5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант

концентраций препаратов или назначение других противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, ламотриджина или леветирацетама).

úАтоваквон: уровни атоваквона могут снижаться, что требует коррекции дозы.

úТенофовир: уровни тенофовира возрастают на 34%; клиническая значимость неизвестна; коррекция дозы не рекомендуется.

úТакролимус: период полувыведения такролимуса возрастает в 10 раз (Clin Pharmacokinet 2007; 46:941); возможно значительное увеличение периодов полувыведения сиролимуса и циклоспорина.

úДигоксин: AUC дигоксина увеличивается на 81%. Тщательно отслеживать уровни и побочные эффекты препарата.

Таблица 5.53. Рекомендации по коррекции режимов дозирования АРВ препаратов при одновременном применении их с LPV/r

*В исследованиях in vitro обнаружен синергический эффект (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:2249)

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Проникновение через плаценту установлено в экспериментах на крысах (соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 0,08). Исследования канцерогенности на животных не завершены. Препарат не оказывал тератогенного действия в экспериментах на грызунах (однако наблюдались задержка окостенения скелета и аномалии строения скелета у новорожденных при применении доз, токсических для материнского организма). Данные по применению у беременных женщин ограничены, но может потребоваться увеличение дозы из-за ожидаемого снижения уровней лопинавира в третьем триместре. В клинических стандартах DHHS по применению антиретровирусных препаратов у беременных (июль 2008 г.) LPV/r является препаратом выбора для включения в схемы АРТ для лечения беременных. В ходе фармакокинетических исследований капсул LPV/r, содержащих 133 мг LPV и 33 мг RTV, было установлено, что в третьем триместре беременности только у 18% беременных AUC лопинавира превышает 10-й процентиль (AIDS 2006; 20:1931; Mirochnick M., JAIDS 2008; [в печати]). В третьем триместре беременности ре-

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

комендуется увеличить дозу до трех таблеток LPV/r (600/150 мг) 2 раза в сутки (на усмотрение лечащего врача), а после родов вернуться к приему стандартной дозы препарата (Clin Pharmacokinet 2004; 43:1071; клинические стандарты DHHS, июль 2008 г.). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди новорожденных, чьи матери получали LPV/r во время первого триместра беременности, составила 1,9% (5 случаев пороков развития на 267 случаев приема LPV/r); этот показатель ниже ожидаемой величины, равной 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года).

ЛОРАЗЕПАМ (Lorazepam)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ативан (Wyeth) или непатентованное.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 0,5 мг — 0,69 долл.; 1 мг — 0,84 долл.; 2 мг — 3,86 долл.; флаконы: 2 мг, 4 мг, 20 мг, 40 мг; флакон 2 мг — 0,94 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: бензодиазепин, препарат строгой отчетности, категория IV (см. стр. 156)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: препарат выбора из класса бензодиазепинов при одновременном применении с ИП и ННИОТ.

§Тревога: 1–2 мг 2–3 раза в сутки; начинать с малых доз с постепенным повышением до стандартной суточной дозы 2–6 мг/сут, разделяемой на 2–3 приема.

§Внутривенное введение: 2 мг.

§Бессонница с тревогой: 2–4 мг перед сном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >90%.

§Т1/2: 10–25 часов.

§Выведение: подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени и выводится с мочой в виде неактивного метаболита. Не рекомендуется назначать при тяжелых заболеваниях печени и почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: см. «Бензодиазепины» (стр. 180). Аддитивный эффект угнетения ЦНС при одновременном применении с другими депрессантами ЦНС, включая алкоголь. Необходимо предупреждать пациентов о продолжительном седативном действии и о снижении памяти в течение более 8 часов. Инъекция лоразепама может нарушать координацию движений на период от 24 до 48 часов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Токсичен для плода. Противопоказан.

