5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант

5 Описание лекарственных препаратов

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: беременность; у мужчин — наличие способной забеременеть партнерши; гемоглобинопатии.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. В терапевтических исследованиях обычно применялась доза 400 мг 2 раза в сутки; однако при применении доз в диапазоне 1000–1200 мг чаще достигался устойчивый вирусологический ответ. Стандартная доза для не инфицированных ВИЧ пациентов: для пациентов весом <75 кг — 400 мг утром, 600 мг вечером, >75 кг — 600 мг 2 раза в сутки. Доза при клиренсе креатинина <60 мг/мин: 200–800 мг, разделить на 2 приема (отслеживать токсические эффекты).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Было проведено несколько сравнительных исследований эффективности комбинации рибавирина и интерферона с монотерапией интерфероном при лечении вирусного гепатита С. Результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита C устойчивое снижение вирусной нагрузки достигается у 15–25% пациентов с гепатитом С, вызванным вирусом генотипа 1, и у 70–80% пациентов с гепатитом С, вызванным вирусами генотипов 2 и 3 (N Engl J Med 2004; 351:451; N Engl J Med 2004; 351:438; JAMA 2004; 292:2909), см. табл. 7.9. По сравнению с больными гепатитом C, не инфицированными ВИЧ, этот показатель значительно ниже для генотипа 1 и приблизительно такой же для генотипов 2 и 3 (Lancet 2001; 358:958; N Engl J Med 2002; 347:975).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность при приеме внутрь: 64%; всасывание увеличивается при приеме с жирной пищей.

§Т1/2: 30 часов.

§Выведение: метаболизируется путем фосфорилирования и дерибозилирования; лекарственные взаимодействия, основанные на изменении функции цитохрома Р450, незначительны или отсутствуют. Метаболиты выводятся с мочой. Не следует применять препарат при тяжелой почечной недостаточности.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: пороки развития у плода, смерть плода, гемолитическая анемия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Около 15–20% пациентов, получающих рибавирин и интерферон, прекращают терапию из-за возникновения побочных эффектов. Основные побочные эффекты

— анемия, кашель и диспепсия. Гемолитическая анемия развивается в первые 1–2 недели лечения, к четвертой неделе обычно происходит стабилизация состояния. По данным клинических исследований, у пациентов без сочетанной инфекции ВИЧ среднее снижение уровня гемоглобина составляло 30 г/л, и у 10% больных содержание гемоглобина было <100 г/л. Пациентам, у которых уровень гемоглобина снизился до уровня <100 г/л и пациентам с сер- дечно-сосудистой патологией в анамнезе, у которых уровень гемоглобина снизился на 20 г/л и более, следует уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут. Прием препарата необходимо прекратить, если гемоглобин падает до 85 г/л или постоянно находится на уровне <120 г/л у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Обычно эффективен эритропоэтин (40 000 единиц подкожно каждую неделю) (Am J Gastro 2001; 96:2802). По возможности, следует избегать одновременного применения зидовудина. Рибавирин, являясь нуклеозидом, оказывает токсическое действие на митохондрии, особенно при одновременном приеме с другими НИОТ, вызывающими нарушение функции митохондрий, в особенности ставудином; у 2 из 15 пациентов, получавших такую комбинацию, развился лактацидоз (Lancet 2001; 357:280). С приемом рибавирина связывают появление других побочных эффектов — лейкопении, гипербилирубинемии, гиперурикемии и одышки.

ПРИМЕЧАНИЕ: см. «Пегилированный интерферон» (стр. 296), где описаны все побочные эффекты данного препарата

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. При одновременном применении с AZT увеличивается риск анемии; необходимо тщательное наблюдение (Antimicrob Ag Chemother 1997; 41:1231; AIDS 1998; 14:1661). При одновременном приеме с ddI происходит усиление токсичности последнего ввиду ингибирования митохондриальной гамма-ДНК-полимеразы, что приводит к развитию панкреатита и лактацидоза (Antimicrob Ag Chemother 1987; 31:1613; Lancet 2001; 72:177), поэтому рибавирин по возможности не следует назначать одновременно с

ddI. ABC может снижать эффект рибавирина (по возможности не назначать одновременно).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х. Сильное тератогенное действие. Следует назначать с осторожностью способным забеременеть женщинам детородного возраста и их половым партнерам мужского пола. Обязательно применение надежных средств контрацепции.

