6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

Рис. 13.4. На артериограмме видна коарктация нисходящего отдела грудной аорты после отхождения левой подключичной артерии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Часто у пациентов с артериальной гипертензией обнаруживают семейный анамнез заболевания, что подтверждает наличие наследственного компонента в патогенезе. Эссенциальная гипертензия гетерогенна, что указывает на мультифакториальную этиологию и полигенные нарушения [106, 107] (см. главу 9). Варианты некоторых генов способны обусловливать индивидуальную чувствительность к определенному фактору окружающей среды. У человека выявлено большое количество мутаций генов, кодирующих белки большинства систем, контролирующих АД, однако их точная роль в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии до сих пор не ясна. В связи с этим поиск мутации кандидатного гена у конкретного больного с артериальной гипертензией в настоящее время считают нецелесообразным. Генетические особенности пациента могут влиять на ферменты, метаболизирующие ЛС. Это проявляется в различном действии ЛС и различной его переносимости. Описаны очень редкие моногенные формы наследования артериальной гипертензии.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

КОГДА НАЧИНАТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНУЮ ТЕРАПИЮ

Рекомендации по началу антигипертензивной терапии основаны на двух критериях:

•степень сердечно-сосудистого риска (см. табл. 13.2);

•уровень систолического и диастолического АД (см. табл. 13.1).

При систолическом АД 120-139 мм рт.ст. и диастолическом давлении 80-89 мм рт.ст. антигипертензивную терапию в настоящее время начинают лишь у пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек [108-110]. Антигипертензивная терапия при указанном уровне АД рекомендована только при высоком общем риске. Тщательный контроль давления без медикаментозного вмешательства показан при умеренном или низком общем риске, когда изменение образа жизни и коррекция других факторов риска (например, курения) оказывают наиболее благоприятный эффект.

Антигипертензивную терапию у пациентов с артериальной гипертензией I и II степени при высоком или очень высоком риске необходимо начинать как можно быстрее, в то время как при умеренном или низком добавочном риске следует тщательно контролировать АД и другие факторы риска ССЗ в течение нескольких недель или месяцев, используя немедикаментозные методы лечения (табл. 13.7). При недостаточном контроле АД после определенного периода немедикаментозного лечения показано назначение медикаментозной терапии в дополнение к мерам по изменению образа жизни.

Таблица 13.7. Назначение антигипертензивной терапии

Втабл. 13.7 представлены также рекомендации по началу терапии у пациентов с артериальной гипертензией III степени. В этом случае необходимо подтвердить повышение АД в течение нескольких дней, а лечение начинать немедленно, т.е. без предварительного определения абсолютного риска (он высок даже при отсутствии других факторов). Полную оценку других факторов риска, субклинического поражения органов-мишеней или наличия ассоциированных заболеваний выполняют уже после начала лечения. Рекомендации по изменению образа жизни можно давать одновременно с началом медикаментозной терапии.

Внескольких исследованиях было показано, что лечение артериальной гипертензии у пациентов с высоким или очень высоким риском экономически выгодно, так как снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности оправдывает стоимость терапии, несмотря на то что она продолжается на протяжении всей жизни пациента. Результаты нескольких фармакоэкономических исследований показали, что лечение может быть экономически менее выгодным у пациентов с артериальной гипертензией I или II степени и низким или умеренным добавочным риском. Однако это, скорее всего, лишь видимость, не соответствующая реальному положению дел, поскольку целью лечения таких пациентов служит долгосрочная профилактика возникновения и/или прогрессирования органных поражений, обусловливающих высокий риск, а не предотвращение развития маловероятных тяжелых или смертельных осложнений в последующие несколько лет. Некоторые исследования антигипертензивной терапии, прежде всего HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, Выявление артериальной гипертензии и программа наблюдения пациентов) и HOT (Hypertension Optimal Treatment, Оптимальная терапия артериальной гипертензии), показали, что у таких пациентов сердечно-сосудистый риск, независимо от интенсивного снижения АД, остается выше, чем у лиц с изначально умеренным риском [111-113]. Это указывает на то, что регрессия повышенного сердечно-сосудистого риска в ряде случаев затруднена и назначение антигипертензивной терапии только в случаях высокого или очень высокого риска может быть не лучшим подходом.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Первичная цель терапии артериальной гипертензии - достижение максимально возможного уменьшения долгосрочного общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Для этого параллельно со снижением повышенного АД необходимо корригировать все известные модифицируемые факторы риска (в том числе курение, дислипидемию и ожирение) и назначать соответствующее лечение ассоциированных клинических состояний, таких как сахарный диабет (см. главу 12).

