Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

также при урежении частоты сердечных сокращений (брадикардические препараты) и при угнетении метаболизма миокарда (табл. 9.13).

Таблица 9.13. Факторы, определяющие потребность сердца в кислороде и его доставку

Доставка О2

Экстракция О2 из крови (%)

Коронарный кровоток Диастолическое давление в аорте СопротивлениеЦкоронарных артериол

Метаболическая ауторегуляция (аденозин)

Эндокардиально-эпикардиальный кровоток Коронарное коллатеральное кровообращение Диаметр крупных коронарных артерий

Увеличить коронарный кровоток и повысить оксигенацию миокарда можно путем расширения коронарных сосудов за счет воздействия на гладкие мышцы сосудов. Подобным образом действуют средства, угнетающие ток ионов кальция внутрь мышечных клеток (верапамил), средства, приводя-

щие к накоплению в миокардеЭэндогенных коронарорасширяющих веществ, например, аденозина

(дипиридамол). Также возможно устранять спазмы коронарных сосудов рефлекторно (валидол) или за счет угнетения коронаросуживающих рефлексов (центральные звенья таких рефлексов блокируют нитроглицерин, морфин). Одним из важных факторов повышения коронарного кровообращения является снижение диастолического напряжения стенки желудочков (снижение экстравазальной компрессии сосудов сердца). Расширение сосудов сердца может быть также вторичным, связанным с изменением обменных процессов. Показано, что коронарные сосуды расширяются при повышении потребности миокарда в кислороде, что наблюдается при введении аминофиллина. Усиление коллатерального кровообращения в сердце также является одним из весьма желательных эффектов препаратов, применяемыхГпри стенокардии.

На приведенных принципах основана следующая классификация антиангинальных средств (табл. 9.14).

Таблица 9.14. Классификация антиангинальных средств.

Средства, понижающие потребность миокарда в О2

Органические нитраты: лицерил тринитрат и Эринит), Изосорбида динитрат, Изосорбида мононитрат

Блокаторы кальциевых каналов L-типа: Верапамил, Дилтиазем, Нифедипин Активаторы калиевых каналов: Никорандил

Разные средства:

β-Адреноблокаторы:

Пропранолол, Талинолол, Атенолол, Метопролол

Брадикардические препараты:

Ивабрадин, Алинидин, Фалипамил

Помимо указанных антиангинальных средств, могут применяться лекарственные средства с иной направленностью действия, например, кардиопротекторные средства, средства, препятствующие тромбообразованию, гиполипидемические средства, психотропные средства.

372

9.3.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение

В эту группу средств входят органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов и амиодарон.

ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРАТЫ

К числу средств для лечения стенокардии относятся различные препараты, содержащие нитроглицерин.

Глицерил тринитрат (Нитроглицерин) является представителем группы нитратов

(эфир азотной кислоты и глицерина). Механизм действия заключается в релаксации гладких мышц сосудов, так как нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору – NO. В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу, что вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+, а это приводит к релаксации гладких мышц сосудов (рис. 9.17).

ГРис. 9.17. Механизм действия нитратов, нитритов и других веществ, повышающих концентрацию NO в гладкомышечных клетках сосудов. MLCK – активированная киназа легкой

цепи миозина, eNOS – эндотелиальная окись азота синтазы; GC – активированная гуанилилциклаза; mtALDH2 – митохондриальная альдегиддегидрогеназа-2;

PDE – фосфодиэстераза; ROCK – киназа, принадлежащая к семейству серин-треониновых киназ; SNOs – S-нитрозотиолы.

373

374

Важным фактором при использовании нитратов является толерантность. Толерантность, а также лекарственная зависимость возникают у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином. Рабочие данных предприятий подвергаются значительному воздействию паров органических нитратов. Головная боль, гиперемия кожных покровов, наблюдаемые у рабочих в начале контакта с нитратами, становились менее интенсивными или исчезали через несколько дней работы. Однако эта толерантность была кратковременной и после выходных данные симптомы возникали вновь – «болезнь понедельника» (Monday disease), а воскресные сердечные приступы (Sunday Heart Attacks) являлись проявлением синдрома отмены.