РИФАБУТИН (Rifabutin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Микобутин (Pharmacia)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 150 мг — 11,07 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-242-7014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: полусинтетическое производное рифампина В, полученное из Streptomyces mediterranei

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Профилактика инфекции, вызываемой M. аvium: 300 мг внутрь 1 раз в сутки. Эффективность доказана (N Engl J Med 1993; 329:828); обычно предпочтительнее применять азитромицин или кларитромицин.

§Лечение инфекции, вызванной M. аvium: см. стр. 382–385. Иногда комбинируют с кларитромицином или азитромицином и этамбутолом, используя дозу 300 мг/сут, за исключением пациентов, получающих ИП или ННИОТ, для которых рекомендуется изменить дозу (см. ниже).

§Туберкулез: см. стр. 387–397. Предпочтительнее рифамицина при одновременном применении с большинством ИП или ННИОТ (MMWR 2004; 53:37). Для профилактики и лечения туберкулеза обычно используют дозу 300 мг/сут, однако при одновременном назначении ИП и (или) ННИОТ необходимо корректировать дозу: см. табл. 5.68.

АКТИВНОСТЬ: активен в отношении большинства штаммов M. аvium и чувствительных к рифампину M. tuberculosis; часто наблюдается перекрестная резистентность M. tuberculosis и M. аvium к рифампину и рифабутину.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 12–20%.

§Т1/2: 30–60 часов.

§Метаболизм: метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 до 25-О-деацетилрифабутина (10% от общего противомикробного действия).

§Выведение: метаболиты выводятся в основном с мочой и желчью.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Частые: красно-оранжевая окраска выделений (мочи (30%), слезной жидкости, слюны, пота, кала) и кожи. Нечастые: сыпь (4%), расстройства ЖКТ (3%), нейтропения (2%). Редкие: гриппоподобная реакция, гепатит, гемолиз, головная боль, тромбоцитопения, миозит. Риск развития увеита, который проявляется покраснением и болезненностью глаз, нечеткостью зрения, светобоязнью или слезотечением, зависит от дозы; обычно наблюдается при применении доз, превышающих 450 мг/кг, или при приеме стандартной дозы (300 мг/кг), но в комбинации с препаратами, увеличивающими концентрации рифабутина: большинством ИП, кларитромицином и флуконазолом (N Engl J Med 1994; 330:868). Увеит лечат кортикостероидами и мидриатиками местно. Такие пациенты должны быть осмотрены офтальмологом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Рифабутин индуцирует микросомальные ферменты печени (изофермент 3A4 системы цитохрома Р450), хотя в меньшей степени, чем рифампин. При одновременном приеме с эфавирензом AUC рифабутина уменьшается в среднем на 37%, что требует увеличения дозы рифабутина до 450 мг/сут (CID 2005; 41:1343). При одновременном применении с рифабутином снижаются уровни ампренавира (на 14%), варфарина (кумадина), барбитуратов, бензодиазепинов, бета-блокаторов, хлорамфеникола, клофибрата, оральных контрацептивов, кортикостероидов, циклоспорина, диазепама, дапсона, пре-

5 Описание лекарственных препаратов

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. В экспериментах на кроликах и крысах тератогенный эффект не наблюдался. Клинический опыт применения препарата у беременных женщин и данные по фармакокинетике препарата у беременных отсутствуют (клинические стандарты DHHS по применению антиретровирусных препаратов у беременных, 8 июля 2008 г.).

