Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен), а также при гиперкальциурии. Основные побочные эффекты – развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их профилактика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам»,

412

панангина, препаратов магния. Возможен также гипохлоремический метаболический алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергликемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид. По химическому строению он сходен с ди-

хлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидные» препараты клопамид и особенно оксодолин (табл. 9.26). Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов Na+ и Cl- в дистальных канальцах и частично – в проксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из ЖКТ всасываются хорошо. Выделяются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихлотиазида.

К Г«нетиазидным» соединениямЭ, содержащим сульфаниламидную группу, относится и индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо, t1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют преимущественно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов возможны гипокалиемия, аллергические реакции.

руппу «петлевых» диуретиков представляют фуросемид и кислота этакриновая.

Фуросемид (Лазикс) является высокоэффективным, быстро- и короткодействующим препа-

ратом. В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона, блокируя Na+/K+/2Cl- транспортную систему. Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение. Повышает выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усиливает почечный кровоток. Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. На активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту. Может вызывать гипергликемию. Повышает выведение ионов кальция, что можно использовать при передозировке эргокальциферола или при гиперпаратиреоидизме. Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотноосновного состояния.

413

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При внутривенном введении действие препарата развивается через 3–4 мин и длится 1–2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20–30 мин и сохраняется до 3–4 ч. 60–70% выделяется почками, остальная часть – кишечником. Фуросемид обладает умеренной гипотензивной активностью.

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давления при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотензивными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза при острых отравлениях химическими веществами, при

иурикозурическоеГдействие.ЭЦ

Ктак называемым «калий- и магнийсберегающим» диуретикам из этой группы относятся триамте- рен и амилорид. -введении----гиперкальциемии.

414

Триамтерен производное птеридина, задерживающее в организме ионы К+ и Мg2+. Диурети-

ческая эффективность препарата невысокая. Триамтерен непосредственно препятствует входу Na+ через эпителиальные Na+-каналы в апикальной мембране собирательного канальца. Так как в этом сегменте секреция К+ является Na+-зависимой, в результате возникает К+-сберегающий эффект.

Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов Na+. Одновременно выводятся ионы Cl-. Основное действие локализуется в собирательных и дистальных канальцах, в которых препарат блокирует Na+-каналы. В небольшой степени повышает элиминацию мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Выделяется почками, в основном в виде метаболитов. Поскольку триамтерен активно метаболизируется, он имеет более короткий период полураспада и должен назначаться чаще, чем амилорид (который не метаболизируется). Применяют триамтерен обычно в сочетании с мочегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихло-

тиазидом).

Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль, головокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних конечностей. Триамтерен мало растворим и может

осаждаться в мочу, вызывая камни в почках.

Амилорид относится к «калий- и магнийсберегающим» диуретикам. По химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия аналогичны таковой триамтерена. По

диуретической эффективности уступает дихлотиазиду. Оказывает гипотензивное действие.

Назначается внутрь. Всасывается около 50% препарата. Биотрансформации амилорид не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию. Аналогично триамтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскрецию ионов кальция. Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота,

рвота, головная боль.

Ацетазоламид (Диакарб) является ингибиторомЦкарбоангидразы. Преобладающее распо-

Эуфиллин нарушает реабсорбцию ионов Na+ и Cl- в проксимальных и дистальных канальцах.

мощьюГкарбоангидраз-независимых механизмов, поэтому общий эффект от максимальной дозы ацетазоламида составляет всего около 45%. Тем не менее, ингибирование карбоангидразы вызывает зна-

Незначительно увеличивает выведение ионов К+. Кислотно-основное состояние не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую систему. В отличие от кофеина у него более выражено сосудорас-

ширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.

ложение фермента карбоангидразы – эпителиальные клетки проксимальных собирательных канальцев, где он катализирует превращение H2CO3 до CO2 и обратно CO2 до H2CO3. Ингибирует карбоангидразу в проксимальном извитом канальце нефрона, увеличивает выведение с мочой Na+, K+, гидрокарбоната, не влияет на выведение Cl−, защелачивает мочу. Нарушает кислотно-щелочное равновесие (метаболический ацидоз). Угнетение карбоангидразы реснитчатого тела приводит к уменьшению секреции водянистой влаги и снижению внутриглазного давления. Подавление активности карбоангидразы в головном мозге обусловливает противосудорожную активность препарата. Снижает образование ликвора и внутричерепное давление.

