5 курс / Госпитальная педиатрия / 1 том Респираторная медицина

ванной с ожирением, нейтрофильной БА курильщиков, малогранулоцитарной БА, обусловленной гладкомышечными клетками и БА с очень поздним дебютом, составляет не Тh2-воспаление. Как, собственно, следует из названия фенотипов, это может быть нейтрофильное воспаление или малогранулоцитарное воспаление, в формировании которых роль цитокинов Тh2-профиля не столь значима.

Хотя представленные выше исследования свидетельствуют о клинической пользе дихотомической классификации эндотипов БА на основании степени выраженности Th2-воспаления, однако степень Th2-воспаления, имеющегося у пациентов

сБА, может альтернативно быть представлена как континуум (рис. 8.20) [132]: а — Тh2-обусловленное воспаление является доминирующим при БА. Однако среди индивидуумов существует континуум Th2-воспаления от высоких его уровней до низкого уровня, приближаясь к некой базовой активности, определенной у здоровых лиц. Более высокая степень Th2-воспаления связана с большей бронхиальной обструкцией, более выраженным ремоделированием стенки бронхов, а также

сболее выраженным улучшением легочной функции в ответ на терапию ГК. Долгосрочная стабильность этих фенотипов БА пока не известна. На рис. 8.20 б — уровень Th2-воспаления может определять применение таргетных препаратов, используя дихотомическое деление пациентов либо в «Th2-высокую», либо в «Th2-низкую» группу. Ряд не связанных с Th2-воспалением механизмов активно изучается. Эти дополнительные механизмы могут объяснить «Th2-низкую» БА и могут также сосуществовать с Th2-воспалением, способствуя дальнейшим межличностным различиям в болезни. Эти изучаемые механизмы включают Th1-воспаление, Th17-воспаление, метаболизм арахидоновой кислоты, нейтрофилы, ожирение, нарушения гладкой мускулатуры дыхательных путей и аномалии в нервах и нервных рецепторах.

Не Th2-фенотипы астмы

Будут ли Th2-низкие эндотипы БА отражать воспалительные механизмы, отличные от воспаления, связанного с девиацией Th2-ответа, или невоспалительные механизмы, в настоящее время не ясно. Несмотря на фокус на Th2-воспаление

вэкспериментальных моделях БА и разрабатываемых новых методов лечения БА у человека, существуют экспериментальные доказательства того, что и Th1-, и Th17-обусловленное воспаление может привести к обструкции дыхательных путей и обострению БА. Адаптивный перенос ан- тиген-специфических Th1-клеток в мышь, стимулированную овальбумином, ведет к развитию БГР и воспаления в дыхательных путях, которое было независимо от IL-14 и -4 [354] в одном исследовании и зависело от IL-13 и -18 — в другом [355]. Интересно, что адаптивный перенос антиген-специфических Th1-клеток в мышь, стимулированную овальбумином, ведет к IFN γ-за- висимой БГР, которая не улучшается в результате применения дексаметазона, что, в свою очередь, позволяет предположить участие Th-1-воспаления

вкортикостероидной резистентности [356]. С другой стороны, Th-17-лимфоциты характеризуются секрецией IL-17A, IL-17F, IL-21 и -22, но не IFN γ или IL-4 [357, 358]. Большинство паренхимиальных клеток, включая эпителиальные клетки дыхательных путей, экспрессируют рецепторы для Th-17-цитокинов, включая IL-17A и IL-17F, и сигнализация через эти рецепторы приводит к продукции провоспалительных факторов, таких как IL-6, -1, TNF-α, и IL-8 (CXCL8, хемоаттрактант нейтрофилов). IL-17 может участвовать в формировании фенотипа БА, вызывая БГР [291], привлекая нейтрофилы и повышая эпителиальную продукцию секретируемых муцинов [359, 360]. В клинических исследованиях показано повышение числа IL-17-продуцирующих клеток в жидкости БАЛ, полученной от пациентов с БА [361], аналогичные результаты получены и при иссле-

довании индуцированной мокроты больных БА, демонстрирующих корреляцию увеличения числа этих клеток с тяжестью БГР [362–364]. Кроме того, доказательства активности Th17-клеток путем выявления специфических Th17-лимфоцитов и IL-17A/F также было обнаружено в слизистой оболочке дыхательных путей [365–367] и периферической крови с положительной корреляцией с тяжестью БА у больных [368, 369]. Также возможно, что Th17-воспаление способствует развитию резистентности к кортикостероидам у некоторых пациентов с тяжелой БА, что было показано на мышиной модели Th17-обусловленного аллергического воспаления и БГР [370]. Th17-воспаление может сопутствовать «Th2-высокому» фенотипу БА и усиливать Th2-ответы [371, 372].