РИФАМАТ (Rifamate) — см. Изониазид (стр. 257) или Рифампин (стр. 313)

РИФАМПИН (Rifampin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рифадин (Aventis) или непатентованное; комбинация с изониазидом: Рифамат; комбинация с изониазидом и пиразинамидом: Рифатер (Aventis)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Капсулы: 150 мг, 300 мг — 1,97 долл. Рифамат: капсулы, содержащие 150 мг изониазида + 300 мг рифампина — 3,70 долл. или 2,39 (непатентованный препарат). Рифатер: таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампина + 300 мг пиразинамида — 2,73 долл. Порошок для приготовления раствора для в/в введения во флаконах: 600 мг — 145 долл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: туберкулез (с изониазидом, пиразинамидом и стрептомицином или этамбутолом).

§Дозы: 10 мг/кг/сут (максимальная доза 600 мг/сут).

§Терапия под медицинским контролем (DOT): 600 мг 2–3 раза в неделю; ВИЧ-инфици- рованные пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 должны получать рифампин 3 раза в неделю. Это связано с высокой частотой развития резистентности к рифамицинам в клинических исследованиях с участием больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1, которые принимали рифапентин 1 раз в неделю или рифабутин х 2 раза в неделю, каждый препарат в комбинации с изониазидом (Lancet 1999; 343:1843; MMWR 2002; 51:214).

§Профилактика (монотерапия или в комбинации с пиразинамидом или этамбутолом): 10 мг/кг/сут (максимальная доза 600 мг/сут).

§Лечение туберкулеза и антиретровирусная терапия: см. табл. 6.8. Рифамицины должны быть включены в любую схему лечения активного туберкулеза. Возможные комбинации с ВААРТ:

úРифампин (стандартная доза) + EFV. Рассмотреть возможность увеличения дозы эфавиренза до 800 мг/сут для пациентов с массой тела >60 кг.

úПациентам, получающим IDV, FPV, NFV, LPV/r, SQV, ATV, DRV или любой усиленный ритонавиром ИП, где доза ритонавира 200 мгх 2 раза в сутки, следует назначать рифабутин (см. табл. 5.68).

úРассмотреть возможность отложить начало антиретровирусной терапии.

ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: M. tuberculosis, M. kansasii, чувствительные к метициллину штаммы S. аureus, H. influenzae, S. pneumoniae, Legionella и многие анаэробы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 90–95%, снижается при приеме во время еды. Абсорбция у пациентов с симптоматической ВИЧ-инфекцией снижается на 30%; клиническая значимость этого не установлена (Ann Intern Med 1997; 127:289).

§Т1/2: 1,5–5,0 часов, в среднем 2 часа.

§Выведение: метаболизируется и выводится с мочой (33%).

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Наиболее частые: красно-оранжевое окрашивание мочи, кала, слез (контактных линз), пота, кожных покровов.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

§Менее частые: расстройство ЖКТ; гепатит (у 2,7% получающих комбинацию изониазида с рифампином), обычно с явлениями холестаза, возникает в первый месяц лечения; желтуха (как правило, проходит при снижении дозы или при продолжении приема препарата); реакция гиперчувствительности, в частности, появление зуда ± сыпи (6%); гриппоподобная реакция у 0,4–0,7% пациентов при приеме рифампина 2 раза в неделю, проявляющаяся одышкой, стридорозным дыханием, геморрагической сыпью, лейкопенией.

