5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG
.pdf
О гепатите В замолвим слово 221
Каковы же общие показания к проведению
противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом В?
Честно говоря, показания к противовирусному лечению HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В практически не различаются. Для того чтобы принять решение о необходимости такой терапии, используются, главным образом, три критерия:
1)уровень ДНК вируса гепатита В в крови;
2)активность сывороточной АлАТ;
3)тяжесть поражения печени.
Лечение следует начинать при уровне ДНК возбудителя в крови больного › 2000 МЕ/мл, активности сывороточной АлАТ, превышающей верхнюю границу нормы, умеренном либо выраженном воспалении и (или) как минимум умеренном фиброзе печени, оцениваемых по результатам ее биопсии или фиброэластографии.
Одна реплика. При наличии указанных вирусологических и гистологических критериев лечение должно быть начато даже при нормальной активности сывороточной АлАТ.
Кроме того, при принятии решения о начале противовирусного лечения больным хроническим гепатитом В врач, конечно же, должен учитывать возраст и состояние здоровья пациента, быть информированным о случаях заболевания в семье циррозом или раком печени, а также наличие внепеченочных проявлений заболевания.
Необходимость проведения биопсии печени и противовирусной терапии должна рассматриваться индивидуально для следующих групп пациентов.
Больные хроническим гепатитом В в фазе иммунной толерантности
• Немедленная биопсия печени и противовирусная терапия не требуются у HBeAg-позитивных пациентов в возрасте до 30 лет со стойко нормальной активностью сывороточной
222 История четвертая
АлАТ и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В без признаков серьезного поражения печени и без семейного анамнеза в отношении цирроза или рака печени.
• У таких же пациентов, но старше 30 лет либо с семейным анамнезом по циррозу или раку печени биопсия печени и противовирусная терапия показаны.
Больные с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В
•При стойко нормальной активности сывороточной АлАТ (при определении ее каждые три месяца в течение, по крайней мере, 1 года) и уровня ДНК вируса гепатита В › 2000 МЕ/мл, но
‹20 000 МЕ/мл без серьезных изменений в печени немедленная биопсия печени и противовирусная терапия не требуются.
•В таких случаях обязательно наблюдение больных в течение не менее трех лет с определением активности сывороточной АлАТ каждые три месяца и уровня ДНК возбудителя каждые 6–12 месяцев.
•После указанных трех лет наблюдение должно проводиться пожизненно, как и у всех лиц с неактивным носительством вируса гепатита В. Возможно неинвазивное определение наличия и выраженности фиброза печени с помощью фиброэластографического исследования.
Больные с активным хроническим гепатитом В
•Лечение можно начинать даже без проведения биопсии печени у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов при наличии у них уровня сывороточной АлАТ › двух «норм»
иДНК возбудителя › 20 000 МЕ/мл.
•У таких больных биопсия печени может дать важную информацию о состоянии печени, но обычно на принятие решения о лечении не влияет.
•В случае начала противовирусной терапии без пункционной биопсии настоятельно рекомендуется неинвазивное обследование пациентов для оценки степени фиброза, а главное, для подтверждения или исключения цирроза печени.
О гепатите В замолвим слово 223
Пациенты с компенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В
• Противовирусная терапия показана при наличии в крови больных ДНК возбудителя (даже при нормальной активности сывороточной АлАТ).
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В
•При наличии в крови больных ДНК вируса необходимо немедленное проведение противовирусной терапии с использованием только аналогов нуклеотидов или нуклеозидов.
•У ряда таких пациентов противовирусная терапия может оказаться недостаточно эффективной. В таких случаях должна рекомендоваться трансплантация печени.
О показаниях к проведению противовирусной терапии тех или иных категорий больных хроническим гепатитом В мы поговорили достаточно подробно. Помешать этому могут в первую очередь имеющиеся у пациента противопоказания к применению определенных противовирусных средств.
