Фармакология (Пособие для резидентуры)

392

ные эффекты наблюдаются у пациентов с брадикардией или нарушениями сердечной проводимости, β2-блокирующее действие проявляется отрицательно у пациентов с астмой, периферической сосудистой недостаточностью и сахарным диабетом.

После продолжительного регулярного приема β-адреноблокаторов прекращение употребления вызывает развитие абстинентного синдрома, проявляющегося нервозностью, тахикардией, повышением интенсивности стенокардии и повышением АД.

Метопролол, Атенолол являются кардиоселективными β-адреноблокаторами. Метопролол

примерно эквивалентен пропранололу в ингибировании β1-адренорецепторов, но в 50-100 раз менее эффективен, чем пропранолол, в блокировании β2-рецепторов.

шенного) за счет уменьшения продукции внутриглазнойЦжидкости. Резорбтивное действие выражено минимально.

Кардиоселективность позволяет применять препараты при лечении гипертонической болезни у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом или периферическими сосудистыми заболе-

ваниями.

Метопролол интенсивно метаболизируется CYP2D6. У препарата относительно короткий период

полувыведения 4–6 часов. Метопролол с замедленным высвобождением можно дозировать один раз.

Атенолол не подвергается интенсивному метаболизму и выводится в основном почками с периодом полувыведения 6 ч. Пациенты со сниженной функцией почек должны получать более низкие до-

зы препарата.

БисопрололГблокируя β-Эадренорецепторы сердца, уменьшая стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов Ca2+, урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость, снижает сократимость миокарда. При увеличении дозы оказывает β2-адреноблокирующее действие. В первые 24 ч после назначения уменьшает сердечный выброс, повышает ОПСС, которое через 1-3 сут возвращается к исходному. Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы. В терапевтических дозах не оказывает кардиодепрессивного действия, не влияет на обмен глюкозы и не вызывает задержки ионов натрия в организме. Максимальное действие развивается через 1-3 часа после приема внутрь и продолжается в течение 24 часов.

Атенолол менее эффективно, чем метопролол предотвращает осложнения гипертонии, так как

ежедневное дозирование не обеспечивает постоянного уровня атенолола в крови.

Бетаксолол, Бисопролол являются β1-селективными блокаторами без внутренней симпа-

томиметической активности. В основном метаболизируются в печени, имеют длительный период по-

лураспада.

Бетаксолол оказывает отрицательное хронотропное, инотропное, дромотропное и батмотропное

действие. ффективно снижает АД у пациентов с мягкой и умеренной гипертонией. При примене-

нии в терапевтических дозах бетаксолол не угнетает сердечную деятельность, не влияет на обмен глю-

козы и липидов, не снижает уровня ЛПВП, не уменьшает бронхорасширяющего действия β-адрено-

миметиков, не вызывает задержки в организме ионов натрия (не снижает экскрецию). При местном

применении в виде глазных капель понижает внутриглазное давление (как нормального, так и повы-

Лабеталол, Карведилол, Небиволол обладают как β-блокирующим, так и сосудорасши-

ряющим действием.

Лабеталол является рацемической смесью четырех изомеров. (S,S) и (R,S) изомеры – относительно неактивны, (S,R) является сильнодействующим α-адреноблокатором, а (R,R) выраженно блокирует β- адренорецепторы. Аффинитет лабеталола в 3 раза сильнее к β-, чем к α-адренорецепторам. Артериальное давление снижается за счет снижения системного сосудистого сопротивления (через α- блокаду) без значительного изменения частоты сердечных сокращений или сердечного выброса. При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает

393

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Благодаря своей комбинированной α- и β-блокирующей активности, лабеталол полезен при лечении гипертонии при феохромоцитоме и неотложных гипертонических состояниях.

Карведилол, как и лабеталол, вводится в виде рацемической смеси. S(-) изомер является неселективным блокатором β-адренорецепторов, но оба изомера S(-) и R(+) имеют примерно равную силу блокирования α-адренорецепторов. Изомеры стереоселективно метаболизируются в печени с разным периодом полувыведения. Средний период полувыведения составляет 7–10 часов. Карведилол сни-

жает смертность у пациентов с сердечной недостаточностью, что дает основание применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и гипертензиейЦ.