§Редкие: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышение уровня мочевой кислоты и азота мочевины крови. Побочные реакции, требующие отмены препарата, возникают в 3% случаев.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Вступает в лекарственные взаимодействия с множеством препаратов, поскольку является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 (3A4, 2B6, 2C8, 2C9) (см. www.cdc.gov/nchstp). Рифампин не следует применять одновременно с любым препаратом из классов ИП и ННИОТ, за исключением EFV и, возможно, NVP. EFV не влияет существенным образом на уровни рифампина, но рифампин снижает уровни EFV на 20–26%; некоторые специалисты рекомендуют увеличить суточную дозу EFV до 800 мг пациентам с массой тела >60 кг. На основании ограниченного опыта можно предположить, что NVP лучше не назначать одновременно с рифампином вследствие повышенной частоты вирусологической неэффективности, и в клинических стандартах DHHS 2008 года по лечению и профилактике ОИ рекомендуется применять рифампин одновременно с EFV или NVP с крайней осторожностью (JAIDS 2001; 28:450; AIDS 2003; 17:637; AIDS Rev 2006; 8:115). CDC раньше рекомендовал применять NVP в дозе 300 мг х2 р/сут (www.cdc.gov/tb/topic/TBHIVcoinfection/default.htm), однако впоследствии было обнаружено уменьшение частоты вирусологического ответа (JAMA 2008; 300:530), кроме того, увеличение дозы NVP до 300 мг х2 раза в сутки приводило к повышению частоты побочных реакций невирапина (Antivir Ther 2008; 13:529). Рифампин значимо снижает уровни ETR — не назначать одновременно. Рифампин уменьшает AUC MVC на 64% — назначать MVC в дозе 600 мг х2 раза в сутки. Лучше назначить рифабутин. Уровни RAL уменьшаются на 40–60% — не назначать одновременно. Кларитромицин, эритромицин и азолы (флуконазол, итраконазол и кетоконазол) ингибируют ферменты системы цитохрома Р450 и увеличивают период полувыведения рифампина.

Рифампин снижает уровни атоваквона, барбитуратов, оральных контрацептивов, кор-

тикостероидов, циклоспорина, дапсона, флуконазола, кетоконазола, метадона, фенитоина, теофиллина, триметоприма, сиролимуса, такролимуса и многих других препаратов, которые являются субстратами для изофермента 3A4 системы цитохрома P450. Не следует применять рифампин одновременно с атоваквоном, кларитромицином, позаконазолом и вориконазолом. При одновременном применении с флуконазолом или итраконазолом может потребоваться увеличение дозы азола. Уровень дапсона при одновременном применении с рифампином снижается в 7–10 раз — желательно назначить другой препарат.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных было выявлено дозозависимое повышение частоты возникновения врожденных пороков развития. Зарегистрированы отдельные случаи возникновения внутриутробных пороков развития плода у людей, частота не установлена. Масштабные ретроспективные исследования не выявили повышения риска развития внутриутробных пороков; сообщалось о дефектах развития нервной трубки и недоразвитии конечностей (CID 1995:21[suppl 1]: S24). При назначении в последние недели беременности препарат может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного; для профилактики назначать витамин K в дозе 10 мг однократно новорожденному.

РИФАТЕР (Rifater) — см. Изониазид (стр. 257), или Рифампин (выше), или Пиразинамид (стр. 303) (Ann Intern Med 1995; 122:951)

РИТОНАВИР (Ritonavir)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Норвир (Abbott Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 100 мг в мягких желатиновых капсулах — 10,71 долл.; через про-

граммы Medicaid и ADAP — 2,14 долл. за капсулу 100 мг. Раствор для приема внутрь, 80 мг/мл

— 1800 долл. за 240 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050 (пн–пт, 8:00–17:00 по центральному поясному времени)

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: капсулы можно хранить при комнатной температуре (до 25°C или 77°F) не более 30 дней. Раствор для приема внутрь нельзя замораживать.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: практически всегда используется для усиления других ИП. Доза 400 мг/сут является субтерапевтической; применяемый в этой дозе ритонавир не рассматривается как антиретровирусный препарат, поэтому в схемах АРТ его обозначают маленькой буквой “/r.” В случаях, когда ритонавир применяется в качестве полноценного ИП, его назначают в дозе 600 мг 2 раза в сутки, однако он плохо переносится и редко используется. Прием во время еды улучшает переносимость препарата, но не является необходимым для абсорбции.

§Рекомендованные режимы дозирования усиленных ритонавиром ИП (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года) приведены в табл. 5.69.