Если говорить о препаратах альфа-интерферона, используемых в лечении хронического гепатита В, то таковыми, как вы помните, являются:
•депрессия (в прошлом или настоящем);
•неконтролируемая эпилепсия и другие психические заболевания;
•угнетение кроветворения (анемия, тромбоцитопения, нейтропения);
•декомпенсированный цирроз печени;
•тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, легких и почек;
•злоупотребление спиртными напитками и наркотическими средствами;
•неконтролируемый сахарный диабет;
•беременность и кормление грудью;
•аутоиммунные заболевания (включая, аутоиммунный тиреоидит);
224 История четвертая
• хронические инфекционные заболевания в стадии обострения.
При наличии у больного (даже в прошлом) любых психических нарушений, особенно депрессии, необходима консультация психиатра.
Лицам, злоупотребляющим алкоголем или наркотиками, интерферонотерапия возможна только после полугодичной абстиненции.
В случае угнетения кроветворения, а именно: снижения уровня гемоглобина до 11 г/дл и ниже, а у лиц с нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы — ниже 12 г/дл; уменьшения в крови числа нейтрофилов менее 1×109 /л; снижения числа тромбоцитов менее 70×109 /л, приглашают на консультацию гематолога для установления причины таких отклонений и назначения необходимого лечения.
При наличии у пациента какой-либо хронической инфекции рекомендуется санация очагов или курсовое лечение обострений.
Более детально о противопоказаниях к проведению интерферонотерапии мы уже с вами говорили, когда обсуждали гепатит С. Если вас этот раздел очень интересует, отыщите, пожалуйста, соответствующий раздел книги.
Что касается «жестких» противопоказаний к назначению нуклеозидных и нуклеотидных аналогов у больных хроническим гепатитом В, то таковых, слава богу, практически нет.
Какова же эффективность двух современных,
принципиально отличающихся друг от друга методов противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В?
Как уже говорилось, в настоящее время для лечения хронического гепатита В могут использоваться:
•препараты альфа-интерферона, как «короткие», так и пегилированные, обладающие непрямым, иммунноопосредованным противовирусным действием;
•аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, оказывающие прямое вируцидное воздействие на вирус гепатита В.
О гепатите В замолвим слово 225
HBeAg-позитивные пациенты
•Частота сероконверсии HBeAg на анти-HBeAg через 6 месяцев после 12-месячной терапии пегилированными аль- фа-интерферонами составляет у этих лиц порядка 30%, а через 12 месяцев — аналогами нуклеозидов и нуклеотидов не более 20%.
•Частота HBeAg-сероконверсии продолжает возрастать в первые 6 месяцев после окончания терапии пегилированными альфа-интерферонами, а также при продолжении лечения аналогами нуклеоз(т)идов, если таковые были назначены больному.
•HBeAg-сероконверсия более продолжительна после отмены пегилированных альфа-интерферонов, нежели нуклеозидных или нуклеотидных аналогов.
•Частота вирусологической ремиссии поддерживается на уровне 90% при использовании в лечении этих пациентов аналога нуклеозидов — энтекавира или аналога нуклеотидов — тенофовира в течение более трех лет (естественно, при соблюдении больным рекомендованного режима приема указанных препаратов).
•Частота исчезновения из крови HBsAg через 12 месяцев составляет при лечении пегилированными альфа-интерферо- нами — 3–7%, энтекавиром — 2%, телбивудином — 0,5% и тенофовиром — 3%.
•Частота исчезновения из крови HBsAg продолжает расти после завершения терапии пегилированными альфа-интерфе- ронами со стойким вирусологическим ответом после лечения,
атакже при продолжении терапии нуклеозидными или нуклеотидными аналогами.
HBeAg-негативные пациенты
•Частота стойкого вирусологического ответа через 6 месяцев после 12-месячной терапии пегилированными альфа-ин- терферонами составляет примерно 20% и менее 5% — после прекращения 12-месячной терапии аналогами нуклеоз(т)идов.
•Частота вирусологической ремиссии поддерживается на уровне 95% при приеме энтекавира или тенофовира в течение
226 История четвертая
5 лет и более (при соблюдении, конечно, больным рекомендованного режима приема указанных препаратов).
•Частота исчезновения из крови HBsAg составляет через 6 месяцев после завершения 12-месячного лечения пегилированными альфа-интерферонами % и 0% — у получавших год аналоги нуклеоз(т)идов.
•Частота исчезновения из крови HBsAg возрастает до 9% через три года и до 12% через 5 лет после прекращения терапии пегилированными альфа-интерферонами.
