Фармакология (Пособие для резидентуры)

функционирование ионных насосов и трансмембранного натриево-калиевого потока при сохранении клеточного гомеостаза. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию.

При стенокардии препарат сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанав-

Таблетки триметазидина с медленным высвобождением – Предуктал МВ – обладают более про-

должительным действием и обеспечивают стабильную концентрацию вещества в течение суток, это благоприятно влияеть на противоишемическую эффективность препаратов. Обычный предуктал назначают 3 раза в сутки, предуктал МВ – 2 раза, что значительно удобнее.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Примерно половина от введенной дозы метаболизируется в печени. С белками плазмы крови связывается незначительно (~ 1%). Выводятся триметазидин и его метаболиты в основном почками. Переносится препарат хорошо и практически не вызывает побочных эффектов.

Ранолазин. Один из новыхЭпрепаратов, уменьшающий поздний ток натрия (INa), который об-

легчает поступление кальция через натрий-кальциевый насос. Снижение внутриклеточной концентрации кальция, уменьшает диастолическое давление, сократимость и работу сердца. Препарат эффективен при стабильной стенокардии. Ранолазин пролонгирует интервал QT у пациентов с ишемической болезнью сердца, но сокращает его у пациентов с синдромом длинного интервала QT. Препарат может подавлять метаболизм дигоксина и симвастатина.

9.3.1.5. Разные средства, применяемые при лечении стенокардии

В комплекснойГтерапии стенокардии применяются вещества, направленные на разные дисфункции, являющиеся этиологическими факторами стенокардии или возникающие впоследствии заболевания.

При данной патологии широкое применение получили средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 11). Они включают антиагреганты и антикоагулянты. Важную роль играют также гиполипидемические средства, задерживающие развитие атеросклеротического процесса в коронарных и других сосудах (см. главу 14). При психоневротических нарушениях, характерных больным с коронарной недостаточностью, назначаются психотропные средства (см. главу 7).

9.3.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда

При инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, используется комплексное лечение:

для купирования болевого синдрома назначают опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, промедол), средство для наркоза азота закись или нейролептанальгезию (таламонал);

при отсутствии выраженной гипотензии используют нитроглицерин;

возникающие аритмии устраняют противоаритмические средства (например, лидокаин);

для восстановления нарушенной гемодинамики при соответствующих показаниях используют сердечные гликозиды (строфантин), вазопрессорные средства (норэпинефрин, фенилэфрин); при спазме артериол и ишемии тканей применяются α-адреноблокаторы (фенто-

ламин, хлорпромазин в небольших дозах);

383

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

для профилактики тромбообразования применяют антикоагулянты (гепарин и др.) и антиагреганты, при наличии свежего тромба вводят фибринолитические средства (например,

стрептокиназа);

используют симптоматические средства, корректоры кислотно-основного состояния, плазмозаменители и др.

Выбор необходимых препаратов в каждом конкретном случае определяется состоянием больного.

9.4. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА) Ц

Гипотензивные средства снижают системное артериальное давление (АД). Применяют их главным образом при артериальной гипертензии.

Физиологически, как у людей с нормальным АД, так и у гипертоников, АД поддерживается за

счет мгновенной регуляции сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления, ока-

зываемого в трех анатомических участках: артериолах, посткапиллярных венулах (емкостных сосудах)

и сердце (рис. 9.23). Четвертый анатомический участок контроля – почка, способствует поддержанию

кровяного давления, регулируя объем внутрисосудистой жидкости. Эти четыре участка контроля АД

регулируются барорефлексами, опосредованными вегетативными нервами, в сочетании с гуморальными механизмами, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В регуляции сосудистого сопротивления участвует местное высвобождение вазоактивных веществ из эндотелия сосудов, например, эндотелин-1 сужает, а окись азота расширяет кровеносные сосуды.

ОсновнаяГфизиологическаяЭрегуляция артериального давления происходит путем воздействия на механизмы, которые рассматриваются ниже.

А. Постуральный барорефлекс

Барорефлексы отвечают за быструю, мгновенную настройку АД, например, при переходе в вертикальное положение. В случае перехода в вертикальное положение, барорецепторы чувствуют снижение АД, что является результатом скопления крови в венах ниже уровня сердца в виде уменьшения растяжения стенки. Рефлекторно активируется симпатический релиз медиатора через нервные окончания для увеличения периферического сосудистого сопротивления (сужение артериол) и сердечного выброса (прямая стимуляция сердца и сужение емкостных сосудов, которые увеличивают венозный возврат к сердцу).