Таблица 5.69. Усиление ИП ритонавиром

*Источники: Ogden RC and Flexner CW, eds, Protease Inhibitors in AIDS Therapy at 166-71, 173 (NY: M Dekker, 2001); клинические стандарты DHHS.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: точные данные отсутствуют. Прием во время еды увеличивает уровень биодоступности на 4–15% и более. Проникновение в ЦНС: препарат в СМЖ не определяется.

§Т1/2: 3–5 часов.

§Выведение: метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 3А4>2D6. Ритонавир является мощным ингибитором изоферментов 3А4>2D6 и индуктором 3А4 и 1A2 при стабильной концентрации.

§Коррекция режима дозирования при почечной или печеночной недостаточности:

при почечной недостаточности применять в стандартных дозах. При гемодиализе небольшое количество препарата удаляется — принимать после гемодиализа (Nephron 2001; 87:186). Данные по перитонеальному диализу отсутствуют, но, вероятнее всего, препарат не удаляется; его следует принимать после диализа. При серьезных заболеваниях печени рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При приеме ритонавира в терапевтической дозе пациенты наиболее часто жалуются на расстройства ЖКТ (тошноту, рвоту, диарею, анорексию, боли в животе, нарушения вкуса), парестезии вокруг рта и на конечностях, астению. Выраженность расстрой-

5 Описание лекарственных препаратов

модействие с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином; сообщалось о токсичности карбамазепина. Необходимо отслеживать концентрации противосудорожных препаратов в крови (мониторинг терапевтических концентраций). Силденафил: AUC силденафила увеличивается в 11 раз; не превышать дозу 25 мг/48 часов. Варденафил: уровни варденафила увеличиваются в 49 раз, не превышать дозу 2,5 мг/72 часа. Тадалафил: уровни тадалафила увеличиваются на 129%; не превышать дозу 10 мг/72 часа. Тразодон: ритонавир увеличивает AUC тразодона в 2,4 раза, что приводит к появлению тошноты, головокружений, снижению артериального давления и обморокам. Применять с осторожностью, по возможности снизить дозу тразодона. Сообщалось о побочной реакции с возможным летальным исходом при употреблении МДМА (экстази) (Arch Intern Med 1999; 159:2221). Вориконазол: AUC вориконазола снижается на 82% при одновременном применении с ритонавиром в дозе 400 мг 2 раза в сутки; AUC ритонавира не меняется. Не применять вориконазол одновременно с ритонавиром в дозе ≥400 мг 2 раза в сутки. Ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) уменьшает AUC вориконазола на 39%. Применять только в условиях медицинского наблюдения; крайне желателен мониторинг терапевтических концентраций вориконазола. Лучше применять другой противогрибковый препарат. Аторвастатин: уровни аторвастатина увеличиваются на 450% при применении с RTV; использовать аторвастатин в самой низкой терапевтической дозе, либо назначить правастатин или розувастатин. Правастатин: при одновременном применении с RTV уровни правастатина снижаются на 50%; может потребоваться увеличение дозы правастатина в зависимости от характера изменений уровней липидов в крови в ответ на терапию. Применение ловастатина и симвастатина одновременно с ритонавиром противопоказано. Уровни блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов могут повышаться. Применять при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на грызунах не было выявлено тератогенного эффекта; изучение проникновения через плаценту у грызунов показало соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери 1,15 в середине беременности и 0,15–0,64 на поздних сроках беременности. Схемы с LPV/r являются предпочтительными для применения во время беременности среди ИП-содержащих схем. По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности на 1 марта 2008 года, пороки развития были обнаружены у 10 из 476 новорожденных (2,1%), чьи матери получали ритонавир в первом триместре беременности. Этот показатель не превышает частоту пороков развития среди новорожденных, рождающихся у матерей, не получавших АРТ во время беременности.

РОФЕРОН (Roferon) — см. Интерферон (стр. 255)

САКВИНАВИР (Saquinavir, SQV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Инвираза (твердые желатиновые капсулы) (Roche) Выпуск Фортовазы был прекращен в феврале 2006 г.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Формы выпуска: Инвираза, твердые желатиновые капсулы 200 мг и покрытые оболочкой таблетки 500 мг.

