6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

165.Borhani N.O., Mercuri M., Borhani P.A. et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial // JAMA. - 1996. - Vol. 276. - P. 785-791.

166.National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized doubleblind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives // Hypertension. - 1999. - Vol. 34. - P. 1129-1133.

167.Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. study // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 1751-1756.

168.Hansson, L., Hedner, T., Lund-Johansen, P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 359-365.

169.Agabiti Rosei E., Dal Palu C., Leonetti G. et al.; for the VHAS investigators. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators // J. Hypertens. - 1997. - Vol. 15. - P. 1337-1344.

170.Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 366-372.

171.Black H., Elliot W., Grandits G. et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End points (CONVINCE) trial // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 2073-2082.

172.Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1. March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.

173.UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2. diabetes: UKPDS 39 // Br. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P. 713-720.

174.Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 611-616.

175.Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood- pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1527-1535.

176.Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. - 2003. - Vol. 290. -

P. 2805-2816.

177.Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting- enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 583-592.

178.Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Cardiac events, stroke and mortality in high-risk hypertensives treated with valsartan or amlodipine: main outcomes of The VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2022-2031.

179.Weber M., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 20492051.

180.Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan

Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.

181.Lithell H., Hansson L., Skogg I. et al. for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised doubleblind intervention trial // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 875-886.

182.Ogihara T., Nakao K., Fukiui T. et al. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risk // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 393-398

183.Schmieder R.E., Schlaich M.F., Klingbeil A.U. et al. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1998) // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol. 13. - P. 564-569.

184.Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115. - P. 41-46.

185.Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2422-2427.

186.Wang J.G., Staessen J.A., Li Y. et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 1933-1940.

187.Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1503-1510.

188.Simon A., Gariépy J., Moyse D. et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2949-2954.

189.Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al., SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 919-925.

190.Zanchetti A., Ruilope L.M. Antihypertensive treatment in patients with type-2. diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 2099-2110.

191.Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlöf B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1004-1010.

192.Jafar T.H., Schmid C.H., Landa M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol. 135. - P. 73-87.

193.Wright J.T., Bakris G., Greene T. et al. for the African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK Trial // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2421-2431.

194.Agodoa L.Y., Appel L., Bakris G.L. et al. for the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. A randomized controlled trial // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2719-2728.

195.Nakao N., Yoshimura A., Morita, H. et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 117-124.

196.MacKinnon M., Shurraw S., Akbari A. et al. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol. 48. - P. 8-20.

197.Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 3-10.

198.Lindholm L.H., Ibsen H., Borch-Johnsen K. et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 18791886.

199.Alderman M.H., Cohen H., Madhaven S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 1130-1134.

200.Dunder K., Lind L., Zethelius B. et al. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study // Br. Med. J. - 2003. - Vol. 326. - P. 681.

201.Aksnes T.A., Kjeldsen S.E., Rostrup M. et al. The impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac outcomes in the Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) trial population // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 467-473.

202.Schmieder R.E., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26. - P. 403-411.

203.Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 712-719.

204.Aksnes T.A., Flaa A., Strand A. et al. Prevention of new-onset atrial fibrillation and its predictors with angiotensin II-receptor blockers in the treatment of hypertension and heart failure // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 15-23.

205.Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1547-1559.

206.Parati G., Pomidossi G., Albini F. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. - 1987. - Vol. 5. - P. 93-98.

207.Frattola A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hypertens. - 1993. - Vol. 11. - P. 1133-1137.

208.Dahöf B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 896-906.

209.Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2417-2428.

210.Gueyffier F., Bulpitt C., Boissel J.P. et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup analysis of randomised controlled trials // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 793-796.

211.Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of hypertension in patients age 80. years or older // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1887-1898.

212.Gong L., Zhang W., Zhu Y. et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE) // J. Hypertens. - 1996. - Vol. 16. - P. 1237-1245.

213.Liu L., Wang J.L., Gong L. et al.; for the Syst-China Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 1823-1829.

214.Kjeldsen S.E., Dahlöf B., Devereux R.B. et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 1491-1498.

215.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials // BMJ. - 2008. - Vol. 336. - P. 1121-1123.

216.Fagard R.H., den Enden M., Leeman M. et al. Survey on treatment of hypertension and implementation of WHO-ISH risk stratification in primary care in Belgium // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 1297-1302.

217.Fagard R.H., Staessen J.A., Thijs L. et al. On-treatment diastolic blood pressure and prognosis in systolic hypertension // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167. - P. 1884-1891.