Что касается целевого уровня АД, то результаты как ранних, так и более современных рандомизированных проспективных исследований [2, 114] свидетельствуют в пользу того, что всегда необходимо уменьшать систолическое АД ниже 140 мм рт.ст., а диастолическое - ниже 90 мм рт.ст. Это положение подтверждают и результаты ретроспективного анализа исследований. Показано, что вне зависимости от используемого препарата у пациентов, у которых на фоне терапии АД уменьшается ниже данного уровня, наблюдали меньшее количество сердечно-

сосудистых событий, по сравнению с пациентами, у которых целевой уровень АД не был достигнут [115, 116]. Однако существуют данные, что при сахарном диабете или высоком сердечнососудистом риске в отсутствие диабета еще более выраженное снижение АД приводит к достижению большего благоприятного эффекта. В исследовании HOT [112, 113, 117] при артериальной гипертензии и диабете частота сердечно-сосудистых событий была меньше у пациентов, рандомизированных в группу с целевым уровнем диастолического АД 80 мм рт.ст., по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу с целевым уровнем АД 90 мм рт.ст. и

ниже [112, 113, 117]. Среди больных сахарным диабетом, включенных в исследование ABCD, количество инсультов было ниже в группе более интенсивной антигипертензивной терапии и целевыми показателями АД ниже 130/80 мм рт.ст., по сравнению с группой, в которой применяли менее интенсивную тактику [118]. При коронарных или цереброваскулярных заболеваниях в анамнезе снижение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с исходно нормальным АД (ниже 140/90 мм рт.ст.). При этом на фоне терапии в последней группе удалось достичь АД ниже 130/80 мм рт.ст. [108, 109, 119-122]. В некоторых из упомянутых исследований роль степени снижения АД полностью не ясна (в связи со специфическими протективными свойствами применявшихся препаратов), тем не менее их результаты позволяют предположить, что усилия для уменьшения АД ниже 140/90 мм рт.ст. обоснованы при наличии сахарного диабета (см. главу 14) или анамнеза ССЗ.

Необходимо ли это при отсутствии сахарного диабета и низкой степени риска, пока не установлено. Однако данные длительных наблюдений говорят о том, что у лиц с низким риском взаимосвязь АД с сердечно-сосудистым риском носит линейный характер до уровня систолического и диастолического АД 110 мм рт.ст. и 70 мм рт.ст. соответственно [12]. Более того, хотя по результатам исследования НОТ у пациентов без диабета более интенсивное снижение АД не было ассоциировано с уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (за исключением значимого снижения числа случаев ИМ), но и увеличения сердечно-сосудистого риска у пациентов, рандомизированных в группу более низкого целевого уровня АД, также не наблюдали [112, 113, 117]. Это важно для клинической практики, поскольку более низкий целевой уровень позволит большему количеству пациентов достичь хотя бы традиционного целевого уровня АД. Проблема заключается в том, что достичь давления ниже 140/90 мм рт.ст. не так-то просто. На это указывает тот факт, что до сих пор ни в одном из исследований не удавалось добиться, чтобы у пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии средний уровень АД был ниже 130 мм рт.ст. [123]. Однако в недавно проводившемся исследовании ACCOMPLISH (Avoiding

Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension,

Предотвращение сердечно-сосудистых событий при помощи комбинированной терапии у пациентов с систолической артериальной гипертензией) комбинированная терапия позволила снизить систолическое АД в среднем до 130 мм рт.ст., что дает надежду на более эффективный контроль АД в будущем [124]. Существуют данные, что более жесткий контроль АД также необходим для предотвращения прогрессирования поражения почек у пациентов с диабетом и нефропатией. При этом целевой уровень ниже 130/80 мм рт.ст. обеспечивает наибольшую нефропротекцию, особенно в случае протеинурии, когда желательно более низкое АД [125]. Данные для недиабетической нефропатии менее согласованны [126], но невозможно оспаривать протективную роль жесткого контроля АД для состояния почек. Косвенно это означает и защитное действие в отношении сердечно-сосудистой системы, так как существует взаимосвязь тяжелого поражения почек с сердечно-сосудистым риском [127].

Важная проблема, с которой сталкиваются врачи при достижении более низких, по сравнению с традиционными, целевых значений АД, заключается в том, может ли это со временем привести к возникновению феномена J-кривой, т.е. к повышению сердечно-сосудистого риска в связи с избыточным снижением АД и ассоциированным нарушением перфузии жизненно-важных органов. Сообщения о феномене J-кривой при снижении уровня АД до 110/70 мм рт.ст. у здоровых лиц отсутствуют, что обсуждено ранее [12]. Однако это не исключает возможности его появления при изначально более высоком уровне АД у лиц, у которых гипертензия, органные поражения или ССЗ нарушают ауторегуляцию, т.е. поддержание кровотока при снижении АД. Ретроспективный анализ проспективных исследований показал, что при артериальной гипертензии феномен J-кривой можно наблюдать при снижении диастолического АД ниже 70 мм рт.ст., а систолического - ниже 120 мм рт.ст. [80, 128]. Однако связан ли этот феномен (и насколько связан) с избыточным снижением АД или с изначальным состоянием, характеризуемым высоким риском, приводящим к более выраженному снижению давления, непонятно.

Рандомизированные исследования, сравнивающие более интенсивную и менее интенсивную терапию [110, 113, 116, 129], продемонстрировали, что у пациентов с сахарным диабетом большее снижение АД сопровождается более выраженным протективным эффектом [110, 112, 116, 130]. При отсутствии диабета этот факт не доказан, поскольку HOT является единственным исследованием, не включавшим исключительно пациентов с сахарным диабетом [112, 116]. В настоящее время в связи с небольшой разницей в уровне диастолического АД (всего 2 мм рт.ст.) между рандомизированными группами, в которых планировали достичь 90, 85 и 80 мм рт.ст., данное исследование не смогло выявить существенных различий в риске возникновения сердечно-сосудистых событий (за исключением ИМ, p=0,05) между смежными группами. Однако результаты подтвердили, что увеличения сердечно-сосудистого риска у пациентов, рандомизированных в группу с наименьшим целевым значением АД, не было. Это важно для

