5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант

5 Описание лекарственных препаратов

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§Препараты, одновременное использование которых с SQV/r противопоказано: терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам, мидазолам, рифампин, пимозид, производные алкалоидов спорыньи, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя, алфузозин, амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин и рифапен-

тин.

§Препараты, при одновременном применении которых с SQV/r может потребоваться коррекция режима дозирования:

Омепразол (40 мг/сут) при одновременном приеме с Инвиразой/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC саквинавира на 80% без увеличения AUC ритонавира (AIDS 2006; 20:1401). Дексаметазон может снижать уровень саквинавира. Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут значительно снижать уровень саквинавира; следить за уровнями противосудорожных средств (мониторинг терапевтических концентраций) или (желательно) сменить противосудорожный препарат. Кетоконазол повышает уровень саквинавира в 3 раза; стандартные дозы. Необходима настороженность в отношении побочных эффектов саквинавира со стороны ЖКТ, если доза кетоконазола >200 мг/сут. Итраконазол вступает в двусторонние лекарственные взаимодействия с саквинавиром; возможно, потребуется снизить дозу итраконазола или отслеживать его концентрацию в сыворотке крови, также необходима настороженность в отношении побочных эффектов саквинавира. Кларитромицин повышает уровень саквинавира на 177%, саквинавир повышает уровень кларитромицина на 45%; при почечной недостаточности снизить дозы обоих препаратов. Оральные контрацептивы: данные отсутствуют. Рекомендуется перейти на другой метод контрацепции. AUC силденафила увеличивается в 2 раза — начинать с дозы 25 мг. Тадалафил: начать с дозы 5 мг; в дальнейшем принимать не более 10 мг/72 часа. Варденафил: начать с дозы 2,5 мг; в дальнейшем принимать не более 2,5 мг/72 часа. Рифампин снижает уровень саквинавира на 80%. В исследовании с участием добровольцев было выявлено выраженное увеличение активности трансаминаз. Рифампин и SQV/r не следует применять одновременно (AIDS 2006; 20:302; письмо-обращение компании Roche к медицинским работникам от февраля 2005 г.). Рифабутин снижает уровни саквинавира на 40%. С любой комбинацией, содержащей SQV/r, рифабутин следует назначать в дозе 150 мг через день или 150 мг 3 раза в неделю. Вориконазол: при одновременном применении с SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки возможно снижение концентрации вориконазола. Отслеживать эффективность и токсические эффекты обоих препаратов. Уровни аторвастатина при применении с SQV/r увеличиваются на 450%; использовать минимальную начальную дозу аторвастатина или назначить правастатин. Уровни правастатина при одновременном применении с SQV/r снижаются на 50%; возможно, потребуется увеличить дозу правастатина. Метадон: при применении с Фортовазой отмечено снижение уровня метадона на 10–20%; коррекции доз не требуется. Это относится также к SQV/r в дозе 1600/100 мг х1 раз в сутки

(J Clin Pharmacol 2004; 44:293). Пищевые добавки, содержащие экстракт чеснока, снижают AUC саквинавира, а также его концентрации Cmax и Cmin приблизительно на 50% (CID 2002; 34:234). Грейпфрутовый сок повышает уровни саквинавира. Другие препараты, повышающие активность изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (фенобарбитал, фенитоин, невирапин, дексаметазон, карбамазепин) могут снижать уровень саквинавира; следует по возможности избегать таких комбинаций. Флутиказон: по возможности не назначать одновременно в течение длительного времени.

§ Взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами: см. табл. 5.71.

Таблица 5.71. Комбинированная терапия: Инвираза + второй ИП или ННИОТ

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на крысах не было выявлено ни тератогенных, ни эмбриотоксических эффектов. Согласно фармакокинетическим данным, при приеме SQV/r 1000/100 мг х2 раза в сутки у беременных достигаются приемлемые уровни саквинавира в крови (Burger DM., 14-я конференция CROI, 2007 г., тезисы #741). В клинических стандартах DHHS 2006 года рекомендуется во время беременности назначать Инвиразу/r в дозе 1000/100 мг х2 раза в сутки в качестве альтернативы LPV/r.