Если есть доказательства того, что Th1или Th17-опосредованные воспаления присутствуют в подгруппе больных БА, то может быть показано исследование биомаркеров и применена целевая терапия этих больных. Наконец, вполне возможно, что воспаление дыхательных путей не играет доминирующую роль в клинических проявлениях у пациентов с «Th2-низкой» астмой. Гиперчувствительность дыхательных путей у этих пациентов может быть результатом аномального ответа гладких мышц на контрактильные медиаторы, такие как гистамин и ацетилхолин. Хотя провоспалительные цитокины и инфильтрация гладких мышц воспалительными клетками, вероятно, оказывают основное влияние на аномальное сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, внутренние нарушения в передаче сигнала или сократительной функции гладкомышечных клеток у пациентов с БА, вероятно, также важны, но пока не очень хорошо изучены. Поскольку роль гиперплазии или гипертрофии гладких мышц дыхательных путей была продемонстрирована у пациентов с астмой [311, 373], патологическая аккумуляция гладких мышц и повышенное сужение дыхательных путей в результате этого процесса представляют другой возможный невоспалительный механизм повышения ГДП при астме.

Возможности терапии с учетом фенотипа бронхиальной астмы

Примерами давно и успешно используемых методов фенотип-специфической терапии БА являются элиминационные мероприятия в отношении специфического аллергена(-ов) и АСИТ, оба из которых считаются абсолютной прерогативой атопического фенотипа БА. Действительно, АСИТ может быть альтернативой длительной поддерживающей терапии ИГК у пациентов с легкой персистирующей атопической БА, особенно при сочетании с АР. Три метаанализа клинических исследований эффективности подкожной АСИТ при БА в 1995 г. (20 клинических исследований), в 2003 г. (75 клинических исследований) и в 2010 г. (88 клинических исследований) проде-

монстрировали: уменьшение симптомов астмы; сокращение потребности в бронхолитической терапии и значительное снижение специфической

инеспецифической БГР по сравнению с плацебо [374–376]. Метаанализ 25 клинических исследований сублингвальной АСИТ при БА (1706 пациентов) также продемонстрировал клиническую эффективность сублингвальной АСИТ (СЛИТ) при атопической БА [377]. Российские аллерголо- ги-иммунологи традиционно успешно применяют подкожную АСИТ, а в последние годы СЛИТ для лечения легкой, а иногда и среднетяжелой контролируемой атопической БА.

Анти-IgE-терапия (омализумаб) — еще один пример фенотип-специфического лечения. Больные, относящиеся к фенотипу тяжелой атопической БА, составляют от 40 до 50% всех больных тяжелой БА [378], и, по данным анализа Moore [346], этот фенотип развивается из легкой и среднетяжелой атопической БА. Пациенты, принадлежащие к этому фенотипу тяжелой БА, имеют широкий спектр сенсибилизации к аллергенам и, соответственно, кожных проб, высокий уровень IgE в крови и отягощенный семейный анамнез по БА. Именно эта БА является целевым фенотипом для анти-IgE-терапии в настоящее время [379]. Обзор 8 плацебо-контролируемых исследований омализумаба у больных среднетяжелой

итяжелой атопической БА показал достоверное снижение частоты обострений и достижение лучшего контроля БА у пациентов, получавших препарат по сравнению с плацебо [380]. Существует много исследований эффективности омализумаба, проведенных в условиях реальной клинической практики, которые были выполнены в разных странах мира, в том числе и в нашей стране [381]. Во всех этих исследованиях отмечено, что омализумаб является эффективным препаратом в терапии тяжелой и среднетяжелой аллергической (IgE-обусловленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГК в комбинации с ДДБА или другими препаратами (антилейкотриеновые, теофиллины) у детей (с 6 лет), подростков и взрослых. Омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, потребность в КДБА, системных (оральных) ГК, улучшает контроль БА

иповышает качество жизни больных.