Небиволол – β1-селективный блокатор с сосудорасширяющими свойствами, не связанными с блокадой α-адренорецепторов. Препарат представляет собой рацемическую смесь: d-небиволол обладает выраженными β1-блокирующими эффектам, l-изомер вызывает расширение сосудов. Сосудорасширяющий эффект может быть связан с увеличением выброса NO эндотелием сосудов посредством индукции эндотелиальной синтазы оксида азота. Таким образом, гемодинамические эффекты небиволола отличаются от эффектов чистых β-адреноблокаторов тем, что периферическое сосудистое сопротивление резко снижается (небивололом) по сравнению с резким повышением (более старыми

препаратами).

составляет 10–12 часов, но препарат можно вводить один раз в день. По эффективности небиволол аналогичен другим антигипертензивным средствам, но обладает меньшим количеством побочных эффектов.

Небиволол интенсивно метаболизируетсяЭи имеет активные метаболиты. Период полувыведения

Эсмолол – это β1-селективный адреноблокатор. Препарат имеет короткий период полувыведе-

ния (9–10 минут), так как быстро гидролизуется эстеразами эритроцитов. Эсмолол обычно вводят внутривенно в виде ударной дозы с последующей постоянной инфузией. Препарат используется для лечения интраоперационной и послеоперационной артериальной гипертензии, а иногда и для неотложных гипертензивных состояний. При артериальной гипертензии, сопровождающейся тахикардией илиГпри риске обострения тяжелой сердечной недостаточности, препарат с короткой продолжительностью действия дает возможность быстрого прекращения действия.

Празозин, Теразозин, Доксазозин оказывают большинство своих антигипертензивных эффектов, избирательно блокируя α1-адренорецепторы в артериолах и венулах. Эти средства в меньше степени вызывают рефлекторную тахикардию при понижении АД, чем неселективные α- адреноблокаторы (например, фентоламин). Блокада α1-адренорецепторов позволяет норэпинефрину беспрепятственно стимулировать пресинаптические α2-адренорецепторы и оказывать отрицательную обратную связь на собственное высвобождение (см. главу 5).

Фентоламин же блокирует как пресинаптические, так и постсинаптические α-рецепторы, в

результате чего рефлекторная активация симпатических нейронов под действием фентоламина вызывает большее высвобождение медиатора и его стимулирующее действие на β-рецепторы и, соответственно, повышение работы сердца.

α-Адреноблокаторы снижают АД за счет снижения сопротивления и расширения емкостных сосудов. Как и ожидалось, кровяное давление снижается больше в вертикальном положении, чем в положении лежа на спине. Препараты более эффективны при использовании в сочетании с β-адрено- блокаторами и диуретиками, чем при использовании по отдельности. При приеме α-адренобло- каторов без диуретиков возникает задержка Na+ и воды.

Благодаря их положительному воздействию при гиперплазии предстательной железы и обструкции мочевого пузыря, α-адреноблокаторы используются в основном у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с сопутствующей гипертензией.

394

Хотя длительное лечение α-адреноблокаторами вызывает относительно небольшую постуральную гипотензию, у некоторых пациентов вскоре после всасывания первой дозы развивается резкое падение артериального давления в положении стоя – феномен первой дозы. По этой причине первая доза должна быть небольшой и ее следует вводить перед сном. К другим побочным эффектам относятся головокружение, учащенное сердцебиение, головная боль и усталость. α1-Адреноблокаторы могут положительно влиять на липидные показатели крови. У некоторых пациентов на фоне терапии празозином развивается положительный тест на антинуклеарный фактор, не связанный с ревматическими симптомами.

9.4.5. Средства, влияющие на системную гуморальнуюЦрегуляцию

Гуморальная регуляция артериального давления подвержена действию четырех групп веществ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), конкурентные блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты ренина и ингибиторы вазопептидаз.

Высвобождение ренина из коры почки стимулируется снижением почечного артериального давления, симпатической нервной стимуляцией, снижением доставки натрия или повышенной концентрацией натрия в дистальных почечных канальцах. Ренин действует на ангиотензиноген с образованием неактивного Эпредшественника декапептида ангиотензина I. Затем ангиотензин I превращается, главным образом, посредством эндотелиального АПФ, в артериальный вазоконстрикторный октапептид ангиотензин II (рис. 9.26), который, в свою очередь, превращается в надпочечниках в ангиотензин III. Ангиотензин II обладает вазоконстрикторным и натрийудерживающим действием. Ангиотензин II и III, оба стимулируют высвобождение альдостерона.