клинической практики, потому что, как упоминалось ранее, более низкий целевой уровень АД позволяет достичь традиционного целевого уровня у большего количества пациентов. Обсервационные исследования среди здоровых лиц показали прямую линейную взаимосвязь сердечно-сосудистых событий с такими показателями систолического и диастолического АД, как 115-110 и 75-70 мм рт.ст. соответственно; феномен J-кривой в пределах данного диапазона отсутствовал [12]. Более того, анализ в подгруппах исследования НОТ продемонстрировал, что, за исключением курильщиков, снижение диастолического АД до 82 мм рт.ст., а не до 85 мм рт.ст., значимо уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов без сахарного диабета при высоком или очень высоком риске (50% пациентов в исследовании НОТ), а также у пациентов с предшествующей ИБС, у больных старше 65 лет и у женщин [117]. В исследовании PROGRESS [108] у пациентов с предшествующим инсультом или транзиторной ишемической атакой наблюдали меньшую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при снижении диастолического АД до 79 мм рт.ст. (группа активного лечения), по сравнению с 83 мм рт.ст. (группа плацебо). Схожие данные получены у пациентов с ИБС, хотя роль снижения АД в этих исследованиях оспаривалась [123]. Что касается систолического АД, данные о преимуществах более агрессивной антигипертензивной тактики ограничиваются исследованием UKPDS, в котором при помощи ретроспективного анализа данных выявлено меньшее количество случаев ССЗ при уровне систолического АД ниже 130-120 мм рт.ст., по сравнению с 140 мм рт.ст. Однако в большинстве исследований снижение систолического давления менее 140 мм рт.ст. оказалось невозможным, и ни в одном из исследований с участием пациентов с сахарным диабетом и без него не удавалось достичь значений ниже 130 мм рт.ст. [123].

Данные об эффектах более или менее интенсивного снижения АД у пациентов с недиабетическим поражением почек ограничены: исследование НОТ не смогло выявить какого-либо значимого уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий в подгруппе пациентов с концентрацией креатинина в плазме крови выше 115 мкмоль/л (выше 1,3 мг/дл) [117] или выше 133 мкмоль/л (выше 1,5 мг/дл) [27] при сравнении более и менее выраженного снижения АД (139/82 против 143/85 мм рт.ст.). Однако данные свидетельствуют в пользу того, что уровень ниже 130/80 мм рт.ст. поможет сохранить функции почек, особенно при наличии протеинурии. Ни в

одном из этих исследований увеличения сердечно-сосудистого риска при достижении более низкого уровня АД не наблюдали.

В заключение следует сказать, что на основании существующих в настоящее время данных исследований можно рекомендовать интенсивное снижение АД, по крайней мере, до 140/90 мм рт.ст. и даже ниже при хорошей переносимости у всех пациентов с артериальной

гипертензией, а также до уровня ниже 130/80 мм рт.ст. при сахарном диабете или высоком либо очень высоком риске, т.е. у пациентов с ассоциированными клиническими состояниями (инсульт, ИМ, нарушение функций почек, протеинурия). Достижение целевого уровня АД может зависеть от предшествующего его значения. Уменьшение систолического АД ниже 140 мм рт.ст. может быть затруднено, особенно у пожилых пациентов.

При использовании данных самоконтроля или амбулаторного мониторирования АД для оценки эффективности терапии необходимо помнить, что получаемые средние дневные значения, по сравнению с офисными измерениями, по меньшей мере на 5-10 мм рт.ст. ниже для систолического и на 5 мм рт.ст. ниже для диастолического АД. Указанные различия имеют тенденцию к уменьшению при более низком уровне АД при офисных измерениях [45].

ИЗМЕНЕНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Мероприятия по изменению образа жизни необходимо проводить у всех пациентов, включая лиц с высоким нормальным АД и пациентов, которым показана антигипертензивная терапия. Их цель - снижение АД и контроль других факторов риска и клинических состояний (см. главу 12). Однако доказательств того, что изменение образа жизни предотвращает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, нет, поэтому нельзя без необходимости откладывать начало антигипертензивной терапии (особенно при высоком риске) или уменьшать приверженность к медикаментозной терапии.

ОТКАЗ ОТ КУРЕНИЯ

Прекращение курения - мероприятие по изменению образа жизни, наиболее важное для профилактики ССЗ, включая инсульт и ИБС, и большого количества болезней, не связанных с сердечно-сосудистой системой [131]. У лиц, прекративших курить до достижения среднего возраста, ожидаемая продолжительность жизни равна таковой у никогда не куривших. Хотя прекращение курения не приводит к снижению АД [132], само курение прогнозирует будущий подъем систолического давления [133]. Глобальный сердечно-сосудистый риск также существенно

повышается при курении [131]. Именно поэтому с курящими пациентами с артериальной гипертензией необходимо беседовать о необходимости прекращения курения. Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что курение может мешать положительным эффектам ряда антигипертензивных препаратов (например, β-адреноблокаторов) или препятствовать благоприятному влиянию более интенсивного снижения АД [117]. При необходимости следует использовать никотинзаместительную терапию или рассмотреть возможность лечения буспироном или варениклином, поскольку эти средства облегчают процесс прекращения курения [134].