218.Simonson D.C. Etiology and prevalence of hypertension in diabetic patients // Diabetes Care. - 1988. - Vol. 11. - P. 821-827.

219.Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 374-381.

220.Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. - 1992. - Vol. 19. - P. 403-418.

221.Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type

2. diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications // J. Hypertens. - 1993. - Vol. 11. - P. 309-317.

222.Tarnow L., Rossing P., Gall M.A. et al. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V // Diabetes Care. - 1994. - Vol. 17. - P. 1247-1251.

223.Grossman E., Messerli F.H. Diabetic and hypertensive heart disease // Ann. Intern. Med. - 1996. - Vol. 125. - P. 304-310.

224.Miettinen H., Haffner S.M., Lehto S. et al. Proteinuria predicts stroke and other atherosclerotic vascular disease events in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetic subjects // Stroke. - 1996. - Vol. 27. - P. 2033-2039.

225.Dinneen S.F., Gerstein H.C. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin- dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 1413-1418.

226.Teuscher A., Schnell H., Wilson P.W. Incidence of diabetic retinopathy and relationship to baseline plasma glucose and blood pressure // Diabetes Care. - 1988. - Vol. 11. - P. 246-251.

227.ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2. diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 829-840.

228.Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.

229.Rocchini A.P. Obesity hypertension, salt sensitivity and insulin resistance // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2000. - Vol. 10. - P. 287-294.

230.Mogensen C.E. Long-term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic nephropathy // Br. Med. J. - 1982. - Vol. 285. - P. 685-688.

231.Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 14561462.

232.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressurelowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 1410-1419.

233.Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2. diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebocontrolled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 685-696.

234.Rodgers A., Neal B., MacMahon S. The effects of blood pressure lowering in cerebrovascular disease // Neurol. Rev. Int. - 1997. - Vol. 2. - P. 12-15.

235.Yusuf S., Diener H.-C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1225-1237.

236.International Society of Hypertension (ISH). Statement on the management of blood pressure in acute stroke // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 665-672.

237.Flack J.M., Neaton J., Grimm R. Jr. et al. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 2437-2445.

238.Stokes J., Kannel W.B., Wolf P.A. et al. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham Study. - P. 30. years of follow-up // Hypertension. - 1989. - Vol. 13: I13-18.

239.Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial: the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1582-1587.

240.Cohn J.N., Tognoni G., for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. -

P. 1667-1675.

241.Packer M., O‘Connor C.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group //

N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 1107-1114.

ГЛАВА 14. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Francesco Cosentino, Lars Rydén, Pietro Francia

и Linda G. Mellbin

РЕЗЮМЕ

Глава содержит обзор подходов к диагностике и лечению сахарного диабета и метаболического синдрома с точки зрения доказательной медицины и в соответствии с современными научными данными и положениями важнейших международных рекомендаций. Патофизиологию и клиническую тактику при атеросклеротических осложнениях рассматривают в виде свое-образного континуума, соединяя фундаментальные и клинические науки в рамках подхода "bench-to-bedside" ("от лабораторного стола к постели больного").