Тот же барорефлекс реагирует на первичное снижение периферического сосудистого сопротивления (например, вызванное сосудорасширяющим средством) или уменьшение внутрисосудистого объема (например, из-за кровоизлияния или к потере соли и воды через почку).

384

Б. Почечная реакция на снижение артериального давления

Контролируя объем крови, почка несет главную ответственность для долгосрочного контроля артериального давления. Снижение почечной перфузии вызывает внутрипочечное перераспределение кровотока и повышенную реабсорбции соли и воды. Кроме того, сниженное давление в почечных артериолах, а также симпатическая нейронная активность (через β-адренорецепторы) стимулирует выработку ренина, который увеличивает выработку ангиотензина II. Ангиотензин II вызывает прямое сужение сосудов и стимулирует синтез альдостерона в коре надпочечников, который увеличивает почечную абсорбцию натрия и внутрисосудистый объем крови. Вазопрессин, выделяющийся из задней части гипофиза, также играет роль в поддержании кровяного давления посредством регуляции реабсорбции воды.

В. Нейрогуморальная регуляция

Уровень артериального давления находится под нейрогуморальным контролем и зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, объема, электролитного состава и вязкости циркулирующей крови (табл. 9.18).

В регуляции тонуса артериальных и венозных сосудов принимают участие симпатическая иннервация и большое количество вазоактивных соединений, образующихся в организме. В

Повышение тонуса мышц сосудов обычно происходит в результате увеличения внутриклеточного содержания ионов кальция. Это может быть связано с более интенсивным поступлением Са2+ через потенциалзависимые каналы или медиаторзависимые кальциевые каналам. Концентрация Са2+ может повышаться и за счет внутриклеточных депо (высвобождение из эндоплазматического ретикулума; например, под влиянием вторичного передатчика I3Р, образующегося при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками). Такими путями вызывают вазоконстрикцию ангиотензин II, эндотелины и др.

Соответственно релаксация гладких мышц сосудов соответственно возникает при снижении в клетке концентрации Са2+. Например, это может происходить при блоке кальциевых каналов и

каналов (миноксидилом, диазоксидом) и возникающей при этом гиперполяризации, которая приводит к блоку потенциалзависимых кальциевых каналов.

385

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

386

1.Диуретики снижают уровень натрия и уменьшают объем циркулирующей крови (возможны и другие механизмы).

2.Симпатопатические средства снижают периферическое сосудистое сопротивление и угнетают сердечную функцию.

3.Прямые вазодилататоры, расслабляя гладкие мышцы сосудов, вызывают вазодилятацию.

4.Средства, блокирующие выработку или действие ангиотензина уменьшают периферическое сосудистое сопротивление и объем циркулирующей крови.

9.4.1. Нейротропные гипотензивные средства

Препараты центрального действия уменьшают симпатический поток из вазомоторных центров в стволе головного мозга, но позволяют этим центрам сохранять или даже увеличивать их чувствительность к барорецепторам.

Клонидин (Клофелин) является производным 2-имидазолина. Снижение артериального давления происходит в результате влияния на адренергические и неадренергические рецепторные участки.

Клонидин является частичным агонистом α-адренорецепторов, так как может подавлять прессорное действие других агонистов α-адренорецепторов. Кратковременное повышение артериального давления после внутривенного введения обусловлено прямой стимуляцией α1-адренорецепторов в

387

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

артериолах. Препарат действует на α-адренорецепторы головного мозга (гипотензивный эффект клонидина предотвращается при центральном введении антагонистов α-адренорецепторов). Клонидин более прочно связывается с α2-адренорецепторами, чем с α1-адренорецепторами. Активация α2- адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норэпинефрина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления. Как отмечалось в главе 5, α2-адренорецепторы, расположенные на пресинаптических адренергических нейронах, уменьшают выброс норэпинефри-

Кроме того, препарат может действовать на постсинаптические α2-адренорецепторы ствола мозга, которые стимулируют тормозные симпатические нейроны.