Как известно, ИГК являются самыми эффективными фармакологическими препаратами для длительного контроля БА и показаны для лечения персистирующих симптомов БА у всех пациентов, но, как уже многократно обсуждалось выше, наибольший эффект от лечения ИГК получают пациенты с эозинофильной БА [307, 382]. Титрация дозы поддерживающей терапии ИГК в соответствии с выраженностью эозинофильного воспаления, оцениваемого с помощью процента эозинофилов в индуцированной мокроте, приводит к сокращению числа обострений БА, в 3 раза большему, чем при традиционном (клинико-функциональном)

мониторинге терапии БА [333]. Вместе с тем около половины пациентов, имеющих «Th2-низкий» фенотип БА, не дают адекватного ответа на ИГК, оцениваемого по приросту ОФВ1 [235]. Такой фенотип БА могут иметь курящие пациенты с БА, пациенты, страдающие ожирением и БА, пациенты с синдромом перекреста БА–ХОБЛ, женщины

споздней менопаузальной БА. Для этих пациентов лучшей стратегией длительной терапии БА в настоящее время является терапия комбинированными препаратами ИГК + ДДБА и/или длительно действующие антихолинергические препараты (тиотропий), в качестве альтернативы ИГК + антилейкотриеновые препараты. Комбинация ИГК

сДДБА и/или длительно действующие антихолинергетики (ДДАХ) обладает спаринговыми эффектами, приводящими к более эффективному редуцированию воспаления в дыхательных путях, снижению БГР и, возможно, ремоделированию бронхиальной стенки, уменьшению симптомов и потребности в КДБА, увеличению функции легких, сокращению числа обострений и риска смертельного исхода от БА.

Биомаркеры и перспективы терапии биологическими молекулами

Маркерами «Th2-высокого» фенотипа БА, сопровождаемого эозинофильным воспалением, могут быть: эозинофилы мокроты и периферической крови, NO в выдыхаемом воздухе, периостин, определяемый в крови, с определенными оговорками, IgE крови. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что число эозинофилов в индуцированной мокроте у больных среднетяжелой и тяжелой БА может быть использовано для титрации дозы ИГК. Все исследования обнаружили уменьшение частоты и тяжести обострений БА, когда доза ИГК корректировалась на основании эозинофилии мокроты по сравнению с традиционной клинико-функциональной оценкой [333, 335, 383]. При этом не было никакого существенного различия в функции легких у этих групп пациентов. Эозинофилия мокроты и крови, по-ви- димому, может служить биомаркером для новой таргетной терапии БА с помощью биологических молекул. Клинические исследования меполизумаба , препарата гуманизированных моноклональных АТ против IL-5 — ключевого медиатора в дифференцировке, рекрутменте и активации эозинофилов, продемонстрировали клиническую эффективность (снижение обострений БА, уменьшение дозы оральных ГК) именно у пациентов с эозинофилией индуцированной мокроты [384, 385]. Другой препарат моноклональных АТ против IL-5 (реслизумаб ) проявляет аналогичные эффекты у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА и эозинофилией крови [386, 387]. Анти-IL- 5α (бенрализумаб ) — препарат моноклональных АТ к α-субъединице рецептора IL-5 у пациентов

с эозинофильной БА, приводит к значительному снижению частоты обострений, увеличению ОФВ1 и улучшению контроля астмы по сравнению с плацебо, причем большая амплитуда положительного эффекта отмечалась при повышенной исходной эозинофилии крови (≥300 клеток/ мкл) [388]. Рандомизированное клиническое исследование дупилумаба, моноклонального АТ к α-субъединице рецептора IL-4, показало эффективность в отношении снижения частоты обострений БА у пациентов с повышенным числом эозинофилов в крови и мокроте [389].

Гуманизированные моноклональные АТ против IL-13 (лебрикизумаб и тралокинумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, неконтролируемой ИГК и ДДБА. Пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, демонстрировали значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб , проявляющийся улучшением легочной функции, по сравнению с больными с низким уровнем периостина [239]. Применение тралокинумаба, добавленного к терапии высокими дозами ИГК/ДДБА, приводило к снижению частоты обострений БА и повышению ОФВ1, особенно у больных с высокими концентрациями периостина и ДПП-4 (дипептидилпептидаза-4) в сыворотке крови [390]. Сывороточная концентрация периостина представляет собой перспективный суррогатный биомаркер активации Th2-воспаления и ответа на анти-IL-13-терапию.

Измерение оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе является альтернативным неинвазивным биомаркером воспаления в дыхательных путях, который повышается при БА [391–393]. При Th2обусловленном воспалении в слизистой оболочке респираторного тракта такие клетки, как эозинофилы и эпителиальные, могут повышать продукцию NO в результате активации iNOS. Несмотря на то что NO является признанным и воспроизводимым маркером БА, результаты клинических исследований по оценке этого маркера для подбора терапии астмы довольно противоречивы. В рандомизированном исследовании 118 пациентов с БА не показана разница в частоте обострений и дозе ИГК на протяжении года терапии на основании измерений NO и традиционного клинико-функционального подхода [394]. Два других исследования также не показали разницы в частоте обострений БА, хотя в одном доза ИГК была снижена [395], а в другом улучшилась БГР у детей [396], которым терапия подбиралась в соответствии с уровнем NO в выдыхаемом воздухе. Возможные причины противоречивых результатов FeNO в этих клинических исследованиях включают высокую чувствительность, но низкую специфичность для эозинофильного воспаления на основе пороговых значений NO, выбранных в конкретных исследованиях [394], кроме того, на существовании неэозинофильного фенотипа БА

и сопутствующих заболеваний, которые влияют на уровень FeNO, например, таких как полипоз носа [397].