ЛОТРИМИН (Lotrimin) — см. Клотримазол (стр. 190)

МАРАВИРОК (Maraviroc, MVC)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Селзентри (Pfizer)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки по 150 и 300 мг; СОЦ — 14,05 долл. за таблетку 150 мг или 300 мг; стоимость лечения: 1087,50 долл. в месяц

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: антагонист CCR5-рецепторов СТАНДАРТНАЯ ДОЗА: 300 мг внутрь х2 раза в сутки независимо от приема пищи

ПРИМЕЧАНИЕ: доза препарата зависит от того, какие препараты назначаются одновременно с ним

§При одновременном применении с сильным ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома P450 +/- индуктором изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (к ним относятся DLV и все ИП, кроме TPV/r): MVC 150 мг х2 раза в сутки

§При одновременном применении с препаратами, которые не являются сильными ингибиторами или индукторами изоферментов 3A системы цитохрома P450 (ENF, NVP, TPV/r) коррекция дозы препарата не требуется: MVC 300 мг х2 раза в сутки

§При одновременном применении с сильным индуктором изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (EFV, ETR или рифампином): MVC 600 мг х2 раза в сутки

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: почками выводится менее 25% препарата. Применять с осторожностью при клиренсе креатинина <50 мл/мин и одновременном применении с ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома P450.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: Согласно ограниченным данным, при печеночной недостаточности фармакокинетика препарата изменяется минимально. Коррекция дозы не требуется.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: ВИЧ-1-инфекция, при выполнении следующих условий: 1) только R5-тропный вирус по результатам исследования вируса на тропизм к корецепторам (см. стр. 49) и 2) вирусологическая неэффективность текущей схемы АРТ и множественная резистентность вируса к антиретровирусным препаратам.

ПРЕИМУЩЕСТВА: 1) активен против всех R5-тропных штаммов ВИЧ, в том числе штаммов, резистентных к другим антиретровирусным препаратам; 2) доказанная эффективность у пациентов, у которых в прошлом были неэффективны несколько схем АРТ (исследования MOTIVATE); 3) отсутствие зависимости приема препарата от приема и состава пищи; 4) по мощности противовирусного действия у ранее не получавших АРТ пациентов сопоставим с EFV, но при этом у него нет характерных для EFV побочных эффектов (исследование MERIT).

НЕДОСТАТКИ: 1) необходимость выполнения дорогостоящего анализа на тропизм вируса перед началом терапии; 2) режим приема 2 раза в сутки, 3) ограниченный опыт применения препаратов этого класса и данного препарата в частности; 4) требуется осторожность при применении препарата у пациентов с гепатитом В или С; 5) необходимость коррекции дозы препарата по причине лекарственных взаимодействий.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ: существует две независимых причины вирусологической неэффективности этого препарата:

1)Появление X4-тропных вирусов или вирусов с двойным (или смешанным) тропизмом. Это означает, что они присутствовали в организме пациента до начала лечения MVC, но их количество было ниже порога определения метода, применяющегося для определения тропизма вируса (J Virol 2006; 80:4909). Изменение тропизма преобладающего штамма ВИЧ во время применения первоначального метода определения тропизма вируса было причиной вирусологической неэффективности MVC в 60% случаев. Усовершенствованный метод определения тропизма вируса (Trofile ES) характеризуется более высокой чувствительностью (99,7%) выявления X4-тропных вирусов и вирусов с двойным (или смешанным) тропизмом, присутствующих в малом количестве. В этой ситуации R5-тропные штаммы остаются чувствительными к MVC. R5-тропный вирус встречается у 80–90% пациентов, не получавших АРТ (JID 2005; 192:466; JID 2005; 191:866), и у 50–60% пациентов, ранее получавших АРТ (JID 2006; 194:926; CID 2007; 44:591).

2)Резистентность к MVC связана с мутациями участка гена env, кодирующего V3-петлю гликопротеина 120 (gp120). Как правило, мутации множественные и приводят к снижению максимальной величины ингибирования (исчисляемой в процентах), а не к возрастанию концентрации IC50 в определенное количество раз, как у других антиретровирусных препаратов (Topics in HIV Med 2007; 15:119). Мутации в кодонах 316 и 323 в участке гена, кодирующем V3-петлю, приводят к снижению чувствительности к MVC, но не к аплавироку — другому антагонисту R5 (J Virol 2007; 81:2359).