СЕРОСТИМ (Serostim) — см. Человеческий гормон роста (стр. 250)

СОМАТОТРОПИН (Somatropin) — см. Человеческий гормон роста (стр. 250)

СПОРАНОКС (Sporanox) — см. Итраконазол (стр. 258)

СТАВУДИН (Stavudine, d4T)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зерит (Bristol-Myers Squibb)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: НИОТ

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§ Формы выпуска: капсулы по 15, 20, 30 и 40 мг; раствор для приема внутрь, 1 мг/мл (флакон 200 мл)

§Режимы дозирования: пациентам, весящим >60 кг — 30–40 мг х2 раза в сутки; <60 кг — 30 мг х2 раза в сутки. Примечание: ВОЗ рекомендует считать 30 мг ставудина стандартной дозой и назначать ставудин в дозе 30 мг всем пациентам. В основу этой рекомендации легли опасения в отношении высокой частоты периферической нейропатии и лактацидоза в странах с ограниченными ресурсами. Анализ доступных на текущий момент данных подтверждает возможность применения ставудина в этой дозе (Expert Opin Pharacother 2007; 8:679), однако FDA не поддержало это предложение.

§СОЦ: 449 долл. в месяц (d4T 30 мг х2 раза в сутки)

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дозы ставудина при почечной недостаточности

* Можно назначать 30 мг х2 раза в сутки

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации по режимам дозирования отсутствуют.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Накоплен значительный опыт приема ставудина в комбинации с ламивудином и в комбинации с диданозином. По результатам клинического исследования ACTG 384 комбинация EFV/AZT/3TC обладает более высокой эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с комбинацией EFV/ddI/d4T (см. табл. 5.46) (NEJM 2003; 349:2293). В исследовании GS 903 сравнивалась эффективность ставудина и тенофовира у 600 пациентов, ранее не получавших АРТ, причем каждый препарат назначался в комбинации с 3TC/EFV. Обе схемы сохраняли высокую эффективность через 3 года, но у получавших ставудин чаще развивались нейропатия, гиперлипидемия и липодистрофия, чем у получавших тенофовир. См. табл. 5.72.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. За резистентность вируса к ставудину in vivo отвечают в основном МРАТ (например, 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E), и эти мутации закрепляются на фоне приема ставудина. Мутации 44D и 118I повышают резистентность к зидовудину и ставудину в присутствии МРАТ (JID 2002; 185:8998). Мутация M184V увеличивает чувствительность вируса не только к зидовудину, но и к ставудину. Мутации полирезистентности к нуклеозидам (комплекс Q151M и вставка Т69) обеспечивают резистентность в том числе к ставудину. Иногда на фоне приема ставудина происходит закрепление мутации K65R, хотя она, по-видимому, незначительно влияет на чувствительность вируса к ставудину.

Таблица 5.72. Сравнительные исследования ставудина и других АРВ препаратов у пациентов, ранее не получавших АРТ

*Вирусологическая неэффективность терапии определялась как отсутствие снижения вирусной нагрузки через 24 недель до уровня 2000 копий/мл или до уровня 200 копий/мл через 48 недель.

†Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

‡Комбинация TDF/3TC существенно менее токсична.

5 Описание лекарственных препаратов

значимо повышаются уровень триглицеридов и уровень холестерина ЛПНП (JAMA 2004; 292:191). После замены ставудина на другой НИОТ, например, тенофовир или абакавир, наблюдается тенденция к возвращению уровней липидов к норме (JAIDS 2005; 38:263; AIDS 2005; 19:15; AIDS 2006; 20:2043).

§Другие клинические побочные эффекты: жалобы отмечаются редко и включают головную боль, расстройство ЖКТ с диареей, изъязвление пищевода.