Таком образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют, что выраженность эозинофильного воспаления в нижних дыхательных путях, определяемая с помощью таких биомаркеров, как эозинофилы мокроты и крови, периостин, у больных с резистентной к традиционной терапии БА может служить критерием отбора и прогностическим фактором положительного ответа на целевую терапию биологическими молекулами, направленными на Тh2-воспаление.

Список литературы

См.

8.3. Бронхиальная астма: клиническая диагностика и лечение

Н.П. Княжеская, А.С. Белевский

Введение

Бронхиальная астма является одним из старейших известных в мире заболеваний, однако лишь в середине 1970-х годов она приобрела статус одной из главных проблем здравоохранения. Распространенность астмы резко возросла, в настоящее время она входит в число основных причин инвалидности, расходов на медицинские услуги и предотвратимой смерти. Был проведен полный спектр биомедицинских исследований данного заболевания, начиная с изучения распространенности симптомов астмы в различных группах населения и заканчивая исследованиями влияния замещения одиночных пар оснований в генах у животных моделей аллергической сенсибилизации дыхательных путей. Благодаря этим исследованиям все более и более совершенствуется научное понимание астмы, при этом предлагаются новые подходы к диагностике и лечению. Масштабы и глубина этих исследований представляют значительные трудности в рассмотрении темы «астма».

Определение

Несмотря на то что БА является общепризнанным клиническим понятием, соглашение о точном определении в действительности не обладает достаточной четкостью. Самым первым получившим описание признаком стало затрудненное, учащенное дыхание, характерное для астматических приступов; слово «астма» происходит от древнегреческого слова, которое означает «тяжело и часто дышать». По мере развития знаний

об астме актуализировались все новые и новые признаки астмы. Измерение максимальной скорости выдоха привело к признанию обратимой обструкции дыхательных путей в качестве характерной особенности астмы; в результате измерения изменений в потоке воздуха при вдыхании химических или физических раздражителей было сформулировано определение гиперреактивности бронхов. Кроме того, в результате исследований биоптатов бронхов были описаны характерные патологические особенности. Данная эволюция понимания природы астмы обобщается в определении, которое приводится в «Обновленном издании руководящих принципов патофизиологии и лечения астмы», опубликованном Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) в 2007 г. [1].

«Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором свою роль играют многие клетки и клеточные элементы, в том числе ТК, эозинофилы, Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и эпителиальные клетки. У восприимчивых лиц воспаление вызывает повторяющиеся эпизоды хрипов, одышки, тяжести в груди, кашель, особенно в ночное время или рано утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но обратимой обструкцией, спонтанно или за счет лечения. Воспаление также вызывает гиперреактивность бронхов по отношению к различным стимулам».

Сформулированное таким образом определение БА служит также хорошим описанием основных особенностей астмы, но не является достаточно точным определением. У пациентов с этим заболеванием отсутствуют какие-либо универсальные симптомы, и при этом ни одна из характеристик заболевания не является уникальной для БА.

Характеристикой, которая, как оказалось, имеет еще более распространенный характер, чем эозинофилия бронхиальных биоптатов у пациентов с БА, является утолщение сетчатой пластинки (lamina reticularis) непосредственно под субэпителиальной базальной мембраной. Это утолщение считается признаком «ремоделирования» дыхательных путей. При этом данная характеристика пока не включена в общие определения астмы. Например, все показатели калибра дыхательных путей могут быть нормальными вне симптомов, даже у пациентов с неожиданными и тяжелыми приступами удушья. Бронхиальная реактивность может быть нормальной в течение большей части года у пациентов с сезонными проявлениями астмы, при этом гиперреактивность бронхов часто встречается у людей с АР, но без БА. Даже связь между эозинофильным бронхиальным воспалением бронхов не является постоянной. У некоторых пациентов с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов и одышки, связанными с реверсивной обструкцией и гиперреактивностью бронхов, отсутствуют какие-либо доказательства эозинофиль-

Клинический диагноз

Диагноз «бронхиальная астма» часто ставится в амбулаторных условиях на основании тщательно изложенной истории болезни, физикального обследования и оценки функции легких. Есть ряд различных заболеваний, похожих на БА, при которых проявляются некоторые или все симптомы астмы. К таким заболеваниям относятся дисфункция голосовых связок, ХОБЛ, МВ, бронхоэктатическая болезнь, ЗСН, синдром ночного апноэ, пневмония, саркоидоз, а также психосоматические заболевания, которые необходимо принимать во внимание при постановке диагноза «бронхиальная астма».