Штаммы ВИЧ, резистентность которых к MVC обусловлена этими механизмами, не обладают перекрестной резистентностью к ENF, который блокирует проникновение ВИЧ в клетку по абсолютно другому механизму (и поэтому при их одновременном применении теоретически должен проявляться аддитивный или синергический эффект). Перекрестная резистентность между MVC и другими классами антиретровирусных препаратов отсутствует (Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:4751).

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.55. Исследование MERIT: сравнение эффективности MVC и EFV у ранее не получавших АРТ пациентов: результаты через 48 недель согласно ITT-анализу (48-я конференция ICAAC, 2008 г., тезисы 1232a и 1248)

*p <0,05

Примечание: При повторном анализе данных этого исследования было установлено, что у 25 пациентов (т. е. у 3,5% пациентов, рандомизированных в группу приема MVC) изменился тропизм вируса в течение периода, прошедшего с момента скрининга до момента начала приема исследуемого препарата (R5-тропный вирус сменился популяцией с двойным/смешанным тропизмом); исключение из анализа данных этих 25 пациентов нивелирует разницу в показателях частоты вирусологического ответа (Heera, конференция CROI, 2008 г., тезисы 40LB).

ИССЛЕДОВАНИЕ ВИРУСА С ДВОЙНЫМ/СМЕШАННЫМ ТРОПИЗМОМ (A4001029): это было пробное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности применения MVC для лечения ВИЧ-инфицированных с двойным/смешанным тропизмом вируса. Критерии включения были те же, что использовались в исследованиях MOTIVATE 1 и 2. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы ИПОБК, MVC х2 р/сут+ИПОБК и MVC х1 р/сут+ИПОБК. Несмотря на отсутствие вирусологического ответа на применение MVC у этой категории пациентов, у них при этом не наблюдалось снижения количества CD4. Полученные результаты позволяют предположить, что смена тропизма преобладающего штамма вируса является следствием, а не причиной прогрессирования заболевания.

ФАРМАКОКИНЕТИКА (JAIDS 2006; 42:183; Nat Med 2005; 11:1170; JAIDS 2006; 42:183)

§Биодоступность: 25–35%, нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от приема или состава пищи.

§Т1/2: 14–18 часов.

§Выведение: 25% метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 и 11% подвергается гидроксилированию. Неизмененный препарат и его метаболиты выводятся через желудочно-кишечный тракт (76%) и почками (около 25%). При почечной недостаточности и одновременном применении с ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома P450 применять с осторожностью. Почечный клиренс составляет <25% от общего клиренса.

§Противовирусная активность: в динамической модели репликации вируса применение MVC в дозе 300 мг х2 р/сут приводило к уменьшению популяции вируса в среднем на

0,58 log10 копий/мл; этот показатель сопоставим с показателями, полученными для ингибиторов протеазы (JAIDS 2006; 42:183).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§MVC не ингибирует и не индуцирует изофермент 3A4 системы цитохрома P450, поэтому не влияет на концентрации (и, соответственно, нет необходимости в коррекции доз) применяемых одновременно лекарственных препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450.

§При одновременном применении с препаратами, индуцирующими изофермент 3A4 системы цитохрома P450, AUC маравирока уменьшается. EFV уменьшает AUC MVC на 45%, рифампин уменьшает AUC MVC на 63%, а ETR уменьшает AUC MVC на 53%. Для компенсации этого эффекта дозу MVC следует увеличить до 600 мг х2 раза в сутки. К индукторам