мальном извитом канальце. Немного HCO3 может всасываться на других участках нефронов с по-

чительные потери HCO3 , а в результате гиперхлоремический метаболический ацидоз.

Ингибиторы карбоангидразы хорошо всасываются после приема внутрь. При повышении рН мочи диурез проявляется в течение 30 минут, эффект достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 12 часов после однократного приема. Выведение препарата происходит путем секреции в проксимальном канальце. Следовательно, при почечной недостаточности дозировка должна умень-

415

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

шаться. В случае назначения на протяжении более 5 дней высок риск развития метаболического ацидоза. При длительном применении следует контролировать водно-электролитный баланс, картину периферической крови, кислотно-основное состояние.

9.7.2. Антагонисты альдостерона

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угнетают его синтез.

Другие устраняют влияние альдостерона на функцию почечных канальцев и действуют более избирательно. Ко второй группе средств относится препарат спиронолактонЦ.

Спиронолактон (Верошпирон) относится к средствам, предотвращающим действие аль-

достерона. Альдостерон в собирательных и дистальных почечных канальцах уменьшает выделение ионов Na+, увеличивая их обратное всасывание, и повышает секрецию ионов K+. Спиронолактон является синтетическим стероидом, который действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов Na+, Cl- и воды, понижает секрецию ионов K+ (их концентрация в крови нарастает). В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают в той или иной

степени выраженную гипокалиемиюЭ.

Споронолактон ингибирует секрецию H+ в собирательных канальцах, чем частично объясняется метаболический ацидоз, наблюдаемый при приеме антагонистов альдостерона.

Механизм «калийсберегающего» («калийзадерживающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие. Кислотноосновное состояние спиронолактон не нарушает. ффективен при ацидозе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает.

Начало и продолжительность действия спиронолактона в значительной степени определяются активнымиГметаболитами канреноном и 7-α-спиролактоном, которые вырабатываются в печени и имеют длительный период полураспада (12–20 и приблизительно 14 часов соответственно).

Спиронолактон является малоактивным диуретиком. Наиболее эффективен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие его развивается медленно. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия. Спиронолактон обладает высоким аффинитетом к андрогеновым рецепторам и блокирует их, что приводит к развитию у мужчин гинекомастии и снижению либидо.

Эплеренон является аналогом спиронолактона с гораздо большей селективностью к минера-

локортикоидному рецептору. Он в несколько сотен раз менее активен по отношению к андрогеновым и прогестероновым рецепторам, чем спиронолактон, и соответственно, имеет меньше побочных эффектов (например, гинекомастия). Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол, дилтиазем и грейпфрутовый сок) могут заметно увеличить уровень эплеренона в крови (для спиронолактона это не характерно).

Действие антагонистов альдостерона зависит от образования простагландинов в почках и может угнетаться НПВС при определенных условиях.

Все калийсберегающие диуретики могут вызывать тяжелую, даже смертельную, гиперкалиемию у восприимчивых пациентов (особенно уязвимы больные с хронической почечной недостаточностью). Вероятность гиперкалиемии увеличивает пероральный прием препаратов K+, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

416

9.7.3. Осмотически активные мочегонные средства

Принцип действия таких диуретиков заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию

внезначительной степени, а мочевина – на 50%). При этом существенно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени – ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то степени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона,

всобирательных канальцах/трубках). На кислотно-основноеЦсостояние не влияют. Выведение ионов калия могут незначительно повышать. толькоЭ

Г

417

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Система пищеварения играет большую роль в обеспечении нормальной физиологической деятельности организма. Нарушения секреторной и моторной функции пищеварительного тракта отмечаются при многих заболеваниях и патологических состояниях. Патология этой системы может быть первичной (то есть заболевание органов пищеварительный системы), и вторичной (патология, проявляющаяся на фоне различных заболеваний).

В случаях нарушения секреторной и моторной функции пищеварительного тракта как средства фармакологической коррекции, используется большой арсенал лекарственных препаратов.

По принципу механизма действия и локализации лекарственные препараты подразделяются на

следующие группы:

Г«центр голода» (латеральныеЭядра гипоталамуса);

«центр насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса).

1. средства, влияющие на аппетит; 2. средства, влияющие на секреторную и моторную функции желудка и кишечника;

3. рвотные и противорвотные средства; 4. средства, влияющие на печень, желчный пузырь и поджелудочную железу;

5. средства, влияющие на моторику кишечника.

10.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ

Аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой. Она включает как центральные, так

и периферические механизмы.