•Исчезновение из крови HBsAg у получающих аналоги нуклеоз(т)идов происходит исключительно в первые 4–5 лет терапии.
Поскольку любой из обсуждавшихся методов противовирусного лечения больных хроническим гепатитом В требует весьма длительного времени, а его результативность, как говорится, «вилами писана», возникает вопрос: «А не имеются ли в арсенале врача какие-нибудь способы прогнозирования благоприятного или неблагоприятного ответа больного на планируемое
ипроводимое ему противовирусное лечение?»
К настоящему времени такого рода прогностические факторы, или, как любят выражаться врачи, предикторы, ответа на противовирусное лечение установлены. Некоторые из них определяются до начала терапии, некоторые же — в процессе ее проведения.
Предикторы ответа, к сожалению, при назначении альфаинтерферонов и аналогов нуклеозидов и нуклеотидов различаются. Врачу приходится это учитывать.
Итак, давайте все по порядку. Сначала о предикторах от-
вета на противовирусную терапию с использованием препаратов альфа-интерферона.
Прогностические показатели до начала лечения
1. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите В предикторами HBeAg-сероконверсии являются:
• низкая вирусная нагрузка (уровень ДНК вируса гепатита В <2×108 МЕ/мл);
О гепатите В замолвим слово 227
•высокая активность сывороточной АлАТ (> 2–5 × норм);
•генотипы А и В вируса;
•высокая активность воспалительного процесса по данным биопсии печени (≥А2).
2. При HBeAg-негативном хроническом гепатите В пре-
дикторы вирусологического ответа пока не обнаружены.
Прогностические показатели в процессе лечения
1.У пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепа-
титом В:
• снижение в крови уровня ДНК возбудителя до < 20 000 МЕ/мл через 12 недель, что сопровождается с 50 % вероятностью HBeAg-сероконверсией;
• иммунологически опосредованное увеличение активности сывороточной АлАТ после снижения вирусной нагрузки ассоциировано с более частой HBeAg-сероконверсией;
• снижениеконцентрации в крови HBsAgниже1500МЕ/мл
через 12 недель лечения свидетельствует с высокой вероятностью о наступлении в ближайшее время HBeAgсероконверсии. При уровне HBsAg > 20 000 МЕ/мл или отсутствии снижения вирусной нагрузки через 12 недель терапии такое практически исключается;
• по содержанию в крови HBeAg через 24 недели лечения также можно судить о HBeAg-сероконверсии.
2.При HBeAg-негативном хроническом гепатите В:
•снижение концентрации ДНК вируса до уровня < 20 000 МЕ/мл через 12 недель терапии сигнализирует с 50 % вероятностью о стойком вирусологическом ответе после ее завершения;
•отсутствие сочетанного снижения количественного содержания в крови HBsAg и ДНК возбудителя до уровня
< 2 log10 (МЕ/мл) с большой вероятностью свидетельствует об отсутствии вирусологического ответа на лечение у европейцев с генотипом D вируса гепатита В;
•снижение количественного содержания в крови HBsAg свидетельствует с большой вероятностью о стойком
228 История четвертая
вирусологическом ответе после завершения лечения и полном освобождении от HBsAg.
Ну а теперь обсудим предикторы ответа на лечение больных хроническим гепатитом В аналогами нуклеотидов и ну-
клеозидов.
Прогностические показатели до начала лечения
1. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите В пре-
дикторами HBeAg-сероконверсии являются:
•низкая вирусная нагрузка (уровень ДНК вируса гепатита В <2×108 МЕ/мл);
•высокая активность сывороточной АлАТ;
•выраженная активность гепатита по данным биопсии печени.
Прогностические показатели в процессе лечения
1.Вирусологический ответ (неопределяемый уровень ДНК возбудителя) через 24 недели лечения ламивудином или телбивудином и через 48 недель — адефовиром сопровождается меньшей частотой резистентности, то есть большей вероятностью длительного стойкого вирусологического ответа у HBeAgпозитивных и HBeAg-негативных пациентов и более высокой частотой HBeAg-сероконверсии у HBeAg-позитивных больных.