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.56. Лекарственные взаимодействия маравирока (продолжение)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Препарат обычно хорошо переносится. Наиболее часто развиваются побочные эффекты со стороны ЖКТ: диарея (22%), тошнота (18%), головная боль (14%) и слабость (12%), однако многие из этих реакций развивались у сопоставимого количества пациентов, получавших плацебо. Постуральная гипотензия — наиболее важный побочный эффект, зарегистрированный в клинических исследованиях. Возможно, он возникал чаще у пациентов, которые получали MVC в стандартной дозе одновременно с ингибитором изофермента 3A4 системы цитохрома P450 и у пациентов с почечной недостаточностью. Сообщалось о редких случаях гепатотоксичности с повышением уровней активности трансаминаз; иногда проявлениям гепатотоксичности предшествовала системная аллергическая реакция с зудящей сыпью и эозинофилией. Гепатотоксичность 3-4 степени тяжести развивалась у 3–5% пациентов. У получавших MVC пациентов наблюдалось значимое увеличение частоты инфекций верхних дыхательных путей (5% против 2%), однако заболеваемость другими инфекциями, по-видимому, не увеличивалась, кроме того, не было выявлено увеличения частоты возникновения злокачественных новообразований, которое обнаруживалось при применении других антагонистов CCR5-рецепторов. Необходимо отметить, что это новый класс антиретровирусных препаратов, поэтому данных о побочных эффектах пока очень мало. Первым антагонистом CCR5-рецепторов был аплавирок, исследования которого были прекращены по причине выраженной гепатотоксичности. При применении MVC не было зарегистрировано случаев тяжелого лекарственного поражения печени за исключением единственного случая, однако этот пациент одновременно принимал гепатотоксичные препараты, поэтому невозможно определить, какую роль в развитии поражения печени сыграл MVC .

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: тяжелое лекарственное поражение печени, которому может предшествовать системная аллергическая реакция, проявляющаяся зудящей сыпью и эозинофилией.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Опыт применения у беременных женщин крайне ограничен. Не рекомендуется для применения в клинических стандартах DHHS по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных беременных, поскольку его безопасность и эффективность не установлены.

МАРИНОЛ (Marinol) — см. Дронабинол (стр. 208)

МЕГейС (Megace) — см. Мегестрола ацетат (ниже)

МЕГЕСТРОЛА АЦЕТАТ (Megestrol acetate)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Мегейс (Bristol-Myers Squibb) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 20 мг — 0,65 долл., 40 мг — 1,23 долл.; суспензия для приема внутрь: 40 мг/мл — 144 долл. за 240 мл или 0,60 долл. за 40 мг

5 Описание лекарственных препаратов

5 Описание лекарственных препаратов

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический прогестин, по структуре близкий к прогестерону

ПОКАЗАНИЯ: стимулятор аппетита, способствует увеличению веса у пациентов с ВИЧ-ин- фекцией или с онкологическим заболеванием; опасения связаны с тем, что увеличение веса тела происходит за счет жировой ткани. На фоне приема препарата у мужчин может развиться гипогонадизм.

СТАНДАРТНЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

§Суспензия для приема внутрь: 400 мг/сут (20 мл х1 раз в сутки), максимальная доза 800 мг/сут.

§Таблетки: 400–800 мг/сут (предпочтительнее в форме суспензии).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Контролируемое исследование с участием 271 ВИЧ-инфицированного пациента с истощением показало, что испытуемые, получавшие мегестрол в дозе 800 мг/сут, прибавили в весе в среднем на 4 кг больше, чем испытуемые, получавшие плацебо (Ann Intern Med 1994; 121:393). Однако в основном увеличение веса происходило за счет жировой ткани. В другом исследовании было обнаружено, что суточный прирост количества потребляемых калорий спустя 8 недель от начала приема препарата сохранялся не у всех пациентов (Ann Intern Med 1994; 121:400). Опубликованные данные относятся только к применению препарата у мужчин. Мегестрол может вызывать гипогонадизм, поэтому его обычно применяют в комбинации с тестостероном (заместительной терапией в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели) или анаболическими стероидами и рекомендуют пациентам на фоне лечения выполнять физические упражнения на преодоление сопротивления (с отягощением) (NEJM 1999; 340:1740).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >90%.

§Т1/2: 30 часов.

§Выведение: от 60 до 80% выделяется с мочой, от 7 до 30% — с калом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Наиболее серьезными являются гипогонадизм (который может усугубить истощение),

диабет и недостаточность надпочечников.

§Наиболее частыми являются диарея, импотенция, сыпь, метеоризм, астения, гипер-

гликемия (5%).

§Менее частые или редкие включают туннельный синдром запястья, тромбозы, тошноту, рвоту, отеки, вагинальное кровотечение и алопецию; при приеме высоких доз препарата (от 400 мг до 1600 мг/сут) — гиперпноэ, тяжесть в грудной клетке, небольшое повышение АД, одышку, застойную сердечную недостаточность.