Периферические механизмы:

Вкусовые, обонятельные, зрительные ощущения;

сигналы из пищеварительного тракта;

обмен веществ в периферических тканях;

гормональные влияния.

В регуляции аппетита играет большую роль нейромедиаторные и нейромодулярные системы. К ним относятся:

адренергическая система (β1-, β2-, α1-, α2-рецепторы);

дофаминергическая система (D1-, D2-рецепторы);

серотонинергическая система (5-НТ1В-, 5-НТ2С-рецепторы).

Выделены эндогенные соединения, способствующие повышению – орексигены /3/:

нейропептид Y; орексины А и В; грелин;

гормон, стимулирующий высвобождение гормона роста,

418

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

опиоидные пептиды; ГАМК и др.

Грелин - пептид (28 аминокислот), первично секретируется в желудке, откуда поступает в циркулирующую кровь. Является эндогенным лигандом рецепторов, регулирующих продукцию гормона роста. Его орек-

сигенное действие локализуется в гипоталамусе и возможно опосредовано через нейропептид Y.

Вместе с тем, выделены эндогенные соединения, подавляющие аппетит – анорексигены /3/:

лептин; α-меланоцитстимулирующий гормон;

(хлорпромизин, амитриптилинЭ, лития карбонат), нейротропныеЦгипотензивные средства (клонидин), анаболические стероиды.

гормонов, стимулирующие высвобождение тиреотропного и кортикотропного гормонов; нейротензин; серотонин;

глюкагоноподобные пептиды; холецистокинин и пр.

Лептин – гормон, продуцируемый клетками жировой ткани (адипоцитами). Попадая в кровь, а затем в гипоталамус, лептин сигнализирует о состоянии энергетических ресурсов в жировой ткани. Лептин снижает аппетит, препятствуя развитию ожирения. Это связывают с тем, что в гипоталамусе он угнетает про-

дукцию орексигенных соединений и стимулирует образование анорексигенных веществ.

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например настойка полыни, получаемая из полыни горькой (Artemisia absinthium). Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции

желудка.

Имеются также специальные средства, снижающие аппетит. Они находят применение при лечении алиментарного (от лат. «alimentarius» – пищевой, продовольственный, «alo» – питать) ожирения, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению обмена веществ, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заключается в ограничении количества и калорийности принимаемой пищи. Однако в данном случае лимитирующим моментом является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие аппетит.

Ожирение – сложное эндокринное заболевание, заключающееся в чрезмерном накоплении жировой ткани в разных частях тела, которое обычно сопровождается увеличением массы тела и рисков для здоровья. Так например, наиболее опасным для женщин является скопление жировой ткани в области живота, а защитным (снижающим риски абдоминального ожирения) – в области бедер, поэтому принято сравнивать окружности талии и бедер. Избыток висцерального жира тесно связан с различной патологией:

сахарным диабетом ІІ типа;

заболеваниями желчного пузыря;

СтимулирующимГвлиянием на аппетит обладают также некоторые психотропные средства

артериальной гипертензией;

ишемической болезнью сердца;

419

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

остеоартритом;

раком молочной железы, матки и толстого кишечника.

Кроме того, увеличивается преждевременная смертность такого контингента людей. Поэтому снижение массы тела – не единственная цель; главная задача лечения ожирения заключается в уменьшении инвалидизации и смертности от заболеваний, сопутствующих ожирению.

В 1998 г. ВОЗ был предложен унифицированный показатель для оценки избытка или дефицита массы тела – индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывается по формуле (табл. 10.1):

Ожирение проявляется в избыточном отложении жиров. Это возникает в результате нарушения в течение длительного времени энергетического баланса. При этом поступление энергии с пищей превосходит ее расход, например при недостаточной физической нагрузке. Естественно, что важнейшими факторами, способствующими развитию ожирения, являются повышенное содержание жиров в

пищевомГрационе и гиподинамия. Следует иметь в виду и генетическую предрасположенность к из-

быточной массе тела. Кроме того, важную роль играют психические и нейроэндокринные факторы, а также возраст /3/.

Основной принцип лечения ожирения заключается в снижении калорийности принимаемой пищи и повышении физической активности. При недостаточной эффективности этих подходов приходится прибегать к фармакологическим препаратам. Средства, применяемые при лечении ожирения, могут быть представлены следующими группами:

средства, подавляющие аппетит (анорексигенные средства).

средства, стимулирующие липолиз и термогенез (агонисты 3-адренорецепторов).

средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте (ингибиторы липазы).