ОГРАНИЧЕНИЕ УПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

Существует линейная зависимость между потреблением алкоголя, уровнем АД и распространенностью артериальной гипертензии в популяции [135]. Значительное, и особенно регулярное, потребление алкоголя ассоциировано с высоким риском инсульта [136]. Алкоголь ослабляет эффекты антигипертензивных препаратов. Это влияние частично обратимо в пределах 1-2 нед при уменьшении употребления алкоголя на 80% [137]. У лиц, употребляющих алкоголь в значительном количестве (пять и более стандартных доз в день), повышение АД возможно после резкого прекращения приема алкоголя. В этом случае характерно выявление повышенного АД в начале недели после злоупотребления алкоголем в выходные. Пациентам с артериальной гипертензией, употребляющим алкоголь, необходимо рекомендовать ограничить его количество до 20-30 г этанола в день для мужчин и 10-20 г/сут для женщин. Пациентов нужно предупредить о повышенном риске инсульта, ассоциированном с регулярным злоупотреблением алкоголем.

СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА И ПОВЫШЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Избыток жировой ткани предрасполагает к повышению АД и развитию артериальной гипертензии [138]. Уменьшение массы тела сопровождается снижением АД у пациентов с повышенным ИМТ и оказывает благоприятные эффекты на ассоциированные факторы риска, такие как инсулинорезистентность, сахарный диабет, гиперлипидемия и гипертрофия ЛЖ. По результатам метаанализа доступных исследований, снижение среднесистолического и диастолического АД, ассоциированное со средним уменьшением массы тела на 5,1 кг, составило 4,4 и 3,6 мм рт.ст. соответственно [139]. Эффект снижения АД при уменьшении массы тела усиливается одновременным увеличением физической активности [140], ограничением потребления алкоголя у злоупотребляющих им лиц с избыточной массой тела [141] и уменьшением потребления соли [142]. Физическая форма - достаточно значимый предиктор сердечно-сосудистой смертности, вне зависимости от уровня АД и других факторов риска [143]. Именно поэтому малоактивным пациентам необходимо рекомендовать регулярную умеренную аэробную нагрузку, такую как ходьба, бег или плавание в течение 30-45 мин и более, желательно ежедневно [144, 145].

Объем обследования перед назначением физических упражнений зависит от объема предполагаемой нагрузки, а также от симптомов, клинических признаков, общего кардиоваскулярного риска и ассоциированных состояний пациента. Даже небольшая физическая нагрузка способна снизить АД на 4-8 мм рт.ст. [146, 147]. В то время как тренировка с использованием динамического сопротивления способна снизить давление примерно на 3 мм рт.ст. [148], изометрическая нагрузка (например, тяжелая атлетика) может оказывать прессорный эффект, поэтому ее следует избегать. В случае неконтролируемой и тяжелой

артериальной гипертензии следует избегать или откладывать значительные физические нагрузки до подбора адекватной терапии и подтверждения ее эффективности.