Подсчитано, что диабетом страдают приблизительно 246 млн человек по всему миру. К 2025 г. ожидается увеличение числа больных на 55%, т.е. до 380 млн человек. Около 50% лиц старше 60 лет в ближайшем будущем будут соответствовать нынешним диагностическим критериям метаболического синдрома. Гипергликемия и инсулинорезистентность переводят клетки в состояние повышенного оксидативного стресса, повышают риск развития сопутствующих заболеваний и сопровождают многие факторы сердечно-сосудистого риска - артериальную гипертензию, нарушения обмена липидов, провоспалительное состояние, активацию процессов коагуляции и тромбообразования. Смертность от всех ССЗ среди больных сахарным диабетом в 2-8 раз выше, чем в популяции в целом, а ИБС служит причиной смерти этой категории больных в 75% случаев. Столь большая значимость заболевания требует внедрения понятных систем стратификации риска для идентификации пациентов, у которых вне зависимости от контроля гликемии наступит улучшение за счет коррекции факторов риска статинами, ацетилсалициловой кислотой и антагонистами РААС, а также за счет проведения инвазивных коронарных вмешательств с использованием стентов с лекарственным покрытием и антитромботических препаратов для предотвращения сердечно-сосудистых событий.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет характеризуется состоянием длительной гипергликемии, гиперинсулинемии и избытка свободных жирных кислот в циркулирующей крови вследствие генетической предрасположенности и воздействия факторов окружающей среды. Распространенность сахарного диабета неуклонно возрастает. При диабете повышен риск сердечно-сосудистых расстройств с поражением сердца, головного мозга и периферических сосудов. Несмотря на то что доля ССЗ, сопровождающих диабет, увеличивается, по-прежнему остается много открытых вопросов, касающихся временных взаимоотношений между диабетом и болезнями системы кровообращения, вклада общепринятых факторов риска и роли факторов риска, специфических для сахарного диабета. Основные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как повышение сывороточной концентрации ХС ЛПНП, артериальная гипертензия и курение, остаются важными детерминантами развития заболеваний сердца и сосудов при сахарном диабете (см. главу 12). Кроме того, сопровождающие диабет факторы (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, альбуминурия, повышение концентрации фибриногена в плазме крови и избыточная активация воспаления) еще больше усугубляют сердечно-сосудистый риск. Следовательно, значительное накопление факторов атерогенеза служит связующим звеном нынешней эпидемии сахарного диабета и болезней системы кровообращения. Сахарный диабет преумножает риск заболеваемости и смертности от ССЗ [1]. Помимо хорошо известных микрососудистых осложнений диабета, таких как нефро- и ретинопатия, часто возникают макрососудистые осложнения в виде поражения венечных, периферических и сонных артерий.

В этой главе вопросы патофизиологии и лечения атеросклеротических осложнений диабета рассмотрены не отдельно, а в виде континуума. В настоящее время врачи, курирующие пациентов с ССЗ, должны осознавать вклад сахарного диабета и вред аккумуляции факторов риска для сердца и сосудов. Необходимо раннее выявление атерогенных метаболических нарушений и нарушения толерантности к глюкозе, предшествующих развитию сахарного диабета, а также своевременное осуществление лечебных мероприятий. Приоритет в лечении отдается модификации основных факторов риска. Все больше данных указывает на то, что контроль факторов сердечно-сосудистого риска отдаляет начало ССЗ и связанных с ними осложнений сахарного диабета [2].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ

В 1997 г. А.Ф Эймос (A.F. Amos) с соавт. [3] определили, что во всем мире сахарным диабетом страдают 124 млн человек, и предсказали повышение этого числа до 221 млн к 2010 г. Последние прогнозы Международной федерации диабета превосходят указанные данные - в 2007 г. диабетом страдали уже 246 млн человек (6% населения мира), и к 2025 г. ожидается повышение заболеваемости на 55%, т.е. до 380 млн человек (7% населения мира). Кроме того, в 2007 г. у 308 млн человек была нарушена толерантность к глюкозе, а ожидаемый прирост

распространенности этого нарушения к 2025 г. составляет 36%, т.е. до 418 млн человек (рис. 14.1). Значительная часть людей не знают о своем состоянии и не получают лечения. Увеличивающаяся частота таких важных предрасполагающих к диабету факторов, как ожирение, малоподвижный образ жизни и нарушение толерантности к глюкозе, и в развитых, и в развивающихся странах предвещает, что сахарный диабет будет оставаться растущей всемирной проблемой и важной причиной ССЗ.

Рис. 14.1. Прогноз изменения распространенности сахарного диабета среди населения всего мира (возрастная группа 20-79 лет) на 2007 и 2025 гг., млн. Источник (с разрешения): IDF Atlas, 3rd edn. / International Diabetes Federation. - 2006. - http://www.eatlas.idf.org/prevalence.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Диагностика сахарного диабета типа 1 зачастую основана на таких симптомах, как жажда и увеличение объема выделенной мочи, рецидивирующие инфекции, необъяснимое снижение массы тела и глюкозурия. Концентрация глюкозы в плазме крови, превышающая представленные в табл. 14.1 значения, указывает на наличие сахарного диабета типа 1. Сахарный диабет типа 2 зачастую протекает бессимптомно до того момента, пока сердечно-сосудистое событие не станет поводом для определения плазменной концентрации глюкозы.

Таблица 14.1. Референсные диагностические значения для сахарного диабета и других категорий гипергликемии

или

Изменено (с разрешения): Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO consultation - Geneva: WHO.

В норме концентрация глюкозы в плазме крови натощак ниже 6,1 ммоль/л (110 мг/дл). Нарушение гликемия натощак определяют при условии, что плазменная концентрация глюкозы натощак находится в пределах от 6,1 ммоль/л до 7 ммоль/л (126 мг/дл). Концентрация выше 7,0 ммоль/л подтверждает диагноз сахарного диабета.