Анамнез болезни (anamnesis morbi)

Астма может возникнуть в любом возрасте, но, как правило, первые признаки астмы появляются в детстве [3]. К факторам риска астмы относятся случаи заболевания астмой в семье, а также личная или семейная история атопии (АтД, сезонный АР, конъюнктивит) [4]. Кроме того, БА может развиваться у людей с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) и других НПВС

Профессиональный анамнез

Если у пациентов симптоматика улучшается в выходные дни, во время отпуска или каникул и обостряется при выходе на работу, это позволяет предположить вероятность астмы, связанной с профессиональной деятельностью и/или усугубляемой ею. Профессиональная астма представляет собой развитие бронхиальной астмы из-за причин и условий, относящихся к конкретной производственной среде, в то время как усугубляемая профессиональной деятельностью астма определяется как обострение существующего заболевания в конкретной рабочей среде [9]. Действительно, до 15% всех случаев астмы у взрослых людей могут быть отнесены к профессиональной деятельности [10, 11]. Сбор анамнеза воздействия производственных факторов должен быть ориентирован на выявление агентов, которые присутствовали на момент постановки диагноза либо ухудшения симптомов БА. Есть два основных типа профессиональной астмы: с сенсибилизацией к профессиональным аллергенам и астма, вызванная раздражающими веществами. Сенсибилизаторы часто подразделяются на агенты с низкой молекулярной массой (химические вещества) и с

высокой молекулярной массой (обычно белки) [5.] Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей — форма астмы, вызываемой воздействием раздражителей, которые определяются наиболее эффективно при однократном воздействии высоких доз этих веществ.

Физикальный осмотр

Физикальный осмотр должен включать в себя обследование головы, шеи, груди и кожи. Часто результаты физикального обследования оказываются в норме, при этом такие данные, как хрипы при нормальном дыхании и/или длительная фаза выдоха, позволяют предположить наличие астмы. Усиление хрипов (форсированный выдох) не является специфичным для бронхиальной астмы, однако предполагает обструкцию дыхательных путей либо коллапс [12]. Помимо дыхательных расстройств, у пациентов с БА часто наблюдаются признаки сопутствующих аллергических заболеваний, воспаления верхних дыхательных путей (носовых проходов) и/или носовые полипы, а также увеличение миндалин. Нередко при осмотре кожных покровов у пациентов выявляют признаки АтД, экземы и крапивницы, которые также подтверждают диагноз астмы [13, 14].

Исследование функции легких

По мере развития представлений о патогенезе бронхиальной астмы и соответствующих терапевтических стратегиях важно признать, что связь между патофизиологией и лечением астмы имеет функциональный характер, включающий в себя переменное ограничение воздушного потока. Два основных проявления астмы — изменчивость симптомов в ответ на воздействие факторов окружающей среды и ограничение воздушного потока имеют решающее значение при постановке диагноза и дифференциальной диагностике БА от других обструктивных заболеваний легких.

Во время обострения астмы диффузное сужение дыхательных путей приводит к серьезным физиологическим последствиям. Такое сужение происходит неравномерно в мелких, крупных и средних бронхах [15]. Результаты тестирования функции легких показывают отклонение от нормы (увеличение сопротивления дыхательных путей и снижение максимальной скорости выдоха). Сужение дыхательных путей также препятствует полному опорожнению легких («воздушная ловушка») из-за сопротивления выдоху и бронхиальному закрытию при большем, чем в норме, объеме легких. На основании изменчивости обструкции от вдоха к вдоху пациентов с БА и воздушной ловушки была разработана концепция динамической гиперинфляции [16]. В результате динамической гиперинфляции дыхание больных БА происходит при более высоком общем объеме легких, который проявляется в виде увеличения ОО [17, 18]. Уменьшение ФЖЕЛ предполагает усиление случаев воздушной ловушки, в то время как уменьшение ОФВ1 и соотношение ОФВ1/ ФЖЕЛ указывает на увеличение сужения дыхательных путей [17].