Ангиотензин может способствовать поддержанию высокого сосудистого сопротивления при гипертонических состояниях, связанных с высокой активностью ренина в плазме, таких как почечный артериальный стеноз, некоторые типы внутренних почечных заболеваний, злокачественная гипертензияГ, а также при эссенциальной гипертонии после лечения диуретиками или вазодилататоры. Однако даже при гипертонической болезни с низким содержанием ренина эти препараты могут снижать артериальное давление.

9.4.5.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

АПФ является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II), образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферических тканях. тот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II. Лекарственные средства, блокирующие этот фермент препятствуют образованию прессорного ангиотензина II.

Каптоприл обладает высоким аффинитетом к АПФ. Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяются (сердечный выброс может меняться при длительном применении каптоприла). Отсутствие рефлекторной тахикардии может быть связано с понижением барорецепторного ответа или усилением парасимпатической активности.

395

396

АПФ. Роль простагландинов в гипотензивном действии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксигеназы (например, индометацина), участвующей в синтезе простагландинов и простациклина, уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ингибирование синтеза ангиотензина II.

Из ЖКТ каптоприл всасывается хорошо; быстро метаболизируется. В ЦНС он не проникает. Через плаценту не проходит. Выделяются каптоприл и его метаболиты почками.

Применяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффективен при повышенном содержании ренина. Комбинируют каптоприл с диуретиками, β-адреноблокаторами, сосудорасширяющими средствами миотропного действия. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности и при ишемической болезни сердца.

Препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощущения, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия.

Синтезирован и ряд других эффективных ингибиторов АПФ: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, беназеприл, трандолаприл и др. (табл. 9.20).

ЭналаприлГявляется пролекарствомЭ. В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее – более 24 ч. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат и метаболит выделяются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие приведенные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых групп, с которыми связывают многие побочные эффекты каптоприла.

Лизиноприл (Диротон) по активности незначительно превосходит эналаприлат.

Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл, и неполно. С белками практически не связывается, не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ,

397

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

век). Особенностью лизиноприла является то, что он не метаболизируется в жирной ткани, что дает возможность применять его у больных с повышенной массой тела.

Фозиноприл аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В стенке ЖКТ (70%) и в печени (30%) из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и не полностью. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования препарата у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены мало (головокружение,

Беназеприл является пролекарством. В организме под влиянием печеночных эстераз превращается в активное соединение – беназеприлат. Быстро всасывается из кишечника. Гипотензия сохраняется при однократном введении препарата до 24 ч. Переносится беназеприл хорошо,

побочные эффекты выражены в небольшой степени и имеют преходящий характер.

Трандолаприл, также является пролекарством. В печени он быстро превращается в

трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина II. Трандолаприл

– один из наиболее эффективных и длительно действующих препаратов этой группы. Период полу-

тканевые барьеры. В связи с этим он активно ингибирует АПФ не только в эндотелии сосудов, но и в различных тканях (сердце, мозге, почках и др.). По ингибирующему влиянию на АПФ в тканях он превосходит эналаприл в 6–10 раз и более.

выведения трандолаприла составляет 6 ч, а трандолаприлата – 10 ч. Трандолаприлат в 8 раз активнее своего препарата. БлагодаряЭвысокой липофильности трандолаприлат легко проникает через

Ингибиторы АПФ предпочтительнее при лечении пациентов с хроническими заболеваниями по-

чек, поскольку они уменьшают протеинурию и стабилизируют функцию почек (даже при отсутствии

снижения АД). тот эффект особенно важен при сахарном диабете, часто эти препараты рекоменду-

ются при сахарном диабете даже при отсутствии гипертонии. ти преимущества являются результа-

том улучшенияГвнутрипочечной гемодинамики, снижения гломерулярного артериолярного сопро-

тивления и снижения внутриклубочкового капиллярного давления. Ингибиторы АПФ являются наиболее предпочтительнее при лечении сердечной недостаточности и постинфарктного периода, а

также снижают частоту сахарного диабета у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых забо-

леваний.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, сухой кашель, иногда сопровождающийся хри-

пом, и ангионевротический отек. иперкалиемия чаще возникает у пациентов с почечной недоста-

точностью или диабетом. Брадикинин и вещество P ответственны за кашель и ангионевротический отек.