Клонидин также связывается с имидазолиновыми I1-рецепторами, которые также могут опосредовать антигипертензивные эффекты.

Существует три основных класса имидазолиновых рецепторов.

I1 рецепторы – представляют собой трансмембранные GPCR. Могут быть связаны с передачей сигналов фосфолипазы A2 и с синтезом простагландинов. Стимуляция I1-рецепторов подавляет Na+/H+ антипортер, контролирует ферменты синтеза катехоламинов, что позволяет предположить принадлежность I1 к семейству рецепторов нейроцитокинов (сигнальные пути аналогичны путям передачи сигналов интерлейкинов). I1 обнаружены в нейронах ретикулярной формации, продолговатого и спинногоЭмозга, мозгового слоя надпочечников, в почечном эпителии, островках поджелудочной железы, тромбоцитах и предстательной железе. I1 не экспрессируются в коре головного мозга или голубом пятне. Участвуют в снижении АД посредством подавления симпатической нервной системы, в снижении внутриглазного давления, повышают экскрецию Na+ и стимулируют нервную активность во время гипоксии.

I2 рецепторы – в основном расположены на внешней мембране митохондрий и могут быть аллостерическими сайтами связывания МАО A и B, другим сайтом связывания является креатинкиназа мозга. Агонисты I2 рецепторов могут быть эффективны при хронической, но не острой боли, включая фибромиалгию. Также стимуляция I2 рецептора снижает температуру тела.

I3 рецепторы – регулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что может быть связано с действием на K+АТФ каналы.

ПрепаратГснижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, в результате чего снижается АД и развивается брадикардия. Снижение АД сопровождается снижением в крови уровня циркулирующих катехоламинов. Препарат сенсибилизирует вазомоторные центры к торможению барорефлексами. Гипотензивный эффект развивается за счет снижения сердечного выброса из-за понижения частоты сердечных сокращений и расслабления емкостных сосудов, а также снижения сопротивления периферических сосудов. Также снижается сопротивление сосудов почек и улучшается почечный кровоток.

Результатом угнетающего влияния клонидина на ЦНС является седативный, анксиолитический и снотворный эффекты, а также понижение температуры тела. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических α2-адренорецепторов locus coeruleus ствола головного мозга. Препарат повышает аппетит, снижает секреторную активность слюнных и желудочных желез, развивается обстипация (возбуждает заднее ядро блуждающего нерва). Анальгетический морфиноподобный эффект опосредован активацией пресинаптических α2-адренорецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Препарат обладает токолитическим действием.

Клонидин жирорастворим и быстро попадает в мозг из кровотока. Так как антигипертензивный эффект напрямую связан с концентрацией препарата в крови, а периода полураспада короткий, таблетки клонидина следует назначать два раза в день. Трансдермальный препарат клонидина после однократного применения поддерживает концентрацию в течение 7 дней. ТТС оказывает меньшее седативное действие, чем таблетки клонидина, но может вызывать местные кожные реакции. Для купирования гипертонического криза препарат вводят парентерально. Для лечения глаукомы применяется в виде глазных капель.

388

Клонидин не следует назначать пациентам с психической депрессией. Трициклические антидепрессанты, применяющиеся для лечения депрессии, возникающей во время терапии клонидином, могут блокировать его гипотензивный эффект. Совместный прием со снотворными, этиловым спиртом (в том числе алкогольные напитки), психотропными угнетающего действия потенцирует депрессорные и другие центральные эффекты.

При прекращении приема клонидина возникает синдром отмены. После пропуска одной или двух доз препарата пациенты проявляют нервозность, развивается тахикардия, головная боль и пот-

тельности симпатической нервной системы. При необходимости отмены прием препарата следует прекращать постепенно. Лечение гипертонического криза заключается в восстановлении терапии клонидином или введении α- и β-адреноблокаторов. Нельзя использовать β-блокаторы отдельно для лечения синдрома отмены, поскольку α-вазоконстрикция будет продолжаться

ливость. Отмена клонидина после длительного приема (особенно высокие дозировки более 1 мг/сут) может привести к опасному для жизни гипертоническомуЦкризу, опосредованному усилением дея-

Клонидин способен устранять соматовегетативные проявления опиатной, алкогольной никотиновой и бензодиазепиновой абстиненции. Он может устранить тахикардию и гипертензию, а также уменьшить чувство страха, потоотделение, приливы жара и холода и общее беспокойство. Это обусловлено снижением центральной адренергической активности, наступающим при возбуждении клонидином α-

адренорецепторов тормозныхЭнейронов.