§Макроцитоз со средним корпускулярным объемом эритроцита >100 фл — противоречивые данные (J Infect 2000; 40:160).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§НИОТ. AZT: фармакологический антагонизм, не применять одновременно. ddI: увеличение риска развития панкреатита, лактацидоза и периферической нейропатии.

§Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, необходимо применять с осторожностью или не применять совсем: зальцитабин, диданозин, этионамид, этамбутол, изониазид, фенитоин, винкристин, глютетимид, препараты золота, гидралазин, талидомид и пролонгированные формы метронидазола.

§Метадон уменьшает AUC ставудина на 24%, но такое снижение, как полагают, не столь значительно, чтобы потребовалась коррекция дозы; ставудин не влияет на уровни метадона (JAIDS 2000; 24:241).

§Одновременно с рибавирином применять с осторожностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности на июль 2007 года, пороки развития были обнаружены у 13 из 480 новорожденных (2,7%), чьи матери получали ставудин в первом триместре беременности. Этот показатель не превышает частоту пороков развития среди новорожденных, рождающихся у матерей, не получающих АРТ во время беременности (3,1%) (по данным сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). В клинических стандартах DHHS от 8 июля 2008 года ставудин указан как препарат, используемый в качестве альтернативы AZT/3TC. Тем не менее, результаты исследований применения ставудина у беременных свидетельствуют о хорошей переносимости и благоприятной фармакокинетике препарата (JID 2004; 190:2167). Беременным не следует назначать комбинацию ставудина и диданозина из-за высокого риска развития лактацидоза и жировой дистрофии печени (Sex Trans Infect 2002; 78:58) (предостережение FDA в черной рамке).

СТОКРИН (Stocrin) — см. Эфавиренз (стр. 209)

СУЛЬФАДИАЗИН (Sulfadiazine)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 500 мг — 1,89 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетическое производное сульфаниламида, ингибирующее синтез фолиевой кислоты

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Токсоплазмоз: начальная терапия: 1 г внутрь х 4 раза в сутки (<65 кг) или 1,5 г внутрь 4 раза в сутки (>65 кг); поддерживающая терапия: 50% от начальной дозы (в комбинации с пириметамином и лейковорином).

§Нокардиоз: 1 г внутрь 4 раза в сутки в течение ≥6 месяцев.

§Инфекции мочевыводящих путей: 0,5–1 г внутрь 2–4 раза в сутки в течение 3–14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >70%.

§Т1/2: 7–17 часов.

§Выведение: ацетилирование в печени; препарат выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

§Проникновение в ЦНС: 40–80% от уровней в сыворотке крови.

§Уровни в сыворотке крови для системных инфекций: целевой уровень 100–150 мкг/мл.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 6 часов; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 8–12 часов (половина дозы); клиренс креатинина <10 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 12–24 часа (треть дозы).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: реакция гиперчувствительности, проявляющаяся сыпью, лихорадкой, симптомами сывороточной болезни, крапивницей; интенсивность кристаллурии уменьшается при поддержании нормального объема мочи (≥1500 мл/сут) и щелочной реакции мочи

— при почечной недостаточности применять осторожно; угнетение костного мозга — анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6-ФД.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: снижение действия циклоспорина, дигоксина, усиление действия кумадина, пероральных гипогликемических средств, метотрексата и фенитоина. Применять одновременно с рибавирином с осторожностью (анемия).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Конкурирует с билирубином за альбумин, что приводит к билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухе); не назначать на поздних сроках беременности и кормящим матерям.