сульфгидрильных групп, предотвратить ее можно только частично или с помощью сульфгидрилвосстанавливающего вещества. Другой причиной толерантности считается увеличение образования свободных радикалов во время терапии нитратам. Одним из следующих механизмов считают уменьшение сильного вазодилататора – кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP).

Пероральная биодоступность традиционных органических нитратов (например, нитроглицерин и изосорбид динитрат) низкая вследствие содержания в печени высокоэффективной органической нитратредуктазы. Этот фермент ступенчатым способом удаляет нитратные группы и в конечном итоге инактивирует препарат. По этой причине, сублингвальный путь введения является более предпочтительным для быстрого достиженияЭтерапевтического уровня препарата в крови. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1–2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2–3 мин) и купирует приступ стенокардии. Эффект непродолжителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в виде спрея для ингаляционного введения.

БыстроГи кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже возникшего приступа стенокардии.

Несмотря на то, что толерантность может быть частичноЦвызвана снижением содержания в ткани

При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. ти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается, и она перестает возникать. Вместе с тем способность устранять явления стенокардии сохраняется.

Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия – трансдермальное и трансбуккальное введение препаратов с медленным высвобождением. Созданы особые микрокапсулированные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак – нитроглицерин в ви-

де постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10–15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина.

Аналогичным по продолжительности действия (3–4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитронга (до 7–8 ч). Принимают его внутрь в таблетках.

Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15–30 мин и продолжается до 5 ч.

Используют также пластыри с нитроглицерином. При применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается в

375

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

течение 8–24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8–10 ч), затем делают интервал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.

К нитратам длительного действия относятся также изосорбида динитрат (нитросорбид) – выпускают в таблетках для приема внутрь и для сублингвального применения, в аэрозоли для ингаляции, в трансдермальных формах (аэрозоли, крем), трансбуккальных формах (на полимерной пластинке), в ампулах и флаконах для внутривенного введения.

Эффективность эринита и изосорбида мононитрата несколько меньше, чем пролонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1–4 ч. Изосорбида мононитрат и динитрат выпускаются в форме таблеток пролонгированного действия (6–8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

К блокаторам кальциевых каналов L-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин, амлодипин и другие препараты.

Потенциалзависимый канал L-типа является доминирующим типом кальциевого канала сердечной и гладкой мышцы. Кальциевые каналы L-типа относят к высокопороговым: они открываются при -20 мВ. Он состоит из α1 (большая, порообразующая субъединица), α2, β, γ и δ субъединицы. Нифедипин и другие дигидропиридины связываются с одним сайтом на субъединице α1, тогда как верапамил и дилтиазем связываются в другой области той же субъединицы. Другие типы кальциевых каналов менее чувствительны к блокаде этими препаратами (табл. 9.15).

Таблица 9.15. Свойства некоторых потенциалуправляемых кальциевых каналов.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы большое значение имеют не только кальциевые каналы L-типа, но и транзиторные каналы Т-типа (низкопороговые каналы, открывающиеся при разности потенциалов -40 мВ). Последние играют важную роль в активации синусного водителя ритма, т.е. в регуляции ритма сердечных сокращений, и в регуляции проводимости в АВ

376

узле. В сократительном миокарде желудочков Т-каналы почти не определяются и поэтому существенно не влияют на его функцию. В этом случае основную роль играют L-каналы5.

В сосудах находятся кальциевые каналы L- и Т-типов, активация которых повышает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к их сокращению. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены также в таламусе, в разнообразных секреторных клетках и других тканях.

Другие ионные каналы могут быть также чувствительными к блокаторам кальциевых каналов. Например, калиевые каналы в гладких мышцах сосудов ингибируются верапами-лом, таким образом, ограничивая расширение сосудов, вызываемое этим препаратом. Бепридил наряду с кальциевыми каналами блокирует натриевые каналы.

