Фармакология (Пособие для резидентуры)

402

При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид действует 1–2 мин. Поэтому

вводят его путем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для управляемойЭгипотензии. При его применении возможны тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и др.

9.4.6.3. Разные миотропные препараты

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при гипертонической болезни, могут быть отнесены гидралазин, дибазол и магния сульфат.

Рис. 9.30. Механизм вазодилятирующего Цдействия натрия нитропруссида.

Гидралазин (Апрессин) относится к средствам, расширяющим преимущественно резистивныеГсосуды (артериолы и мелкие артерии). Препарат вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает АД. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникают учащение ритма и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возрастает, а затем возвращается к исходному уровню.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введении развивается примерно через 1 ч. Около 80–90% апрессина связывается с белками плазмы. Метаболизм препарата генетически обусловлен: подвергается ацетилированию с участием N-ацетилтрансферазы кишечника и печени с неодинаковой скоростью в разных этнических и расовых группах. Обычно длительность гипотензивного действия составляет 6–8 ч.

Применяют гидралазин редко, так как он вызывает тахикардию, боли в области сердца, головную боль, диспепсические нарушения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой и др (табл. 9.21). Применение гидралазина в сочетании с другими гипотензивными средствами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

Бендазол (Дибазол) является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет сосуды. Снижает артериальное давление (в результате расширения периферических сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность бендазола весьма умеренна, эффект непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного криза бендазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко.

403

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 9.21. Примеры возможных побочных эффектов гипотензивных средств.

Наряду с гипотензивной активностью у бендазола имеется своеобразное влияние на спинной мозг. Он облегчает рефлекторные реакции при наличии остаточных явлений после перенесенного полиомиелита. Благоприятный эффект оказывает бендазол и при периферическом параличе лицевого нерва.

Кроме того, препарат повышает синтез нуклеиновых кислот и белков, стимулирует иммунную систему (способствует образованию антител, фагоцитозу, синтезу интерферона). Иммуностимулирующая активность связана с повышением содержания цГМФ, что приводит к

404

пролиферации зрелых сенсибилизированных T- и B-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования и активации конечной эффекторной функции клеток.

Магния сульфат используют при повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах (вводят внутримышечно или внутривенно). При введении внутрь гипотензивное действие магния сульфата не проявляется, так как препарат очень плохо всасывается из ЖКТ. Внутрь магния сульфат назначают как слабительное и желчегонное средство.

Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием магния

сульфата. Кроме того, он угнетает передачу возбужденияЦв вегетативных ганглиях, уменьшая

высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах).

Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах наркотическим эффектом. Широта наркотического действия мала, при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.

При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон).

Парентерально магния сульфат применяют также при сердечных аритмиях и при эклампсии (токсикоз второй половины беременности, сопровождающийся повышением АД и судорогами). Так как антагонистами ионов магнияЭявляются ионы кальция, при передозировке магния сульфата вводят кальция хлорид.

9.4.7. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

Механизм действия и фармакокинетика различных мочегонных препаратов обсуждаются в следующей главе. Диуретики понижают кровяное давление, главным образом, истощая запасы натрия. Первоначально, диуретики снижают кровяное давление, уменьшая объем циркулирующей крови и сердечныйГвыброс; периферическое сосудистое сопротивление может увеличиться. Через 6–8 недель сердечный выброс возвращается к норме в то время как периферическое сосудистое сопротивление снижается. Натрий способствуют сосудистому сопротивлению за счет увеличения жесткости сосудов, связанной с измененным натриево-кальциевого обмена в сторону увеличения внутриклеточного кальция.

Диуретики эффективны для снижения артериального давления при лечении легкой или умеренной эссенциальной гипертонии. В более тяжелых случаях гипертонии, диуретики применяют в сочетании с адреноблокаторами и вазодилататорами.

идрохлоротиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид) используют в качестве

гипотензивного средства. Он повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. На фоне действия гидрохлоротиазида увеличивается эффективность многих гипотензивных средств. В связи с этим его часто назначают в комбинации с другими веществами, снижающими артериальное давление. Основными побочными эффектами гидрохлоротиазида являются гипокалиемия, гипомагниемия, а также повышение содержания в крови мочевой кислоты.

Профилактика и лечение гипокалиемии заключаются в назначении калия хлорида, магния хлорида или других препаратов калия и магния (таблетки «Аспаркам», панангин).

Из диуретиков для снижения артериального давления используют также фуросемид и кислоту этакриновую.

При гипертонической болезни также применяется диуретик спиронолактон, являющийся антагонистом альдостерона. Аналогично дихлотиазиду он способствует выведению ионов натрия, хлора и воды, но не вызывает гипокалиемии (возможна даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови мочевой кислоты.

405

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

9.5.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТЕНЗИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Легочные артерии доставляют кровь из правого предсердия в легкие. Систолическое артериальное давление в легочных артериях составляет 25 мм рт. ст., диастолическое – 8 мм рт. ст. (в среднем 12 мм рт. ст.). Первичная легочная гипертензия встречается очень редко. Она часто возникает

вторично при легочных патологиях (эмфизема, фиброз, васкулит, резекция легкого и др.), при Ц

которых развивается вазоконстрикция легочных капилляров вследствие хронической гипоксии и ацидоза.

