов с тяжелой дистальной левожелудочковой симпатической денервацией в проксимальных отделах миокарда обнаруживают области гипериннервации - участки автономной и электрической нестабильности, предрасполагающей к развитию жизнеугрожающих аритмий [197]. Кроме того, удлинение и дисперсия корригированного интервала Q-T (Q-TС), выявляемые соответственно у 26% и 33% больных сахарным диабетом типа 2, повышают риск желудочковых аритмий и ВСС [198].

В соответствии с представлением о сердечно-сосу-дистом риске как о континууме, подверженном влиянию сахарного диабета, на смену традиционной оценке риска путем дихотомической стратификации (т.е. сравнение пациентов с диабетом и пациентов без диабета) приходит оценка риска ВСС, исходя из уровня гликемии. Так, X. Jouven et al. показали, что риск ВСС увеличивается в зависимости от гликемии и повышен при постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме крови в пределах 7,8-11,1 ммоль/л, или 140-200 мг/дл [199].

Выявленная ассоциация между гиперили гипокалиемией в условиях пониженной плазменной концентрации глюкозы с нарушениями реполяризации и удлинением интервала Q-T может приводить к желудочковым аритмиям. Тем не менее клиническая значимость подобных предположений остается не вполне обоснованной, так как большей частью они базируются на данных механистических исследований, обзорах клинических случаев, анализе ретроспективных клинических испытаний и архивных (реестровых) исследований [200, 201]. В экспериментальных моделях β-адреноблокаторы проявили способность частично корригировать подобные нарушения [202]. В целом, несмотря на риск маскирования симптомов гипогликемии, препараты данной группы можно рекомендовать к применению у больных диабетом, поскольку они повышают выживаемость [203].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Впопуляции мужчин Швеции распространенность СН составляет 0,6-6,2% и увеличивается с возрастом (см. главу 23). Подобное количественное соотношение было описано и для населения Роттердама в исследовании Reykjavik Study [204, 205]. Известно, что сочетание СН и сахарного диабета обнаруживают у 0,5% мужчин и 0,4% женщин. С возрастом эти значения также увеличиваются. СН выявляют у 12% больных диабетом и лишь у 3% лиц без диабета [206]. Согласно сведениям по заболеваемости, полученным во Фрамингемском исследовании, вероятность развития СН при диабете за период 18-летнего наблюдения среди мужчин увеличивается в 2 раза, а среди женщин - в 5 раз.

Вобщей популяции лиц пожилого возраста в Италии заболеваемость сахарным диабетом за период 3-летнего наблюдения была значительно выше среди пациентов с СН - отношение шансов составило в среднем 3,2 (2,6-4,0). Кроме того, наличие диабета служило прогностическим фактором последующего развития СН [207]. В Рейкьявикском исследовании (Reykjavik study) была отмечена прямая независимая взаимосвязь между повышением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и развитием СН. После стандартизации по возрасту и полу заболеваемость СН составила 5,3 на 1000 населения в год, заболеваемость сахарным диабетом - 4,6 на 1000 в год, нарушением толерантности к глюкозе - 12,6 на 1000 в год. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови на 1 ммоль/л увеличивает риск развития СН на 14% (p=0,04) после поправки по ИБС, ИМТ и другие факторы риска ССЗ. Ассоциация между диабетом (отношение шансов 3,0; 95% ДИ 2,3-4,0), нарушением гликемии (отношение шансов 1,8; 95% ДИ 1,5-2,3) и СН была ярко выраженной [208].

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Анализ когорты пациентов Фрамингемского исследования показал, что у больных диабетом, особенно женщин, толщина стенки ЛЖ и масса сердца больше, чем у пациентов контрольной группы. В более современных исследованиях установлена связь между сахарным диабетом и некоторыми формами "идиопатической" дилатационной кардиомиопатии [209, 210]. Утверждается, что связанная с диабетом кардиомиопатия развивается независимо от ИБС [211]. Ранним симптомом вовлечения миокарда у пациентов с сахарным диабетом служит диастолическая дисфункция, наблюдаемая в исследованиях на животных [212] и среди людей [213, 214]. Уменьшение эластичности миокарда ЛЖ ассоциировано с тяжестью и длительностью сахарного диабета, но появляется и может быть зафиксировано уже на ранних его стадиях [213].

Частое сосуществование артериальной гипертензии и сахарного диабета не позволяет строго оценить реальный вклад последнего в формирование диастолической дисфункции. После развития диастолической дисфункции нарушение функции миокарда неуклонно прогрессирует со временем, приводя в итоге к систолической дисфункции и классическим признакам СН.

В связи с частым сочетанием сахарного диабета, артериальной гипертензии и ИБС было много споров о том, запускается ли дисфункция миокарда первично, за счет нарушения углеводного обмена как такового, или в связи с содружественным действием всех упомянутых факторов.