§Режимы дозирования: назначать только с ритонавиром, 1000/100 мг х2 раза в сутки (экспериментальный режим дозирования: 2000/100 мг х1 раз в сутки). Режим приема 1 раз в сутки не получил одобрения FDA.

СОЦ: 906,91 долл. в месяц (в стоимость не входит ритонавир для усиления)

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать в течение двух часов после еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: назначать стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. При легкой степени тяжести назначать стандартные дозы. По применению у пациентов с заболеваниями печени умеренной и тяжелой степени данные отсутствуют; применять с осторожностью.

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

ХРАНЕНИЕ: при комнатной температуре, 15–30°C

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780 (пн–пт, 8:00–18:00 по центральному поясному времени)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы. Следует отметить, что большинство клинических исследований проводилось с Фортовазой, которая больше не выпускается.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

§Сравнение двух лекарственных форм саквинавира — Инвиразы и Фортовазы. Первым ингибитором протеазы, получившим одобрение FDA, была Инвираза — саквинавир в твердых желатиновых капсулах. Позже вместо этой формы стали в основном использовать Фортовазу (саквинавир в мягких желатиновых капсулах); по результатам клинического исследования MaxCMin-1 эта лекарственная форма была эквивалентна по эффективности IDV/r при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ (JID 2003; 188:635). В ходе клинического исследования MaxCMin-2 проводилось сравнение SQV/r (Фортовазы) в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки и LPV/r в смешанных группах пациентов, как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом (Antivir Ther 2005; 10:735). Через 48 недель от начала терапии не было установлено статистически значимой разницы при сравнении вирусологических показателей, при этом в группе саквинавира показатели липидного баланса были лучше. Однако в группе, получавшей SQV/r, было значительно больше пациентов, прекративших терапию по причине расстройства ЖКТ.

§Результаты проведенного позже исследования, в котором сравнивались Инвираза и Фортоваза, показали, что Инвираза лучше переносится, кроме того, при усилении ритонавиром у нее лучше фармакокинетический профиль (HIV Med 2003; 4:94). Выпуск Фортовазы был прекращен; для снижения количества принимаемых в сутки таблеток недавно стали выпускаться твердые желатиновые капсулы Инвиразы, содержащие 500 мг саквинавира.

§GEMINI — клиническое исследование III фазы, продолжавшееся в течение 48 недель. В нем участвовали 337 ранее не получавших АРТ пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <350 мкл-1 и вирусной нагрузкой > 10 000 копий/мл, которые были рандомизированы в две группы. Первая группа получала SQV/r (Инвиразу), 1000/100 мг х2 раза в сутки + TDF/FTC; вторая группа получала LPV/r, 400/100 мг х2 раза в сутки + TDF/FTC. Результаты, полученные методом ITT-анализа данных 337 пациентов через 48 недель, приведены в

табл. 5.70 (JAIDS 2009; 50:367).

Таблица 5.70. Сравнение эффективности Инвиразы и LPV/r при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ (исследование GEMINI)

Полученные результаты подтвердили гипотезу о том, что схема SQV/r + TDF/FTC, по-види- мому, эквивалентна по вирусологической эффективности схеме LPV/r + TDF/FTC, при этом, возможно, она реже вызывает расстройство ЖКТ и гиперлипидемию (J Slim, VIII Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, 2006 г., тезисы PL2.5).

§STACCATO (Lancet 2006; 368:459). В ходе этого клинического исследования все участники получали схему SQV/r (1500–1600/100 мг х1 раз в сутки) + 2 НИОТ и были рандомизированы в группы прерывания терапии (ПТ) и непрерывной терапии (НТ) в соотношении 2:1 (ПТ:НТ). В исследование включались пациенты с количеством лимфоцитов CD4

>350 мкл-1 и вирусной нагрузкой <50 копий/мл. Пациентам с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1, рандомизированным в группу прерывания терапии, прекращали ВААРТ. Средняя продолжительность исследования составила 21,9 месяца. В течение последних 12 недель исследования пациенты группы прерывания терапии непрерывно получали ВААРТ.