В настоящее время для лечения легочной гипертензии используются два препарата: илопрост и

бозентан.

Илопрост – это простагландин, являющийся стабильным аналогом простациклина. Вызывает сильную вазодилатацию в легочных артериях и капиллярах. Назначается в виде раствора 6–9 раз в день по 2,5–5,0 мкг для ингаляции (небулайзером). Вызывает побочные эффекты: головные боли,

гипотензию, расширение кожных сосудов, тризм.

гипотензии, целесообразно представитьЭследующими группами (табл. 9.22).

Бозентан – локальный гормон (отакоид) с сильным вазоконстриктивным действием. Механизм действия препарата связан с блокадой ЕТА и ЕТВ эндотелиновых рецепторов. Назначается 2 раза в день по 62,5–125 мг перорально. В период приема препарата наблюдаются такие побочные эффекты, как диспепсические нарушения, гипотензия, гиперемия и др., возможно нарушение функций печени.

Оба лекарственные средства являются дорогостоящими препаратами.

9.6. ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИ)

Острая артериальная гипотензия может быть связана с острой недостаточностью сердца и/или

сосудистым коллапсом.

Прежде чем назначать лекарственные средства, необходимо установить, чем вызвана гипотензия (инфарктом или дистрофией миокарда, отравлением химическими веществами или микробными токсинами и др.), так как этиологическое лечение во многих случаях является наилучшим вариантом. Патогенетическую терапию артериальной гипотензии формально осуществляют препаратами, повышающими артериальное давление. Однако их можно и нужно применять, если не страдает или

не будет нарушено регионарное кровообращение, особенно в жизненно важных органах.

Учитывая, что падение артериального давления связано со снижением сердечного выброса и/или периферического сопротивления, основные гипертензивные средства, применяемые при острой

Таблица 9.22. Классификация гипертензивных средств.

Средства, повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов

Средства, повышающие преимущественно тонус периферических сосудов

Фармакология адреномиметиков изложена в главе 5.

406

Ангиотензинамид (Гипертензин) представляет собой амид естественного прессорного

вещества ангиотензина II, образующегося в организме.

Основным в действии ангиотензинамида является его сосудосуживающий эффект. В этом отношении он превосходит по активности норэпинефрин примерно в 40 раз. Прессорный эффект ангиотензинамида связан главным образом с его действием на ангиотензиновые рецепторы артериол. При этом тонус вен возрастает незначительно. Наиболее сильно суживаются артериальные сосуды внутренних органов, кожных покровов, а также почек. Прямого влияния на сердце и его

кровоснабжение ангиотензинамид практически не оказываетЦ. Аритмии не вызывает.

Возникающие изменения в функции сердца (например, брадикардия) имеют вторичный

характер и являются реакцией на повышение артериального давления.

Ангиотензинамид стимулирует продукцию альдостерона и изменяет электролитный обмен. Основное значение для артериального давления имеет задержка в организме ионов натрия, что ведет

к увеличению объема экстрацеллюлярной жидкости и повышению артериального давления.

Ангиотензинамид усиливает выделение эпинефрина из мозгового слоя надпочечников. Стимулирует сосудодвигательный центр, симпатические ганглии и усиливает периферическое действие норэпинефрина. Однако все эти эффекты не играют существенной роли в той гипертензии,

которая возникает при введении ангиотензинамида.

за один кругооборот крови, поэтому наиболее целесообразна инфузия растворов ангиотензинамида с определенной скоростью, обеспечивающей необходимый уровень артериального давления. При этом следует учитывать, что артериолы спазмируются и это может нарушать микроциркуляцию в тканях. Попадание препарата в окружающие вену ткани не приводит к их некрозу в отличие от норэпинефрина. Тахифилаксии к ангиотензинамиду не возникает. Применяют препарат при острой артериальной гипотензии.

Из побочных эффектов возможны кожные аллергические реакции, головная боль, возможно сужениеГсосудов почек.

Вводят препарат внутривенноЭ. Действует кратковременно. Более 50% ангиотензина II разрушается

В качестве гипертензивных средств предложены также алкилизотиурониевые соединения

метирон и этирон.

Сосудосуживающие вещества типа адреномиметиков и ангиотензинамид, повышая общее артериальное давление, могут ухудшать кровоснабжение тканей за счет спазма артериол. В связи с этим при определенных показаниях важнее усилить микроциркуляцию в тканях (например, малыми дозами α-адреноблокаторов или сосудорасширяющими средствами миотропного действия типа натрия нитропруссида), чем повысить системное артериальное давление. При инфаркте миокарда с гипотензией достаточно назначение сердечных гликозидов (нормализую кровообращение и АД). Повысить работу сердца и одновременно понизить общее периферическое сопротивление сосудов способны β-адреномиметики, например изопротеренол.