С точки зрения клинической практики профилактика развития систолической дисфункции ЛЖ и последующего развития СН заключается на данный момент в фармакологической коррекции сопутствующих заболеваний. Это может также объяснить, почему активная антигипертензивная терапия оказывается особенно эффективной у пациентов с сахарным диабетом.

Дополнительные свидетельства в пользу наличия специфической для сахарного диабета кардиомиопатии получены из сообщений об изменениях структуры миокарда и ультраструктуры кардиомиоцитов. У пациентов с диабетом, а также в животных моделях отмечено уменьшение массы сердца, гипертрофия миокарда, интерстициальный фиброз, а также гибель клеток с течением времени [216]. Несмотря на то что схожие патологоанатомические изменения выявляют и при артериальной гипертензии, гибель кардиомиоцитов все еще считают прямым следствием обусловленных гипергликемией нарушений их метаболизма, метаболизма в субклеточных структурах, а также нарушений экспрессии некоторых генов [217].

Особую роль в указанных процессах играют повышенное отложение волокон коллагена в миокарде [218], нарушение транспорта кальция [219], изменения тропонина Т [220], опосредованная протеинкиназой C гипертрофия миокарда и СН [221]. Помимо этого, некоторые недавние исследования с участием пациентов с сахарным диабетом [222], а также исследования, произведенные на лабораторных крысах со стрептозоцинΡ-индуцированным сахарным диабетом [223], свидетельствуют, что для сердца при диабете характерна повышенная частота апоптоза

клеток, преимущественно вследствие активации в условиях оксидативного стресса рецепторнезависимого пути программированной клеточной гибели [224].

Таким образом, оксидативный стресс вероятнее, чем гипергликемия сама по себе, приводит к субклеточному ремоделированию, апоптозу кардиомиоцитов и последующему развитию кардиомиопатии. Значительное повышение количества 3-нитротирозин-содержащих белков - типичных конечных продуктов реакции пероксинитрита с биологическими соединениями [225] - было показано у больных сахарным диабетом и на лабораторных животных со стрептозоцинΡ- индуцированным диабетом. Эти данные свидетельствуют о наличии причинной связи между гипергликемией, оксидативным стрессом, апоптозом кардиомиоцитов и диабетической кардиомиопатией. Тем не менее попытки обратить ранние признаки дисфункции миокарда путем нормализации гликемии до настоящего времени в достаточной мере неэффективны, хотя прежние разрозненные наблюдения при более тяжелом течении диабета казались многообещающими

[226].

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Прогноз у пациентов с сахарным диабетом в сочетании с СН серьезный, в том числе и для тех, у кого диастолическая дисфункция обусловлена ИБС [227, 228]. В общей популяции Рейкьявика выявлено значительное повышение смертности при протекании СН на фоне нарушений метаболизма углеводов после поправки на факторы сердечно-сосудистого риска и ИБС: отношение шансов для мужчин составило 2,1 при 95% ДИ 1,5-2,9; для женщин - 1,9 при 95% ДИ 1,2-2,8 [229]. Это можно считать показателем клинической важности сочетания сахарного диабета СН.

ЛЕЧЕНИЕ

Исследований, направленных исключительно на изучение терапии СН в популяции пациентов с верифицированным сахарным диабетом, немного. Доступная информация по эффективности лечения исходит из подгрупп больных сахарным диабетом (20-35%), сформированных в ходе клинических исследований СН. Характеристика этих подгрупп зачастую неполная и не содержит сведений о сахароснижающей терапии, тем не менее существующие данные говорят о пропорционально одинаковой эффективности диуретиков, иАПФ и β-адреноблокаторов как у больных сахарным диабетом, так и у пациентов, не страдающих этим заболеванием. С учетом того, что абсолютный риск заболеваемости и смертности при диабете существенно выше, абсолютная эффективность лечения также выше при диабете, чем при его отсутствии. Применение таких препаратов, как триметазидин, этомоксирΡ и дихлороацетат, способствующих переориентации метаболических процессов от окисления свободных жирных кислот к гликолизу, было протестировано на пациентах с диастолической дисфункцией миокарда и сахарным диабетом. Действие этих препаратов, несмотря на некоторые недавние перспективные результаты их применения, по-прежнему неоднозначно [230-232].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОДХОД: ОТ ПАТОГЕНЕЗА К ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ

В 1988 г. G.M. Reaven обратил внимание на часто встречаемое сочетание нескольких факторов риска - дислипидемии, артериальной гипертензии и гипергликемии [233]. Он назвал эту комбинацию факторов синдромом "Х", который расценивал как самостоятельный фактор риска ССЗ.