Клонидин применяют при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Как известно,

определены 3 подтипа α2-адренорецепторов: α2А-, α2В- и α2С. В головном мозге нормальное функционирование префронтальной коры необходимо для рабочей памяти и внимания. Контроль над префронтальной корой осуществляется голубым пятном посредством тормозного влияния на симпатическую активность. В пресинаптических нейронах префронтальной коры находятся именно α2А- адренорецепторы. Норэпинефрин возбуждая пресинаптические α2А-адренорецепторы посредством отрицательной обратной связи подавляет высвобождение норэпинефрина и его стимулирующее действиеГв префронтальной коре. Стимулируя пресинаптические α2А-адренорецепторы подобно норэпинефрину, клонидин ингибирует нейроны префронтальной коры, помогает устранить наблюдающееся при СДВГ ненужное внимание и гиперактивное поведение, улучшает концентрацию внимания и корректирует дефицит внимания человека.

При открытоугольной глаукоме понижение внутриглазного давления при применении клонидина объясняется, во-первых, уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги за счет стимуляции пресинаптических α2-адренорецепторов, во-вторых, влиянием на Nа+/H+ антипорт посредством имидазолиновых рецепторов. При лечении глаукомы преимуществом клонидина над пилокарпином является отсутствие миоза, над адреномиметиками – отсутствие развития системной гипертензии.

Клонидиновый тест на гормон роста применяется в диагностике дефицита гормона роста и определении резервов этого гормона у детей. Клонидин стимулирует высвобождение релизинг фактора гормона роста из гипоталамуса, что, в свою очередь, стимулирует высвобождение гормона роста гипофизом.

Метилдофа (1-α-метил-3,4-дигидроксифенилаланин) является аналогом L-дофы (леводопа) и

превращается в α-метилдофамин (α-МД) и α-метилнорэпинефрин (α-МН). Параллельно происходит синтез норэпинефрина из дофы. Образованный α-МН хранится в пузырьках адренергических нервов, где стехиометрически замещает норэпинефрин, при стимуляции α-МН выделяется нервными окончаниями и взаимодействует с постсинаптическими адренорецепторами. Однако, эта замена норэпинефрина в периферических нейронах ложным передатчиком не отвечает за гипотензивное действие метилдофы, так высвобождаемый α-МН стимулируя α-адренорецепторы, вызывает пери-

389

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ферическое симпатическое сужение артериол и венул. Фактически, гипотензивное действие метилдофы связано со стимуляцией α-МН или α-МД центральных α-адренорецепторов.

Как и у клонидина, регуляция артериального давления метилдофой включает центральные адренергические нейроны, которые модулируют барорецепторные рефлексы. α-МН более прочно связывается с пресинаптическими α2-, чем с α1-адренорецепторами, что уменьшает выброс норэпинефрина на соответствующие рецепторные участки. Метилдопа снижает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс меньше, чем клонидин. Преимущество препарата заключается в снижении сопротив-

Метилдопа попадает в мозг через ароматическую транспортер-аминокислоту. Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 4-6 часов и может сохраняться до 24 часов, так как α-МН накапливается и хранится в пузырьках нервных окончаний, а действие сохраняется и после экскреции препарата.

Метилдофу сейчас рассматривают как препарат первой линии в лечении артериальной гипертензии у беременных, так как она характеризуется лучшей безопасностью и не вызывает нежелательные реакции у матери и плода.

Нежелательным эффектом препарата является седативный эффект (особенно в начале лечения).

При длительной терапии – нарушение концентрации внимания и снижение интеллекта. Могут возникать кошмары, психическаяЭдепрессия, головокружения и экстрапирамидные нарушения. Возни-

кающая лактация как у мужчин, так и у женщин связана с повышенной секрецией пролактина, опосредованной ингибированием дофаминергических процессов в гипоталамусе. Со стороны органов кроветворения возможна положительная реакция на пробу Кумбса. Если тест Кумбса становится положительным на фоне лечения метилдофой, следует установить наличие гемолитической анемии. Возможны гепатит, повышение температуры тела. Прекращение приема препарата обычно приводит к отмене этих аномалий.