средства, по органолептическим свойствам заменяющие жиры (обладающие низкой калорийностью или не всасывающиеся из пищеварительного тракта).

средства, заменяющие сахар (не являющиеся углеводами и не участвующие в синтезе жиров).

Анорексигены представлены средствами, влияющими на катехоламинергическую систему. Они влияют на центральные механизмы регуляции аппетита, локализованные в гипоталамусе.

Фепранон является аналогом фенамина (производные фенилалкиламина) с более избиратель-

ным анорексигенным действием. Фармакологически он сходен с фенамином, но уступает ему по спо-

собности уменьшать аппетит. Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен таковому фенамина. Заключается он в усилении высвобождения из нервных окончаний норэпинефрина и до-

фамина и угнетении их обратного захвата (см. главу 7). При этом стимулируются центральные адре-

норецепторы и дофаминовые рецепторы, что приводит к угнетению центра голода. Кроме того, фе-

420

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

намин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга и, возможно, вторично заторма-

живает центр голода. Однако фепранон в меньшей степени стимулирует ЦНС. Кроме того, у него не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.

Назначение препарата сочетают с уменьшением приема пиши. Принимают внутрь, обычно за 30– 60 мин до еды. Во избежание нарушения сна принимают его только в первой половине дня. Лечение

необходимо проводить под наблюдением врача.

При использовании фепранона возможны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой

римых витаминов. Сам орлистат абсорбируется в незначительнойЦстепени. Около 83% препарата вы-

системы (тахикардия, повышение артериального давления, аритмии) и ЦНС (беспокойство, наруше-

ние сна). Отмечено развитие привыкания и физической лекарственной зависимости.

Анорексигенным свойством обладают и избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. Однако известные ранее препараты этой группы (использование анорексигенных препаратов этой группы фенфлурамина и дексфенфлурамина во многих странах прекращено, так как они могут вызывать легочную гипертензию и повреждение клапанов сердца) в связи с побочными эффектами больше не применяются. В качестве примера можно назвать флуоксетин, используемый в основном в качестве антиде-

прессанта. Однако он обладает и выраженным анорексигенным эффектом.

Римонабант – производное пиразола, относящееся к блокаторам каннабиноидных рецепто-

ров (СВ-1). По эффективности он аналогичен сибутрамину. Принимают его внутрь; биодоступность препарата хорошая. t1/2 зависит от индекса массы тела (колеблется от 6–9 до 16 дней). Связывается с белками плазмы крови на 100%. Метаболизируется в печени. Около 86% выделяется кишечником и

3% – почками. Переносится римонабант хорошо. Основные побочные эффекты тошнота, понос, голо-

вокружение, депрессивные состояния и другие.

Орлистат (Ксеникал) ограничивает всасывание жиров в кишечнике. Достигается это путем

ингибирования фермента липазы, необходимой для всасывания пищевых жиров. Орлистат необра-

тимо ингибирует липазу в желудке и кишечнике, что препятствует гидролизу пищевых триглицери-

дов на свободные жирные кислоты и моноглицериды. При этом всасывание жиров (триглицеридов,

холестерина) уменьшается примерно на 30%. Несколько нарушается также всасывание жирораство-

деляется кишечником в неизмененном виде. Почками выводится менее 2% вещества. Полностью ор-

листат элиминирует через 3–5 дней. Побочные эффекты выражены в небольшой степени и зависят от содержания пищевых жиров. Обычно это императивные позывы к дефекации, боли в области живо-

та, диарея, тошнота, рвота.

ПрименяющиесяГразличные заменители жиров обладают более низкой калорийностью или пло-

Олестра является производным полиэстера сукрозы, содержащим 6–8 боковых цепей в виде

жирных кислот. Совсем не всасывается из кишечника. Олестра угнетает всасывание жирораствори-

мых витаминов (поэтому в ее состав добавляются витамины А, D, Е, К), а также абсорбцию холесте-

хо всасываются из пищеварительного тракта. Органолептически и по консистенции они имитируют жиры и поэтому с успехом используются в кулинарии.

Для снижения калорийности пищи используют заменители сахара неуглеводной структуры (типа сахарина, аспартама), которые по вкусу сходны с сахаром, но обладают низкой калорийностью или плохо всасываются из пищеварительного тракта. Это весьма рациональный путь, так как углеводы

(глюкоза) являются одним из важных источников синтеза жиров в организме. Из рациона следует также исключить богатый углеводами белый хлеб или существенно уменьшить его потребление.

421