Для того чтобы проникнуть в суть патогенеза, а также иметь возможность прогнозировать исходы и оптимизировать клиническую тактику при так называемом метаболическом синдроме, в настоящее время определен широкий перечень метаболических факторов риска. Независимо друг от друга Комиссия экспертов национальной образовательной программы США по ХС ATP III (National

Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) направили свои усилия на разработку критериев диагностики метаболического синдрома [13, 234].

Согласно ATP III, выделяют шесть компонентов метаболического синдрома, имеющих отношение к ССЗ:

•абдоминальное ожирение;

•атерогенная дислипидемия;

•артериальная гипертензия;

•инсулинорезистентность и/или нарушение толерантности к глюкозе;

•провоспалительное состояние;

•протромботические состояние.

Все указанные компоненты - часть большой совокупности факторов сердечно-сосудистого риска, в которой ATP III выделяет предрасполагающие (т.е. лежащие в основе) факторы (ожирение, низкий уровень физической активности, диета с повышенным содержанием жиров), основные факторы (курение, артериальная гипертензия, повышенная сывороточная концентрация ЛПНП, пониженная сывороточная концентрация ЛПВП, семейный анамнез проявлений ИБС в раннем возрасте, возраст) и дополнительные факторы (повышение концентрации триглицеридов в сыворотке, повышение количества мелких частиц ЛПНП, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, провоспалительное состояние, склонность к тромбообразованию).

С целью облегчить постановку диагноза и проведение профилактических мероприятий ATP III было предложено клиническое определение метаболического синдрома, основанное на наличии не менее трех из пяти критериев, приведенных в табл. 14.3 [235]. Распространенность метаболического синдрома, определенного по критериям ATP III, среди лиц обоего пола составляет, согласно исследованию NHANES III [236], от 5% (лица с нормальным весом) до 60% (лица с ожирением) среди мужчин и от 6% (нормальный вес) до 50% (ожирение) среди женщин. В настоящее время распространенность метаболического синдрома превышает 20% среди лиц старше 20 лет и 40% - среди лиц старше 40 лет [237].

Таблица 14.3. Клинические проявления метаболического синдрома, согласно ATP III

Абдоминальное ожирение, определяемое по окружности талии*,**

*Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Тем не менее абдоминальное ожирение коррелирует больше с метаболическими факторами риска, чем высокий ИМТ. Именно поэтому для идентификации такого компонента метаболического синдрома, как масса тела, рекомендована простая процедура измерения окружности талии.

**У некоторых пациентов мужского пола с пограничным увеличением окружности талии, например от 94 до 102 см (37-39 дюймов), можно обнаружить множественные метаболические факторы риска. У данной категории пациентов инсулинорезистентность, вероятно, обусловлена генетической предрасположенностью. Им особенно полезны изменения образа жизни, как и мужчинам с окружностью талии, соответствующей критериям абдоминального ожирения.

***Недавно Американская ассоциация диабета установила пороговое значение гликемии натощак, превышение которого свидетельствует о наличии у обследуемого пациента либо предиабета (нарушенной гликемии натощак), либо сахарного диабета. Эту пороговую величину следует

применять для определения нижней границы повышенной плазменной концентрации глюкозы как одного из критериев метаболического синдрома.

Источник (с разрешения): Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I. et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 433-438.

В соответствии с критериями ВОЗ (табл. 14.4), для постановки диагноза метаболического синдрома обязательно наличие инсулинорезистентности, а для верификации сахарного диабета типа 2, нарушения гликемии натощак или нарушения толерантности к глюкозе у пациентов без нарушенной гликемии натощак - проведение орального глюкозотолерантного теста. Для подтверждения метаболического синдрома необходимо, помимо инсулинорезистентности, наличие еще двух факторов.

Таблица 14.4. Клинические критерии метаболического синдрома, согласно ВОЗ

Инсулинорезистентность, определяемая одним из нижеследующих критериев

Сахарный диабет типа 2

Нарушение гликемии натощак

Нарушение толерантности к глюкозе

Значение захвата глюкозы менее нижнего квартиля для фоновой популяции, по данным эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста (для лиц с нормальной гликемией натощак, т.е ниже 110 мг/дл

+ любые два критерия из нижеследующих

Прием антигипертензивных средств и/или повышение АД (систолическое ≥140 мм рт.ст. или диастолическое ≥90 мм рт.ст.)

Концентрация триглицеридов в плазме крови ≥150 мг/дл (≥1,7 ммоль/л)

Концентрация ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл (ниже 0,9 ммоль/л) для мужчин или ниже 39 мг/дл (1,0 ммоль/л) для женщин

ИМТ более 30 кг/м2 и/или соотношение окружности талии и окружности бедер более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин

Скорость экскреции альбумина с мочой ≥20 мкг/мин или соотношение альбумин/креатинин

≥30 мг/г

Источник (с разрешения): Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I. et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 433-438.