При большом объеме легких ограничение воздушного потока из-за сужения бронхов компенсируется увеличением окружности тяги в бронхиальных дыхательных путях из-за «фиксации» дыхательных путей к наполненным воздухом альвеолам [19]. Однако данный эффект фиксации может быть менее эффективным, так как измененные механические свойства внеклеточного матрикса ведут к нарушению механики дыхания из-за ремоделирования бронхов и к уменьшению механических сил, противодействующих сокращению гладкой мускулатуры бронхов [20]. Мускулатура диафрагмы и межреберные мышцы перегружены по причине грудной гиперинфляции и находятся в механически неблагоприятном положении из-за неоптимального расположения на

провокационной пробы. Концентрация, которая вызывает снижение в 20%, помечается как PC20 (провокационная концентрация, приводящая к 20% снижению ОФВ1) и может использоваться для количественной оценки степени ГДП. PC20 менее 16 мг/мл соответствует легкой форме ГДП, менее чем 4 мг/мл — ГДП средней тяжести, а менее 1 мг/мл — тяжелой форме ГДП (более низкие уровни PC20 обычно соответствуют более тяжелым формам астмы) [40]. Гиперреактивность бронхов также связана с повышенным риском развития персистирующей астмы и ремоделирования дыхательных путей [41].

Другие бронхоконстрикторные тесты, которые чаще всего используются в практике, включают в себя исследования с непрямыми провокационными агентами, такими как ингаляционный маннитол и тест с физической нагрузкой. Положительный ответ на эти стимулы (т.е. >15% падение ОФВ1) является специфическим индикатором БА. Не оказывая непосредственного воздействия на гладкие мышцы, непрямая стимуляция вызывает высвобождение медиаторов воспаления в клетках дыхательных путей, которые затем взаимодействуют с гладкой мускулатурой дыхательных путей, вызывая бронхоспазм. Хотя в такой ситуации труднее оценить реакцию на дозу, результаты имеют непосредственную связь с проявлением обычных симптомов астмы. Например, прямая стимуляция у спортсменов с подозрением на вызванный физической нагрузкой бронхоспазм с меньшей вероятностью выявит сужение бронхов, чем непрямые стимулы с использованием теста с физической нагрузкой [42]. Также могут быть различия между прямыми и непрямыми стимулами при оценке реакции на лечение, где непрямая стимуляция обеспечивает более полное представление о реакции на терапию [43, 44]. Однако эти тесты с непрямыми провокационными агентами менее специфичны, чем исследования с метахолином и гистамином, особенно у пациентов, принимающих терапию (табл. 8.10).

Импульсная осциллометрия

ИОС является формой осциллометрического тестирования (неинвазивного метода тестирования состояния дыхательных путей посредством наложения колебаний давления в дыхательных путях во время нормального непрерывного дыхания) [45]. ИОС обеспечивает колебания давления с помощью фиксированных звуковых волн частотой от 5 до 20 Гц в целях измерения сопротивления дыхательной системы. Измерения записываются во время нормального пассивного непрерывного дыхания и не требуют значительной подготовки. Неудивительно, что ИОС является наиболее хорошо изученным методом у детей младшего возраста. В источниках описываются значительные корреляции между ОФВ1 и ФЖЕЛ по спирометрии и сопротивлению по ИОС [46]. Важно отметить, что метод ИОС превосходит спирометрию по параметрам чувствительности и специфичности при диагностике астмы у маленьких детей [47, 48]. Несмотря на рост признания этого метода среди педиатров, опыт его применения у взрослых пациентов остается ограниченным [49].

Лучевая диагностика

Несмотря на то что чаще всего торакальные изображения грудной клетки используются для исключения альтернативных патологий, последние достижения в области визуализации предлагают дополнительные неинвазивные методы подтверждения диагноза БА. Данные рентгенологического исследования органов грудной клетки у пациентов с БА чаще всего нормальные [50]. Основная роль рутинной рентгенограммы груди по-прежнему заключается в том, чтобы исключить другие заболевания легких. В настоящее время большое значение имеет КТ. Ее применяют для оценки рентгенографических аномалий либо выявления таких случаев имитации астмы, которые менее очевидны при проведении традиционной рентгенографии грудной клетки (например, бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь, трахеобронхомаляция, эндобронхиальные поражения,

сосудистые аномалии) [51, 52]. Все чаще методы КТ грудной клетки высокого разрешения становятся полезным инструментом оценки патологии больших и малых дыхательных путей. В недавно проведенном качественном анализе сканов КТ с высоким разрешением 185 больных астмой нарушения обнаружены у 80% пациентов (у 62% отмечалось утолщение стенки бронхов, у 40% — БЭ) [51]. В нескольких исследованиях было показано увеличение толщины стенки дыхательных путей у больных астмой по сравнению со здоровыми людьми независимо от тяжести заболевания [53]. В других исследованиях подтверждается связь между тяжестью астмы и измеренной толщиной дыхательных путей [54–57]. Несмотря на ограниченные данные, это новая область диагностики и фенотипической характеристики БА.