§В службу FDA по сбору информации и оповещению о побочных эффектах лекарственных препаратов поступили сообщения о 5 случаях синдрома Кушинга, 12 случаях впервые проявившегося диабета и 17 случаях предположительной недостаточности надпочечников на фоне приема мегестрола (Arch Intern Med 1997; 157:1651). В одной статье утверждалось, что прием мегестрола ацетата в 6 раз увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен (J Am Med Dir Assoc 2003; 4:255). В другой обзорной статье была показана связь приема мегестрола и развития остеонекроза (JAIDS 2000; 25:19).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не является субстратом изофермента 3A4 системы цитохрома P450. Значимых лекарственных взаимодействий нет.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Прием прогестагенов в течение первых 4 месяцев беременности приводит к аномалиям развития половых органов у плодов мужского и женского пола.

МЕПРОН (Mepron) — см. Атоваквон (стр. 178)

МЕТАДОН (Methadone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Долофин (Roxane) или непатентованное.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 5 мг — 0,10 долл., 10 мг — 0,24 долл. Обычная стоимость годового курса поддерживающей терапии метадоном составляет в среднем 180 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат, препарат строгой отчетности, категория II. FDA ограничивает число врачей, имеющих право назначать курс поддерживающей терапии метадоном, теми, кто имеет лицензию на предоставление такой услуги, и теми, кто принимает участие в работе программ метадоновой поддержки. Однако врачи, имеющие лицензию, могут назначать метадон для купирования болевого синдрома.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Детоксификация при выраженных симптомах опиатной абстиненции: начальная доза определяется исходя из степени толерантности к опиату и обычно составляет 15–20 мг; может потребоваться увеличение дозы. При назначении препарата в суточной дозе 40 мг состояние пациента обычно стабилизируется; через 2–3 дня после стабилизации состояния пациента дозу начинают снижать на 20% в сутки. Детоксификация должна быть завершена за <180 дней, иначе встает вопрос о назначении поддерживающей терапии.

§Поддерживающая терапия, в которой метадон, принимаемый внутрь, заменяет пациенту героин и другие морфиноподобные препараты: начальная доза 15–30 мг в зависимости от интенсивности потребления опиатов, вплоть до 40 мг/сут. В дальнейшем дозу метадона корректируют в зависимости от состояния пациента. Как правило, поддерживающая доза составляет 40–100 мг/сут, но иногда требуются более высокие дозы. В большинстве штатов максимальная ежедневная доза не может превышать 80–120 мг/сут, однако доза метадона может быть увеличена при наличии лекарственных взаимодействий (особенно при одновременном применении с EFV и NVP).

§Примечание: в течение первых 3 месяцев и всем пациентам, получающим метадон в дозе >100 мг/сут, необходимо приходить в клинику 6 раз в неделю для приема препарата под медицинским контролем. При хорошем соблюдении режима терапии и улучшении состояния, посещение клиники для приема препарата под медицинским контролем может быть сокращено до трех раз в неделю, при этом пациенту выдают запас препарата для самостоятельного приема, достаточного максимум на 2 дня. Спустя 2 года можно сократить количество посещений клиники до 2 раз в неделю, во время которых выдается трехдневный запас метадона. Спустя 3 года пациенту можно выдавать уже запас препарата на 6 дней, сократив количество посещений до одного раза в неделю.

§Купирование болевого синдрома: 2,5–10,0 мг внутрь каждые 3–4 часа или 5–20 мг внутрь каждые 6–8 часов при сильных хронических болях у пациентов с терминальной стадией ВИЧ-инфекции.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: всасывается >90%.

§Т1/2: 25 часов. Продолжительность действия при повторном введении составляет 24–48 часов, однако продолжительность болеутоляющего действия короче.

§Выведение: метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450 (2B6>2C19>3A4). В неизмененном виде выводится с мочой; скорость выведения увеличивается при подкислении мочи; метаболиты выводятся с мочой и калом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: см. табл. 5.57.

5 Описание лекарственных препаратов