Совместное применение с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками может привести к гиперкалиемии, НПВС могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

9.4.5.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Ингибиторы АПФ полностью не блокируют биосинтез ангиотензина II, так как образование ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Например, в сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степени связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы применяются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (AT1).

398

399

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Валсартан является специфическим антагонистом AT рецепторов. Сродство валсартана к AT1-

рецепторам в 20 000-30 000 раз выше, чем к AT2-рецепторам. Валсартан не влияет на АПФ и систему брадикинина. Антигипертензивный эффект начинается через 2 ч, а максимальное снижение АД достигается на протяжении 4–6 ч после приема разовой дозы. Антигипертензивный эффект длится более 24 ч после применения препарата. Через 4 месяца постоянного приема длительность антигипертензивного эффект может достигать 48 часов. Прекращение приема валсартана не сопровождается симптомом «рикошета» или другими побочными клиническими явлениями. Максимально допустимые дозы препарата не приводят к ортостатическому снижению АД.

Валсартан единственный препарат из группы сартанов, применение которого разрешено после перенесенного инфаркта миокарда.

В медицинской практике применяются и другие представители группы сартанов – азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, чаще всего используется у пациентов, у которых были побочные реакции на ингибиторы АПФ.

В современной стратегии антигипертензивной терапии блокаторы ангиотензиновых рецепторов применяют совместно с дигидропиридиновыми антагонистами кальция пролонгированного действия. Так, комбинация валсартан + амлодипин имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. Также эта комбинация лучше переносится, а характерные побочные эффекты минимизируются. Также целесообразно применение блокаторы ангиотензиновых рецепторов с диуретиками, например, комбинация валсартана с гидрохлортиазидом. Комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов не рекомендуется из-за развития побочных эффектов.

Препарат применяется при артериальной гипертензииЦ, хронической сердечной недостаточности.

9.4.5.3. Антагонисты ренина

иактивностьГренина в плазме, что снова повышает АД.

Всвязи с этим ученые нацелились на создание лекарственных средств, которые бы непосредственно подавляли ренин. Э ренина

сти к почечной недостаточности, гипотензии и гиперкалиемии. Препарат противопоказан при бере-

менности. Алискирен является ингибитором Р-гликопротеина.

400

9.4.6. Миотропные средства

Эта группа включает препараты, влияющие на ионные каналы, донаторы окиси азота, а также средства с различными механизмами миотропного действия.

9.4.6.1. Средства, влияющие на ионные каналы

Блокаторы кальциевых каналов рассматривались в качестве противоаритмических и антиангинальных средств. Благодаря идентичным механизмам Цантагонисты кальция контролируют поток Са2+ через кальциевые каналы и регулируют тонус гладкой мускулатуры сосудов.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии.

Фелодипин относится к группе дигидропиридинов. Он блокирует преимущественно

кальциевые каналы сосудов. Кроме того, препарат является антагонистом минералокортикоидных

рецепторов. Биодоступность препарата при энтеральном введении составляет 15–20%; он почти полностью (> 99%) связываетсяЭс белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени ци-

тохромом ЗА4. Выделяются метаболиты почками. Отличается от фенигидина большей продолжительностью действия. t1/2 = 11–16 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются боли и отеки в руках и ногах, головокружение, головная боль, чувство усталости.

Лацидипин является производным дигидропиридина. Основное действие его направлено на кальциевые каналы гладких мышц сосудов. Препарат снижает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

ПрименяетсяГпри артериальной гипертензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ

Раскрытие калиевых каналов вызывает гипер-поляризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Все это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и к гипотензивному эффекту

(рис. 9.29).

Миноксидил является наиболее активным препаратом этой группы для энтерального применения. Он расширяет артериолы, уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Эффект является результатом действия активного метаболита – минок-сидил сульфата, образующего при реакции сульфатизации миноксидила. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч.

Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Как и гидралазин, миноксидил расширяет артериолы, но не вены. Из-за его большого потенциала антигипертензивного эффекта, миноксидил может заменить гидралазин при развитии толерантности к последнему или у больных с почечной недостаточностью или при тяжелой гипертонии, не отвечающей на лечение гидралазином.

Вследствие развития тахикардии и задержки натрия и воды (увеличение высвобождения ренина) миноксидил должен использоваться в комбинации с β-блокаторами и петлевыми диуретиками. Тахикардия и отеки наблюда-ются если дозы совместно вводимых β-блокаторов и диуретиков

401