Выдыхаемый оксид азота (FeNO)

Оксид азота (NO) и родственные ему соединения создаются различными воспалительными клетками дыхательных путей и обладают широким спектром функций как медиаторы воспаления, сосудорасширяющие средства, бронходилататоры и нейротрансмиттеры [58]. В дыхательных путях больных БА оксид азота рассматривают как маркер эозинофильного воспаления. При измерении тканевой эозинофилии, эозинофилии БАЛ концентрация большого эозинофильного катионного белка у некоторых больных астмой коррелирует с

долей выдыхаемой окиси азота (FeNO). Неинвазивные измерения FeNO были стан-

дартизированы для клинического применения и могут служить в качестве дополнительного инструмента диагностики БА. Тем не менее FeNO при стабильной, умеренной форме астмы после использования ИГК часто находится в том же диапазоне, что и у здоровых людей [59, 60]. Снижение FeNO в зависимости от приема стероидов не предусматривает этот параметр в качестве постоянного биомаркера у пациентов, проходящих курс стероидной терапии [61, 62]. Недавнее исследование показало, что FeNO выше 45 ppb исключает хорошо контролируемую астму с отрицательным прогностическим значением почти на 90%. Высокие значения FeNO предполагают тяжелый фенотип, отвечающий на терапию стероидами. Снижение FeNO более чем на 40% между посещениями является признаком улучшения контроля, при этом низкий уровень FeNO прогнозирует более низкий риск обострения [63]. Однако Международной группой ATS/ERS были сформулированы руководящие принципы, в соответствии с которыми не рекомендуется применять FeNO в оценке эффективности терапии тяжелой астмы (на основании недостаточности доказательной базы).

Оценка аллергологического статуса

Наряду с оценкой симптомов, анамнеза, физикальных данных и показателей ФВД для поста-

новки диагноза имеет большое значение изучение аллергологического статуса. Наиболее часто используются скарификационные, внутрикожные и уколочные (прик-тест) тесты. Однако в ряде случаев кожные тесты приводят к ложнонегативным или ложнопозитивным результатам. Поэтому часто проводится исследование специфических IgE-АТ в сыворотке крови. Эозинофилия крови и мокроты также свидетельствует об аллергическом процессе. Проблема эозинофилии является ключевой в оценке диагноза БА. Если заболевание сопровождается высокой эозинофилией — более 12–15%, то всегда следует расширить обследование в целях исключения наличия легочного васкулита и других системных заболеваний, а также решить вопрос, нет ли у БА грибковой сенсибилизации или паразитоза [65, 66].

С точки зрения аллергологического статуса наблюдается фенотипическая неоднородность этой группы больных: у одних — четко очерченный атопический паттерн, у других не удается выявить сколько-нибудь значимых признаков аллергизации. Тем не менее необходимо тщательное аллергообследование, так как нередко даже у давних гормонозависимых больных выявляются нераспознанные ранее аллергены [67, 68].

Лечение астмы

Сложности, связанные с оценкой и лечением астмы, подробно описываются в исследованиях 1970-х и 1980-х годов, в которых документально зафиксировано значительное количество смертей от астмы по причине того, что врачи были не в состоянии распознать степень тяжести астмы

ив результате проводили неадекватное лечение. Например, исследование смертей от астмы в регионах Англии Западный Мидленд и Мерси в 1979 г. позволили сделать вывод о том, что отказ от признания степени тяжести астмы задерживал получение терапии, регулярная терапия астмы была неудовлетворительной, а 86% смертей можно было предотвратить [70]. В 1988 г. было проведено аналогичное исследование, в котором отмечалось, что большое количество астматиков, госпитализированных для наблюдения, были выписаны на фоне отсутствия более интенсивной терапии заболевания [71]. Это в итоге привело к тому, что NHLBI была созвана группа экспертов для разработки руководящих принципов диагностики

илечения БА. Сформулированные в результате рекомендации были опубликованы в 1991 г. [72]. В последующих клинических рекомендациях клиницисты получили надежную основу для лечения

ипрофилактики БА с учетом принципов доказательной медицины. В этих руководствах подчеркивается необходимость достижения и поддержания долгосрочного контроля над заболеванием с учетом экологических и социальных факторов астмы, при этом делается акцент на использо-

вании схемы лечения с учетом тяжести симптомов каждого пациента. Важнейшие компоненты лечения подразумевают первоначальную оценку тяжести (табл. 8.11) и текущую оценку лечения, необходимую фармакологическую терапию для устранения бронхообструкции и снижения воспаления, выявление и контроль факторов окружающей среды, которые усиливают симптомы либо стимулируют обострения, создание партнерства между пациентом и медицинским работником в целях обеспечения терапии с учетом симптомов.