Медиана количества лимфоцитов CD4 в группе прерывания терапии составила 459 мкл-1 (n = 284), а в группе непрерывной терапии — 655 мкл-1 (n = 148; p <0,05). Уровень вирусной нагрузки <50 копий/мл был достигнут у 7% и 8% пациентов соответственно.

Основное различие между этим исследованием и исследованием SMART состояло в пороговом количестве лимфоцитов CD4, достаточном для прерывания ВААРТ: 350 мкл-1 в исследовании STACCATO и 250 мкл-1 в исследовании SMART.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В экспериментах in vitro были выявлены две основные (большие) мутации резистентности: L90M (наиболее часто; 3-кратное увеличение IC50) и G48V (менее часто, 8-кратное увеличение IC50). У штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к саквинавиру, выделенных от пациентов, получавших Инвиразу, обнаруживались мутации 48V и 90M, а также второстепенные (малые) мутации: 10I/R/V, 54V/L, 71V/T, 73S, 77I, 82A, 84V. У ранее не получавших АРТ пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на SQV/r мутации резистентности к ИП, как правило, не обнаруживались (Antivir Ther 2006; 11:631)

ФАРМАКОЛОГИЯ

§EC50: 50 нг/мл. Cmin при приеме SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки обычно превышает 500 нг/мл(J Antimicrob Chemother 2005; 56:908).

§Биодоступность: пища не влияет на абсорбцию саквинавира, если применять его вместе с ритонавиром. Проникновение в ЦНС ничтожно мало (соотношение концентраций в СМЖ и сыворотке крови составляет 0,02). AUC и минимальные уровни саквинавира у женщин значительно больше, чем у мужчин (JID 2004; 189:1176).

§Фармакокинетика: текущие рекомендации по режимам дозирования основаны на результатах фармакокинетических исследований Инвиразы с участием добровольцев. В ходе этих исследований было установлено, что при приеме SQV/r 1000/100 мг 2 раза в сутки и

2000/100 мг 1 раз в сутки достигаются приемлемые значения Cmin и AUC (J Antimicrob Chemother 2004; 54:785). Сравнение этих двух режимов дозирования показало, что при

приеме 2000/100 мг 1 раз в сутки больше величина AUC (82 и 55 мг•час/л), но меньше Cmin (0,28 и 1,02 мг/л), чем при приеме 1000/100 мг 2 раза в сутки (J Antimicrob Chemother 2004; 54:785).

§Т1/2: 1–2 часа.

§Выведение: метаболизируется при участии изоферментов 3A4 и 3A5 системы цитохрома P450 в печени и кишечнике (Clin Pharmacol Ther 2005; 78:65). 96% выводится с желчью; 1% выводится с мочой.

§Условия хранения: при комнатной температуре.

§Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности: при почечной недостаточности используются стандартные дозы. Препарат не удаляется при гемодиализе (Nephron 2001; 87:186), и маловероятно, что будет удаляться при перитонеальном диализе. При печеночной недостаточности рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройства ЖКТ: тошнота, боли в животе, диарея у 5–15%; головная боль, лекарственное поражение печени; были сообщения о случаях гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (Ann Intern Med 1999; 131:980). Побочные реакции препаратов данного класса включают накопление жировой клетчатки, резистентность к инсулину и сахарный диабет 2-го типа. По-видимому, влияние SQV на уровни липидов крови сопоставимо с влияние большинства ИП, за исключением ATV (JID 2004; 189:1056). В исследовании GEMINI изменения уровня общего холестерина были несколько более выраженными в группе LPV/r, а в группе SQV/r было более выражено повышение холестерина ЛПНП (Walmsley S. , 11-я конференция EAC, Мадрид, 2007 г., тезисы PS1/4).

5 Описание лекарственных препаратов