ОГРАНИЧЕНИЕ СОЛИ И ДРУГИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ДИЕТЕ

Эпидемиологические исследования показали, что потребление соли способствует повышению АД и возникновению артериальной гипертензии [149]. Данный эффект усиливается недостаточным потреблением продуктов, содержащих калий. Рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали, что уменьшение потребления соли на 80-100 ммоль (4,7-5,8 г) в день при исходном потреблении 180 ммоль (10,5 г) у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД на 4-6 мм рт.ст. [150] и более, при условии соблюдения других диетических рекомендаций [151]. Следует избегать досаливания пищи, употребления соленых продуктов, особенно полуфабрикатов, и есть больше пищи, приготовленной напрямую из натуральных ингредиентов, содержащих много калия. Может быть полезна консультация профессионального диетолога. Пациентам с артериальной гипертензией рекомендовано употреблять больше фруктов, овощей [152] и рыбы [153], но меньше насыщенных жиров и ХС.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

ВСТУПЛЕНИЕ

Прежде чем давать рекомендации по фармакологической терапии (см. главу 11), необходимо проанализировать существующие на сегодняшний день данные (полученные в крупных рандомизированных исследованиях, основанных на сведениях о фатальных и нефатальных событиях) о преимуществах антигипертензивной терапии и о сравнительной эффективности различных классов препаратов. Это важнейший тип доступных доказательств. Указывают, однако, что упомянутые рандомизированные исследования обладают рядом ограничений: существование специальных критериев для отбора пациентов высокого риска с целью повышения мощности исследования приводит к невключению большинства пациентов с неосложненной артериальной гипертензией или низким риском; терапевтические программы часто отличаются от используемых в реальной практике; строгие процедуры наблюдения значительно увеличивают приверженность пациента лечению, по сравнению с таковой в обычной медицинской практике. Важнейшие недостатки связаны с малой продолжительностью контролируемых исследований (обычно 4- 5 лет), в то время как дополнительная ожидаемая продолжительность жизни и соответственно

ожидаемая длительность терапии для пациента среднего возраста с артериальной гипертензией равна 20-30 годам [21, 154].

Отдаленный положительный эффект терапии и долгосрочные различия в положительных эффектах при лечении препаратами различных классов также можно оценить при помощи промежуточных конечных точек (т.е. субклинических изменений органов-мишеней), поскольку некоторые из этих изменений имеют прогностическое значение для развития последующих фатальных и нефатальных событий. В нескольких недавно проведенных исследованиях, основанных на оценке частоты событий, также использовали "более мягкие" конечные точки - СН (естественно, клинически значимую, но зачастую диагностированную на основе субъективной оценки), госпитализацию, стенокардию, операции реваскуляризации (крайне субъективный показатель, зависящий от принятых в конкретной клинике алгоритмов и ее технической оснащенности) и др. Вызванные терапией изменения метаболических параметров (концентрация ХС ЛПНП или ХС ЛПВП в сыворотке крови, сывороточное содержание калия, толерантность к глюкозе, индукция или ухудшение метаболического синдрома или сахарного диабета), вероятно, мало повлияют на частоту сердечно-сосудистых событий в течение короткого периода проведения исследования, но могут оказать некоторое влияние на протяжении более длительного периода жизни пациента.

ИССЛЕДОВАНИЯ, СРАВНИВАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЕЙ НА ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ И СМЕРТНОСТЬ

В метаанализ были включены результаты исследований, выполненных среди пациентов с систолической и диастолической артериальной гипертензией и у пожилых больных с изолированным повышением систолического АД [6, 154-157]. Антигипертензивная терапия привела к значительному и схожему снижению смертности от ССЗ и от всех причин при обоих типах гипертензии. Что касается причин смертности, то Р. Коллинз (R. Collins) с коллегами [15] наблюдали значительное снижение частоты фатального инсульта (-45%, р ‹0,001), но не случаев фатальной ИБС (-11%, недостоверно). Это может быть связано с возрастом, так как смертность от ишемической болезни, согласно метаанализу, значимо снижалась на 26% (р ‹0,01) у пожилых пациентов с систолодиастолической гипертензией [158]. Частота фатальных и нефатальных инсультов и всех коронарных событий значительно уменьшалась при двух этих типах гипертензии.