Дофамин оказывает кардиотоническое действие и снижает сопротивление регионарных сосудов. В малых дозах, стимулируя периферические дофаминовые рецепторы, дофамин расширяет почечные и мезентериальные сосуды. Функцию сердца практически не изменяет. На фоне действия α- адреноблокаторов вазодилатация почечных и мезентериальных сосудов не изменяется. При введении средних доз сердечный выброс и частота сердечных сокращений повышаются (за счет стимуляции β1- адренорецепторов). Почечный кровоток увеличивается. Общее периферическое сопротивление практически не изменяется, артериальное давление остается без изменений или повышается.

В больших дозах преобладает α-адреномиметический эффект. Периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление повышаются (этот эффект устраняется α- адреноблокаторами). Сопротивление почечных сосудов также возрастает. Сердечный выброс и

407

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

частота сердечных сокращений увеличиваются (эти эффекты устраняются β-адреноблокаторами). Может вызвать сердечную аритмию. На ЦНС не оказывает влияния, так как не проникает через ГЭБ.

В организме дофамин, окисляется до норэпинефрина, а также превращается в 3-метокси-4-окси- фенилуксусную кислоту (гомованилиновая кислота) и 3-метокси-4-оксифенилэтанол. Эти метаболиты обнаруживаются в моче.

Применяют дофамин путем внутривенной инфузии при шоке разного происхождения.

При гипотензии с гиповолемией применяют переливание крови, плазмы, их заменителей или

изотонического раствора натрия хлорида (особенно приЦкровопотере, дегидратации организма).

При терапии шока основным является не повышение артериального давления, а восстановление недостаточного кровоснабжения тканей или органов (сердца, мозга, почек). Поэтому главная задача заключается в выяснении основной причины неадекватности регионарного кровообращения и выборе на этой основе наиболее эффективных методов ее устранения.

9.7. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

В фармакологии для мочегонных средств приняты такие обозначения, как диуретик, натрийуретик, акваретик. Различия заключаютсяЭв конечном результате воздействия мочегонных.

Диуретик является веществом, которое увеличивает объем мочи, тогда как натрийуретик вызывает увеличение почечной экскреции натрия, а акваретик увеличивает выведение воды. Так как натрийуретики почти всегда также увеличивают экскрецию воды, они обычно называют диуретиками. Осмотические диуретики и антагонисты антидиуретического гормона являются акваретиками. Создан совершенно новый класс веществ, которые повышают экскрецию мочевины – уреаретики. Эти

средства приводят к увеличению выведения мочи и мочевины, но не повышают экскрецию электролитов.

Мочегонные средства предназначены для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют для снижения артериального давления и приГотравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.

Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование:

фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.

Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки,

онкотического давления недиффундированной части плазмы и количества функционирующих клубочков.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле енле), дистальных канальцах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах осуществляется реабсорбция ионов натрия. Одновременно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (HCO3-). Практически полностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции около 70–80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).

В нисходящей части петли нефрона реабсорбции натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

408

Втолстом участке восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция ионов хлора

инатрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмотичной, а затем, по мере продвижения по восходящей петле нефрона – все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипертонична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки.

Вдистальных канальцах, в начальной их части, происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора)

без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, этоЦрегулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Для ди-

стальных канальцев характерна секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче. ских мышц; повышение проницаемостиЭсосудов. Диуретический эффект связан с повышением филь--

трацииГ(афферентные сосуды почек расширяются, а эфферентные суживаются) и угнетением реабсорбции ионов натрия в проксимальных канальцах. Установлена структура ПНФ (является пептидом) и получены его синтетические аналоги (атриопептин, аурикулин, кардионатрин). По диуретиче-

ской активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид; действует кратковременно

(10–20 мин).

Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном.

Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется главным образом при воздействии сосудосуживающих веществ. Под влиянием последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную вазодилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путем увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но также путем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона.

Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств:

влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки;

влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования (табл. 9.23).

409

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 9.23. Классификация мочегонных средств.

I. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза достигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоосмотических количеств воды), если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, так как 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции диурез значительно возрастает (рис. 9.31).

410

Уменьшить реабсорбцию можно путем угнетения функции эпителия канальцев либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев (табл. 9.24).

Для создания новых мочегонных средств оказалась плодотворной идея получения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов – спиронолактон, являющийся антагонистом альдостерона, применяется в медицинской практике. Успешно использована и другая возможность – получены антагонисты вазопрессина, однако активных и малотоксичных препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до сих пор нет.

ОсновнойГпринцип действияЭданной группы препаратовЦзаключается в их угнетающем влиянии на функцию специфических транспортных систем эпителия почечных канальцев. Это проявляется

9.7.1. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия

почечных канальцев

главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды.

Дихлотиазид ( идрохлортиазид, ипотиазид) по химической структуре относится к

производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирования Na+/Cl- транспортной системы. Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы (рис. 9.32). В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия и экскрецию ионов магния. Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и HCO-. Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задерживает экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мочевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее течение в этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выведению мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (табл. 9.25). Выделяется почками. Привыкания к нему практически не возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства.

411