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ-ТРИМЕТОПРИМ (Sulfamethoxazole-Trimethoprim) — см. Триметоприм-Сульфаметоксазол (стр. 340)

СУСТИВА (Sustiva) — см. Эфавиренз (стр. 209)

ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Виреад (Gilead Sciences). Комбинированный препарат с эмтрицитабином: Трувада (Gilead Sciences). Комбинированный препарат с эмтрицитабином и эфавирензом: Атрипла (Gilead Sciences и Bristol-Myers Squibb).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-226-2056 (9:00–20:00 по восточному стандартному времени).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: тенофовир — таблетки 300 мг (1 таблетка 1 раз в сутки внутрь); TDF/FTC (Трувада) — таблетки 300/200 мг (1 таблетка 1 раз в сутки внутрь); EFV/TDF/FTC (Атрипла) — таблетки 600/300/200 мг (1 таблетка внутрь 1 раз в сутки, принимать перед сном).

СОЦ: TDF — 690 долл. в месяц; TDF/FTC (Трувада) — 1050 долл. в месяц; EFV/TDF/FTC (Атрипла) — 1653 долл. в месяц.

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: клинически значимого влияния на всасывание TDF нет, но жирная пища увеличивает всасываемость эфавиренза на 40%, что необходимо учитывать при приеме комбинированного препарата Атрипла.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: см. табл. 5.73.

Таблица 5.73. Коррекция дозы тенофовира при почечной недостаточности

5 Описание лекарственных препаратов

недостаточно чувствительный показатель. Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина для мужчин:

Масса (кг) х (140–возраст в годах)

Клиренс креатинина (мл/мин) =

72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Для женщин полученный по этой формуле результат следует умножить на 0,85.

Для оценки СКФ можно также пользоваться формулой MDRD (программы-калькуляторы есть в сети), хотя эта формула не была валидирована для применения у ВИЧ-инфициро- ванных.

Обследование на синдром Фанкони должно включать определение уровня фосфатов в сыворотке крови, уровня глюкозы в крови, уровня калия в сыворотке крови и уровня глюкозы в моче. В случае выраженного снижения клиренса креатинина или снижения содержания фосфатов в сыворотке крови до уровня <1,0 мг/дл, которые нельзя объяснить другими причинами, кроме побочного действия тенофовира, следует решить вопрос об отмене тенофовира.

§Другие: в контролируемых клинических исследованиях частота лабораторных и клинических побочных эффектов в группе тенофовира и группе, получавшей плацебо, была сопоставима.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на макаках у новорожденных наблюдалась выраженная задержка внутриутробного развития и снижение пористости костной ткани (JAIDS 2002; 29:207). Исследования с участием детей (и взрослых) выявили деминерализацию костной ткани при длительном применении препарата; клиническая значимость этого явления не установлена (Pediatrics 2006; 118:e711; AIDS 2002; 16:1257). Вследствие риска патологии костной ткани и ограниченного опыта применения в клинических стандартах DHHS от 8 июля 2008 года по применению антиретровирусных препаратов во время беременности рекомендуется назначать TDF во время беременности «только после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения». Рекомендуется применять TDF во время беременности с осторожностью. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности на июль 2007 года, пороки развития были обнаружены у 6 из 380 новорожденных (1,6%), чьи матери получали TDF в первом триместре беременности, что существенно ниже частоты пороков развития среди новорожденных, рождающихся у матерей, не получающих АРТ во время беременности (3,1%) (по данным сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года).

ТЕЛЗИР (Telzir) — см. Фосампренавир (стр. 239)

ТЕСТОСТЕРОН (Testosterone)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

§Тестостерона ципионат (различные производители непатентованный препаратов).

§Тестостерона энантат (различные производители непатентованный препаратов).

§Тестостероновый пластырь (Андродерм, Watson).

§Тестостероновый гель (Андрогель, Unimed, Тестим, Auxilium).

§Тестим — 1% гель

§Тестостерон в защечных (буккальных) таблетках (Стриант, Columbia Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: ампулы по 100 и 200 мг/мл по 16,99 долл. за 200 мг.

§Андродерм, 24-часовой пластырь, по цене 4,24 долл. за 2,5 мг или 8,48 долл. за 5 мг

§Андрогель упаковка 5 г — 8,73 долл.

§Стриант, защечные таблетки, 30 мг за 4,26 долл.

5 Описание лекарственных препаратов