Среди рутинных методов оценки метаболизма глюкозы постпрандиальную гликемию наиболее точно отражает стандартный 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест. Во время теста пациенты голодают в течение ночи, затем у них определяют плазменную концентрацию глюкозы до и через 2 ч после приема внутрь 75 г декстрозы. Если концентрация глюкозы через 2 ч находится в пределах от 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) до 11,1 ммоль/л (199 мг/дл), диагностируют нарушение толерантности к глюкозе, если же концентрация превышает 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) - диагностируют сахарный диабет [4].

В клинической практике к проведению теста толерантности к глюкозе целесообразно прибегать в случаях, когда полученные значения гликемии находятся в промежуточных пределах (т.е. когда концентрация глюкозы в плазме крови не позволяет установить или исключить диагноз сахарного диабета) или показатель гликемии натощак ниже необходимого для диагностики сахарного диабета. В связи с этим, несмотря на недавнее снижение в рекомендациях Американской ассоциации диабета [5] нормального показателя гликемии натощак до 5,5 ммоль/л и показателя нарушенной гликемии натощак от 5,5 ммоль/л до 7,0 ммоль/л, многие лица с нарушением метаболизма углеводов в отсутствие глюкозотолерантного теста остаются неидентифицированными. В частности, более низкая плазменная концентрация глюкозы натощак возможна у лиц, у которых гликемия через 2 ч после сахарной нагрузки соответствует критериям сахарного диабета (это бывает у людей небольшим избыточным весом и людей пожилого возраста). С другой стороны, у пациентов среднего возраста с большей массой тела наиболее вероятно выявление диагностических значений концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Факт постановки диагноза требует идентификации лиц с высоким риском развития осложнений, которым показана ранняя профилактика. Предпочтительно использовать оба метода: и определение глюкозы плазмы крови натощак, и проведение 2-часового теста [6]. Нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак сами по себе не имеют клинического

значения. Это, скорее, категории риска развития сахарного диабета и/или ССЗ. Нарушение толерантности к глюкозе нередко ассоциировано с метаболическим синдромом (синдромом инсулинорезистентности). Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе не всегда вовлечено напрямую в патогенез заболевания системы кровообращения, но всегда выступает в роли маркера повышенного риска.

Больные сахарным диабетом типа 2 составляют более 90% всех пациентов с диабетом и атеросклерозом, по-этому в данной главе основное внимание сосредоточено именно на этом типе заболевания, характеризуемом инсулинорезистентностью и/или неадекватной секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы. Не следует, однако, забывать, что у пациентов с диабетом типа 1 риск развития сердечно-сосудистых событий также повышен.

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

У пациентов с сахарным диабетом, по сравнению с не страдающими им лицами, сердечнососудистая заболеваемость и смертность в 2-8 раз выше. Причиной смерти больных сахарным диабетом в 75% случаев служит ИБС [7, 8]. При этом сахарный диабет обнаруживают у 20-30% пациентов с ОКС, а нарушение толерантности к глюкозе - еще у 40% [9-11].

Как госпитальные, так и отдаленные показатели смертности от ИМ у больных диабетом в 2 раза превышают таковые пациентов без диабета (рис. 14.2).

Рис. 14.2. Смертность среди больных сахарным диабетом, перенесших острый ИМ.

Изменено (с разрешения): Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 229-234.

В одном из популяционных исследований [12] 7-летняя частота первого ИМ или смерти среди больных сахарным диабетом составила 20%, в то время как у пациентов без диабета - лишь 3,5%. Наличие в анамнезе острого ИМ повышало риск повторных инфарктов или смерти от сердечнососудистых событий в обеих исследуемых группах (18,8% у пациентов без сахарного диабета, 45% - у больных диабетом). Таким образом, у больных диабетом без предшествовавшего ИМ уровень риска последующих коронарных событий равен таковому у пациентов без диабета,

перенесших ИМ. Эти данные привели к тому, что ATP III (Adult Treatment Panel III of the National

Cholesterol Education Program, Третья редакция стандартов по лечению взрослых лиц национальной образовательной программы США по атеросклерозу) расценивает сахарный диабет как эквивалент фактора риска ССЗ, требующий агрессивного антиатеросклеротического лечения

[13].