Таблица 8.11. Классификация бронхиальной астмы по степени тяжести1 на основании клинической картины до начала терапии2

Ступень 1: интермиттирующая БА

•Симптомы реже 1 раза в неделю.

•Короткие обострения.

•Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц.

•ОФВ1 или ПСВ ≥80% должного.

•Разброс ПСВ или ОФВ1 <20%

Ступень 2: легкая персистирующая БА

•Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день.

•Обострения могут снижать физическую активность и нарушать сон.

•Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц.

•ОФВ1 или ПСВ ≥80% должного.

•Разброс ПСВ или ОФВ1 20–30%

Ступень 3: персистирующая БА средней тяжести

•Ежедневные симптомы.

•Обострения могут приводить к ограничению физической активности и нарушению сна.

•Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю.

•Ежедневное использование ингаляционных β2-агонистов короткого действия.

•ОФВ1 или ПСВ 60–80% должного.

•Разброс ПСВ или ОФВ1 >30%

Ступень 4: тяжелая персистирующая БА

•Ежедневные симптомы.

•Частые обострения.

•Частые ночные симптомы.

•Ограничение физической активности.

•ОФВ1 или ПСВ ≤60% должного.

•Разброс ПСВ или ОФВ1 >30%

1 При определении степени тяжести достаточно наличия одного из признаков тяжести: больной должен быть отнесен к самой тяжелой степени, при которой встречается какой-либо признак. Отмеченные в данной таблице характеристики являются общими и могут перекрываться, поскольку течение БА крайне вариабельно, более того, со временем степень тяжести у конкретного больного может меняться.

2 Больные с любой степенью тяжести БА могут иметь легкие, среднетяжелые или тяжелые обострения. У ряда больных с интермиттирующей БА наблюдаются тяжелые и угрожающие жизни обострения на фоне длительных бессимптомных периодов с нормальной легочной функцией.

Оценка эффективности терапии

Оценка состояния пациентов с БА включает пять основных шагов: определение текущей интенсивности лечения на основе симптоматики, применение лекарственных препаратов, на-

правленных на облегчение состояния, последние обострения, функция легких, а также оценка риска будущих неблагоприятных исходов. С учетом этого в предложенных NHLBI и обновленных руководящих принципах и Глобальной инициативе по астме (GINA) приводится параллельная схема лечения астмы на основе экспертного мнения по поводу категориальных интервальных переменных с пороговыми значениями. Например, в руководящих принципах GINA принимаются некоторые симптомы в дневное время (<2 раз в неделю) в определении понятия «регулируемой» астмы, в то время как при наличии ночных симптомов пациент переводится в категорию «частично контролируемой» астмы. Значимость показателей лечения подчеркивается взаимосвязью неудовлетворительным лечением астмы с существенными степенями физического ущерба и ухудшения качества жизни даже после принятия во внимание базовой степени тяжести астмы [2, 72].

Существует несколько различных проверенных инструментов для оценки астмы, в том числе Опросник по лечению астмы (Asthma Control Questionnaire), Тест контроля астмы (Asthma Control Test). Все эти инструменты полезны, поскольку они направляют составление анамнеза, обеспечивают постановку целей контроля симптомов, задают коррективы лечения [73–78].

Функция легких

Функциональное исследование легких является важной частью оценки астмы как для получения первоначального диагноза, так и в качестве средства оценки реакции на терапию. В исследовании, проведенном Genetics in Asthma Network [93], было высказано предположение о том, что ОФВ1

иФЖЕЛ — это полезные компоненты стандартизированной схемы для определения влияния генов

иокружающей среды на проявление заболевания. Дальнейшее доказательство важности тестирования функции легких было предоставлено в сообщении о том, что больные БА при более низких

значениях ОФВ1 находились в группе значительно более высокого риска необходимости неотложной

помощи [79]. Несмотря на то что ОФВ1, соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ, а также ПСВ необходимы для диагностики и контроля астмы, полезность этих измерений в улучшении результатов лечения астмы остается недостаточно определенной. Тем

не менее низкий ОФВ1 до применения бронходилататоров является сильным предиктором снижения контроля астмы, при этом после применения бронходилататоров он является маркером будущего риска [25, 27, 79]. При легкой форме астмы,

однако, ОФВ1 часто находится в норме или почти в норме и, таким образом, может плохо реагировать на терапию бронходилататорами.

Измерение ПСВ является стандартным методом для определения корреляции физиологической функции со степенью тяжести астмы, этот