Однако, согласно ATP III, значимость результатов теста толерантности к глюкозе не оправдывает сопряженных с его проведением неудобств и затрат на его использование в рутинной клинической практике.

Эксперты и ATP III, и ВОЗ сходятся во мнении, что ССЗ служат первичным последствием метаболического синдрома. В Фрамингемском исследовании метаболический синдром обусловливал 25% всех новых случаев ССЗ. В целом при отсутствии сахарного диабета метаболический синдром не увеличивал риск развития ИБС выше 20% в 10-летней перспективе (порог для эквивалента риска ИБС в ATP III). При этом замечено, что у мужчин с метаболическим синдромом 10-летний сердечно-сосудистый риск варьировал от 10 до 20%, в то время как

сердечно-сосудистый риск у большинства женщин не превышал 10%, а частота коронарных событий у них в течение 8 лет последующего наблюдения оказалась значительно ниже.

Международной федерацией диабета не так давно было предложено новое определение термина "метаболический синдром" [238].

• Центральное ожирение, определяемое критерием окружности талии с поправкой на этническое происхождение (у европеоидов - 94 см, или 37 дюймов, и более для мужчин и 80 см, 31,5 дюймов, и более для женщин) в сочетании с любыми двумя из следующих признаков:

♦повышенная концентрация триглицеридов в сыворотке крови (1,7 ммоль/л, или 150 мг/дл, и более) или лечение данного расстройства;

♦пониженная концентрация ХС ЛПВП (ниже 1 ммоль/л, или 40 мг/дл, у мужчин и ниже 1,3 ммоль/л, или 50 мг/дл, у женщин) или специфическое лечение;

♦повышенное АД (систолическое ≥130 мм рт.ст. и/или диастолическое ≥85 мм рт.ст.) или лечение артериальной гипертензии;

♦повышенная концентрация глюкозы в сыворотке крови (≥5,6 ммоль/л, или ≥100 мг/дл), либо ранее диагностированный диабет (если гликемия натощак выше 5,6 ммоль/л, настоятельно рекомендовано проведение орального теста толерантности к глюкозе, однако для диагностики метаболического синдрома его выполнение не обязательно).

Новые критерии Международной федерации диабета удобны для использования в клинической практике, так как позволяют избежать необходимости использования методов обследования, зачастую применимых лишь в рамках исследовательской работы.

Данный раздел посвящен анализу определенных факторов риска и процессов, возникающих при метаболическом синдроме и вносящих вклад в его прогрессирование, в попытке установить непрерывную взаимосвязь между патогенезом, особенностями клинической тактики и коррекции факторов риска метаболического синдрома.

ОЖИРЕНИЕ

Согласно ATP III, первым в списке критериев метаболического синдрома стоит абдоминальное ожирение, определяемое по увеличению окружности талии. Наличие абдоминального ожирения в списке критериев отражает его ключевую роль в развитии метаболического синдрома: ожирение вносит вклад в развитие артериальной гипертензии, обусловливает высокую концентрацию ХС в плазме крови, снижение концентрации ХС ЛПВП и гипергликемию и тесно связано с повышенным риском развития ССЗ.

Избыточная висцеральная жировая ткань способна продуцировать разнообразные и, по-видимому, способствующие усилению действия факторов риска субстанции:

•неэстерифицированные жирные кислоты, вызывающие избыточное насыщение мышц и печени липидами и, таким образом, усиливающие инсулинорезистентность;

•ингибитор активатора плазминогена типа 1 - вносит вклад в развитие протромботического состояния;

•C-реактивный белок - играет роль в избыточном высвобождении цитокинов и формировании провоспалительного состояния.

Тесная связь между абдоминальным ожирением и факторами риска обусловила определение метаболического синдрома ATP III как группы метаболических осложнений ожирения.

Как установлено Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI, США) и Национальным институтом по изучению диабета и заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK, США), избыточную массу тела и ожирение диагностируют, исходя из ИМТ, равного 25-29,9 кг/м2 и ≥30 кг/м2 соответственно [239]. Туловищное ожирение, т.е. окружность талии ≥102 см (≥40 дюймов) для мужчин и ≥88 см (≥35 дюймов) для женщин, ассоциировано с несколькими компонентами метаболического синдрома. В рекомендациях ATP III обоснование предпочтительного

использования критерия окружности талии, а не ИМТ, основано на данных, свидетельствующих, что критерии общего ожирения являются относительно малочувствительными индикаторами риска метаболических и кардиоваскулярных осложнений, по сравнению с критериями центрального или абдоминального ожирения [240]. Окружность талии отражает как количество абдоминальной подкожной жировой клетчатки, так и абдоминальную висцеральную жировую ткань. Именно висцеральную жировую ткань считают решающим фактором развития метаболических и сердечнососудистых осложнений ожирения [241]. В настоящий момент не ясно, способны ли более точные