Сопутствующие заболевания (включая ХПН, поражение церебральных и периферических сосудов) зачастую ухудшают прогноз. Повышение распространенности, ассоциация с заболеваниями системы кровообращения и связанные с этим высокие показатели заболеваемости и смертности делают сахарный диабет серьезной проблемой общественного здоровья.

ФАКТОРЫ РИСКА СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОТ ПАТОФИЗИОЛОГИИ К КЛИНИЧЕСКОЙ ТАКТИКЕ

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

Гипергликемия характерна как для диабета типа 1, так и для диабета типа 2. В нескольких исследованиях была выявлена связь между повышением концентрации глюкозы в плазме крови и возрастанием сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости [14]. Растущие усилия направлены на выяснение влияния глюкозы на функцию сосудов, в том числе на эндотелиальную функцию и биодоступность оксида азота (NO).

Эндотелий вносит вклад в контроль тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов путем выделения NO, вызывающего вазодилатацию и ингибирующего тромбоциты (т.е. предотвращающего сосудистый спазм и формирование тромба).

Реакцию образования NO из терминального гуанидинового атома азота L-аргинина катализируют ферменты семейства NO-синтаз (NOSs). Один из этих ферментов, эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), Ca2+-зависима. Она постоянно находится в клетках различных типов, включая клетки эндотелия.

Активность превращения L-аргинина в NO определяется балансом между синтезом и распадом NO путем его реакции с супероксид-анионом (O2-). В физиологических условиях O2- заметно не влияет на образование этой молекулы, поэтому NO может оказывать свое протективное действие на сосуды, способствуя поддержанию антиатеросклеротических условий. Однако при наличии факторов сердечно-сосудистого риска продукция супероксид-аниона быстро становится избыточной, NO инактивируется, повышается концентрация пероксинитрита (ONOO-) - очень мощного оксиданта (рис. 14.3).

Рис. 14.3. В условиях атеросклероза возникает избыточная продукция O2-. Супероксиданион быстро инактивирует NO, что приводит к образованию большого количества пероксинитрита (ONOO-), оказывающего токсический эффект на клетки. Обратите внимание на возможные источники O2-, изображенные слева. МРО - миелопероксидаза; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; NOS - синтаза оксида азота. Источник (с разрешения): Wever R.M., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 108-112.

Эндотелиальная дисфункция, присущая сахарному диабету уже на ранних стадиях, характеризуется снижением биодоступности оксида азота и сопутствующим повышением

образования супероксид-аниона [15-17] (рис. 14.4). Потеря биодоступности оксида азота предшествует развитию необратимого атеросклероза и служит независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [18].

Рис. 14.4. Гипергликемия и производимые эндотелием вазоактивные субстанции. ФНО - фактор некроза опухолей; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; СОХ- 2 - циклооксигеназа-2; DAG - диацилглицерин; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; ЕТ - эндотелин;IL-s - интерлейкины; МСР-1 - моноцитарный белок-хемоаттрактант-1; NFkB - нуклеарный фактор kB; PGIS - простациклинсинтаза; PGI2 - простациклин; РКС - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С; ТхА2 - тромбоксан А2; VCAM-1 - сосудистые молекулы клеточной адгезии. Источник (с разрешения): Creager M.A., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: Part I // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 1527-1532.

Митохондриальная продукция O2- - важный медиатор гипергликемического поражения сосудов [16]. Дальнейшее повышение концентрации O2- происходит под действием порочного круга, в котором свободные кислородные радикалы (ROS - от reactive oxygen species, частицы активного кислорода) индуцируют активацию протеинкиназы C [15] и приводят к повышению

протеинкиназа C-опосредованной продукции ROS. Показано, что активация протеинкиназы С глюкозой вовлечена в регуляцию и активацию НАД(Ф)H+-зависимой оксидазы - важного сосудистого источника продукции O2- [16, 19]. Активность НАД(Ф)H+ и экспрессия субъединиц белка у пациентов с диабетом повышены во внутренних грудных артериях и больших подкожных венах бедра [20]. Хотя активация протеинкиназы С под действием высокой концентрации глюкозы ведет к "up"-регуляции (т.е. к позитивной регуляции) экспрессии NO-синтазы, повышенный распад оксида азота перекрывает этот эффект и вызывает в конечном счете сокращение биодоступности NO. Таким образом, активация протеинкиназного пути - тот узел во внутриклеточной передаче сигнала, который ведет к индуцированному гипергликемией оксидативному стрессу и эндотелиальной дисфункции [21] (рис. 14.5).