2.Снижение в крови количественного уровня HBsAg во время лечения нуклеоз(т)идами у HBeAg-позитивных пациентов позволяет выделить лиц с высокой вероятностью последующего исчезновения из крови HBеAg или HBsAg.
Терапевтические стратегии: как лечить?
В настоящее время выработаны две разные стратегии противовирусного лечения HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронических гепатитов В: курсовое применение альфа-интерфе- ронов и аналогов нуклеоз(т)идов и длительное (возможно, пожизненное) — нуклеозидных и нуклеотидных аналогов.
Главным теоретическим преимуществом альфа-интерфе- роновых препаратов является невозможность выработки резистентности у вируса гепатита В и потенциальная их способность
О гепатите В замолвим слово 229
обеспечивать иммунологически опосредованное сдерживание инфекции с вероятным развитием стойкого вирусологического ответа, сохраняющегося после завершения лечения, а также элиминацию HBsAg у пациентов, у которых был достигнут и сохраняется неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита В
вкрови.
Косновным недостаткам интерферонотерапии относят частые и достаточно серьезные побочные явления, а также необходимость подкожного введения препаратов. Альфа-интер- фероны противопоказаны, и мы об этом уже говорили не раз, при декомпенсированном циррозе печени, вызванном вирусом гепатита В, аутоиммунных заболеваниях, неконтролируемых депрессиях, во время беременности и ряда других состояний. Мало шансов получить вирусологический ответ на лечение альфа-интерферонами у больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, особенно если заболевание вызвано вирусом генотипа D, а возраст пациентов превышает 30 лет. Кстати, среди жителей Ростовской области, страдающих хроническим гепатитом В, таковых абсолютное большинство. Значит, применять у них лечение хронического гепатита В препаратами альфа-интерферона, как я уже говорил, бессмысленно.
Такие нуклеозидные и нуклеотидные аналоги как энтекавир и тенофовир обладают мощными противовирусными свойствами и характеризуются высоким генетическим барьером к развитию к ним резистентности. Это позволяет использовать указанные препараты в качестве терапии выбора, то есть в первую очередь.
Другие же аналоги нуклеоз(т)идов можно применять для лечения хронического гепатита В только в случае недоступности энтекавира и тенофовира либо при развитии к ним непереносимости.
Ламивудин относится к сравнительно недорогим медикаментам, но длительная монотерапия очень часто сопровождается развитием к нему резистентности. Поэтому использовать его в настоящее время для лечения больных хроническим гепатитом В нецелесообразно.
230 История четвертая
Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира, да и резистентность к нему развивается намного чаще. Поэтому, слава богу, что он не прошел регистрацию в нашей стране.
Телбивудин хорошо ингибирует репликацию вируса гепатита В, но к нему быстро развивается резистентность, особенно
упациентов с исходно высоким уровнем в крови ДНК возбудителя или с определяемой вирусной нагрузкой через 6 месяцев терапии.
Частота резистентности к телбивудину относительно невелика при низком исходном уровне виремии (< 2×108 МЕ/мл
уHBeAg-позитивных и < 2×106 МЕ/мл у HBeAg-негативных пациентов), либо когда ДНК возбудителя перестает определяться в крови через 6 месяцев лечения.
Итак, как же конкретно проводится курсовая
и длительная противовирусная терапия у больных хроническим гепатитом В?
Сначала о курсовой терапии хронического гепатита В с использованием либо альфа-интерферонов, либо аналогов нуклеоз(т)идов. Ее целевая установка — достижение стойкого вирусологического ответа после завершения терапии.
Курсовая терапия больных хроническим гепатитом В препаратами альфа-интерферона
При лечении хронического гепатита В чаще используются пегилированные альфа-интерфероны, но не потому, что они намного эффективнее стандартных («коротких»), а в связи с удобством их применения (введение 1 раз в неделю подкожно по 180 мкг).
Рекомендуется 48-недельный курс терапии этими препаратами у HBeAg-позитивных пациентов, что обеспечивает, как показывает клинический опыт, наибольшую вероятность HBeAg-сероконверсии.
Пегилированные альфа-интерфероны в принципе могут применяться и у HBeAg-негативных пациентов, поскольку это практически единственный способ возможного получения у них стойкого вирусологического ответа после завершения противовирусной терапии.