Гуанфацин оказывает подобное клонидину центральное стимулирующие действие на α-адре-

норецепторыГ. Однако из-за отсутствия преимуществ по сравнению с клонидином препарат используется редко.

Моксонидин представляет собой селективный агонист I1 имидазолиновых рецепторов как в ростральных вентролатеральных прессорных, так и в вентромедиальных депрессорных областях продолговатого мозга. Таким образом, моксонидин, вызывая снижение активности симпатической нервной системы, снижает АД. Считается препаратом 2 поколения, так как по сравнению с более ранними антигипертензивными средствами центрального действия, моксонидин связывается с I1 имидазолиновым рецептором с гораздо большим сродством, чем с α2-адренорецептором (сродство к α2 – I1 у моксонидина 1 : 33, у клонидина 1 : 4). Более низкое сродство к α2-адренорецепторам объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Моксонидин способствует выведению Na+, снижает инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, а также, защищая от гипертонических повреждений органы-мишени, предотвращает болезни почек и гипертрофию сердца.

Применяется для лечения артериальной гипертонии у пациентов, которые имеют повышенный вес (избыточную массу тела, ожирение, сахарный диабет), так как устраняет не только влияние симпатической нервной системы на развитие артериальной гипертонии, но и нарушения обмена веществ (способствует снижению избыточного веса и нормализации пищевого поведения) и нарушения обмена инсулина.

Рилменидин избирательно связывается с I1 имидазолиновыми рецепторами в латеральном ретикулярном ядре ствола мозга и приводит к снижению системного симпатического тонуса. В результате снижается общее периферическое сопротивление. Симпатоингибирование на почечном

390

уровне и прямой эффект через избирательное связывание с почечными I1 имидазолиновыми рецепторами в совокупности ингибируют Na+/H+-антипорт в проксимальных извитых почечных канальцах. Почечные эффекты рилменидина приводят к уменьшению задержки натрия и воды, что способствует поддержанию контроля артериального давления в течении продолжительного времени.

9.4.2. Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокирующие средства в настоящее время утратили свою значимость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертоническойЦболезни. Это объясняется тем,

что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в результате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишечника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации, сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим веществам относительно

быстро развивается привыканиеЭ.

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преимущественно препараты короткого действия (трепирий, триметофан). Кроме того, ганглиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах (так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным гипотензивным эффектом), а также при отеке легких и отеке мозга.

9.4.3. Симпатолитики

ЭтиГпрепараты снижают артериальное давление, предотвращая нормальное физиологическое высвобождение норэпинефрина из постганглионарных симпатических нейронов. К этой группе относятся гуанетидин и резерпин. Клиническое применение симпатолитиков ограничивают множественные побочные эффекты.

уанетидин в достаточно высоких дозах может приводить к выраженной симпатоплегии, так называемой «фармакологической симпатэктомии». Помимо гипотензивного эффекта препарат вызывает постуральную гипотензию, диарею и нарушения эякуляция. Из-за полярности не проникает через ЭБ.

уанетидин подавляет высвобождение норэпинефрина из симпатических нервных окончаний. Препарат транспортируется по тому же механизму, который транспортирует медиатор норэпинефрин (NET). уанетидин концентрируется в везикулах, где заменяет норэпинефрин и вызывает постепенное истощение его запасов в нервных окончаниях. Препараты, стимулирующие выход или блокирующие обратный захват катехоламинов (кокаин, амфетамин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины и др.), блокируют его гипотензивное действие гуанетидина.

Резерпин – алкалоид, из корней индийского растения Rauwolfia serpentina. Один из первых пре-

паратов, использованных в большие масштабы для лечения гипертонии. В настоящее время редко используется из-за его побочных эффектов.

Резерпин блокирует способность везикул нервных окончаний поглощать и хранить биогенные амины, действуя на транспортер VMAT (см. главу 5). В результате уменьшается выработка норэпинефрина, дофамина и серотонина в центральных и периферических нейронах. Эффект резерпина на адренергические везикулы является необратимым, следовые количества препарата остаются связанными с везикулярными перепонками в течение многих дней.

391