Сотрудничество BPLTTC (The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration -

сотрудничество исследователей снижения АД) проводили отдельный метаанализ плацебоконтролируемых исследований, в которых активную терапию начинали с блокаторов медленных кальциевых каналов или иАПФ [130]. Продемонстрировано снижение частоты сердечнососудистых конечных точек, схожее с таковым в исследованиях, где активная терапия была основана на диуретиках или β-адреноблокаторах. Степень снижения сердечно-сосудистого риска оказалась у мужчин и женщин одинаковой [159].

Результаты недавних исследований предоставили дополнительную информацию, не включенную в вышеупомянутый метаанализ. В плацебо-контролируемых исследованиях была оценена эффективность лозартана [160] и ирбесартана [161, 162], БРА, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нефропатией. Во всех исследованиях было показано, что медикаментозная терапия оказывает ренопротективное действие, но данных о благоприятном влиянии на вторичные сердечно-сосудистые конечные точки получено не было (следует сказать, что для их оценки эти исследования не обладали достаточной мощностью). По данным недавних плацебо-

Рис. 13.6. Фатальный и нефатальный инсульт. Изменено: Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1055-1076.

C более старыми препаратами сравнивали иАПФ в шести исследованиях, включающих приблизительно 47 000 рандомизированных пациентов [164, 167, 173, 174]. Объединенные отношения шансов, отражающих возможное преимущество иАПФ над традиционной терапией, были близки к единице и не достигали статистической значимости для общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, всех сердечно-сосудистых событий и ИМ (см. рис. 13.5). По сравнению с более старыми препаратами, применение иАПФ сопровождалось несколько большим протективным эффектом в отношении инсульта (см. рис. 13.6), СН и всех сердечно-сосудистых событий. Для общей и сердечно-сосудистой смертности, инсульта и ИМ значения p для неоднородной выборки среди исследований иАПФ не было достоверным (0,16≤p≤0,90). Для всех сердечно-сосудистых событий и СН неоднородность была значима в связи с результатами исследования ALLHAT (Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование липидснижающей терапии для предотвращения сердечного приступа) [164]. По сравнению с терапией хлорталидоном, у пациентов в исследовании ALLHAT, получавших лизиноприл, риск инсульта и СН был выше, поэтому был выше и общий риск ССЗ [164]. Схожие данные ранее были получены в ветви исследования ALLHAT (лечение в этой группе было досрочно остановлено) при сравнении α-адреноблокатора доксазозина с хлорталидоном [163]. ALLHAT считают крупнейшим двойным слепым исследованием, проведенным среди пациентов с артериальной гипертензией, тем не менее интерпретация его результатов затруднена, поскольку они отличаются от результатов других исследований [164].

В исследовании ALLHAT 90% пациентов на момент рандомизации уже получали антигипертензивную терапию, чаще всего диуретиками, поэтому оценить можно было только "продолжение терапии диуретиком" против "перехода на терапию с использованием препаратов других классов". Пациенты с латентной или компенсированной СН, принимавшие диуретики, прекращали использование препаратов, если при рандомизации их не распределили в группу хлорталидона.

Достигнутый уровень систолического АД был выше при применении доксазозина, амлодипина и лизиноприла, чем при лечении хлорталидоном. Указанные факторы объясняют, почему кривые Каплана-Мейера стали расходиться сразу после рандомизации для СН и примерно через 6 мес - для инсульта.

Используемые для усиления терапии симпатолитики (атенолол, клонидин и/или резерпин по выбору врача) приводили к созданию "искусственной" схемы терапии, не отражающей состояние современной клинической практики, когда их применение не рекомендовано, а более выраженный ответ на антигипертензивную терапию ассоциирован с диуретиками, нежели с иАПФ или α- адреноблокаторами.

В ALLHAT не проводили систематическую оценку конечных точек, что могло особенно повлиять на оценку "мягких" конечных точек, таких как ХСН.

Тем не менее описанные недостатки ALLHAT [163, 164] при оценке отдельно или в комбинации с другими исследованиями подтверждают вывод о том, что пользу от антигипертензивной терапии определяет сам факт снижения АД. Это соответствует результатам метаанализа BPLTTC [130, 175]. Тот же вывод поддерживают данные, полученные в ходе исследования INVEST (INternational VErapamil SR-trandolapril Study, Международное исследование верапамила и трандолаприла SR), в котором частота ССЗ была одинакова у пациентов, получавших верапамил, и пациентов, получавших атенолол с гидрохлоротиазидом или без него [176]. Результаты Second Australian Blood Pressure study (второе австралийское исследование АД) этот факт полностью не подтвердили [177]. В данном исследовании схема терапии, основанная на иАПФ, оказалась лучше при профилактике ССЗ, чем схема, основанная на диуретике. Различие, однако, было умеренным

иоказалось достоверным только при включении в анализ появления второго заболевания у одного

итого же пациента. Исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation,

Оценка долгосрочного использования валсартана с целью снижения АД) подтвердило выводы о первостепенном значении контроля уровня АД для профилактики сердечно-сосудистых осложнений [178, 179]. В этом исследовании было продемонстрировано, что ССЗ (первичная конечная точка) у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском, получающих терапию валсартаном или амлодипином, наблюдаются с одинаковой частотой. Амлодипин оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем другие препараты в течение нескольких месяцев после рандомизации, что сопровождается более низким риском развития неблагоприятных событий [179].

В исследовании LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertension, Применение лозартана для уменьшения конечных точек при артериальной гипертензии) проводили сравнение лозартана (БРА) и β-адреноблокатора атенолола у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ [180]. Продолжительность терапии составила в среднем 4,8 года. Результаты показали снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на 13%, преимущественно за счет уменьшения количества инсультов на 25%. Исследуемые группы не различались по уровню АД. В исследовании SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly, Исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых лиц) исходно планировали сравнить группы пациентов пожилого возраста, получающих кандесартан или плацебо [181]. Однако по этическим причинам в группе плацебо 85% пациентов получали антигипертензивную терапию (преимущественно диуретиками, β-адреноблокаторам или блокаторами медленных кальциевых каналов), в связи с чем сравнивать пришлось антигипертензивные схемы, включавшие и не включавшие кандесартан. Через 3,7 года терапии в группе пациентов, получавших кандесартан, наблюдали недостоверное снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на 11% и достоверное снижение частоты нефатального инсульта на 28%. При этом в группе кандесартана был достигнут немного более низкий уровень АД (3,2/1,6 мм рт.ст.).

Метаанализ BPLTTC, включающий исследования с терапией БРА [175], показал, что такие схемы эффективнее контрольных уменьшают риск инсульта, СН и основных сердечно-сосудистых сосудистых событий, но не риск ИБС, смерти от ССЗ и общей смертности. Однако по результатам исследований VALUE [178] и CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan,

Оценка выживаемости на фоне антигипертензивной терапии кандесартаном в Японии) эффективность терапии БРА и блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином [182] оказалась практически одинаковой.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ В РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

ГИПЕРТРОФИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Выполнено огромное количество исследований, анализирующих влияние различных антигипертензивных препаратов на ассоциированную с артериальной гипертензией гипертрофию ЛЖ. Они основаны преимущественно на оценке массы миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ (см.

главу 4), и лишь некоторые из них были проведены в соответствии со строгими критериями так, чтобы их результаты можно было расценивать как надежные. Кроме того, только в малой доле исследований, проводившихся в соответствии с данными строгими критериями, были получены неоспоримые результаты. Однако метаанализы демонстрируют, что при одинаковом снижении АД новые препараты (иАПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов и БРА) могут быть эффективнее традиционных [183, 184]. Крупное и долгосрочное (4,8 года) исследование LIFE имеет особое значение, поскольку в нем более выраженное уменьшение гипертрофии ЛЖ (по