Блокада кальциевых каналов этими препаратами напоминает блокаду натриевых каналов местными анестетиками (см. главу 5). Препараты действуют с внутренней стороны мембраны и связываются более эффективно с открытыми и инактивированными каналами. Связывание препарата снижает частоту раскрытия канала в ответ на деполяризацию. Результатом является заметное снижение трансмембранного тока кальция, что приводит к продолжительному расслаблению гладких мышц, а в сердечной мышце приводит к снижению сократимости по всему сердцу и снижению пейсмейкерной частоты СА узла и скорости АВ проводимости. Меньшее поступление ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца (рис. 9.19). В результате сила сердечных сокращений и работа

СнижениеГработы сердцаЭсвязано также с расширением периферических артерий и понижением артериального давления (снижается сопротивление току крови и, следовательно, уменьшается постнагрузка на сердце). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно (табл. 9.16). Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов.

сердца понижаются.

Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также расширением коронарных сосудов (снижение поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода (рис. 9.20). Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение.

5 Практическое использование, созданного препарата мибефрадила, блокирующего преимущественно кальциевые каналы Т-типа, было приостановлено, так как он вызывал серьезные побочные эффекты.

377

378

Таким образом, эффективность блокаторов кальциевых каналов при стенокардии объясняется тем, что они уменьшают работу сердца и расширяют коронарные сосуды, т.е. снижают потребность сердца в кислороде и одновременно повышают его доставку.

Нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар) вызывает вазодилятацию коронарных

сосудов, снижает артериальное давление. На сердце оказывает небольшое отрицательное инотропное действие, однако оно компенсируется рефлекторной тахикардией и поэтому не проявляется. Основным компонентом антиангинального эффекта является расширение коронарных сосудов. Кроме того,

имеет значение уменьшение постнагрузки на сердце, чтоЦсокращает его потребность в кислороде.

Основным применением препарата является лечение стенокардии, а также артериальной гипертензии. Противоаритмическая активность нифедипина выражена мало и практического интереса не представляет. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Эффект развивается через 15–20 мин, достигает максимума через 1–2 ч и продолжается 6–8 ч. Приблизительно 90% препарата связывается с белками плазмы. Выделяется из организма почками. Применяют его внутрь и сублингвально. Побочные эффекты: головная боль, рефлекторная тахикардия, отеки, иногда кожные высыпания, лихорадка.

Фармакология верапамила и дилтиазема изложена в разделе «Противоаритмические средства».

АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ

Препараты, относящиесяЭк этой группе, открывают калиевые каналы (КАТФ-каналы), просвет которых регулируется внутриклеточным АТФ. При этом из гладкомышечных клеток выходят ионы калия, что приводит к гиперполяризации. На этом фоне потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и соответственно внутриклеточное содержание ионов кальция уменьшается. В результате тонус гладких мышц сосудов снижается.

Никорандил является сложным эфиром никотинамида нитрата. Обладает выраженной анти-

ангинальной активностью. Помимо активирования калиевых каналов препарат является донатором NO (нитратоподобное действие). В результате оказывает вазодилатирующее действие, расширяет коронарныеГсосуды, снижает тонус артерий и вен.

Препарат, действуя на Na+/Ca2+ помпу, уменьшает концентрацию внутриклеточного Ca2+. Это уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце. Никорандил повышает частоту сердечных сокращений. Применяется при стабильной и вазоспастической стенокардии, при артериальной гипертензии. Из побочных эффектов возможны аритмогенное действие, головная боль, головокружение, сердцебиение, диспепсические явления и др.

Пинацидил вызывает расширение коронарных и периферических сосудов. Уменьшает пост-

нагрузку на сердце. Увеличивает частоту сердечных сокращений. Уменьшает содержание в плазме крови холестерина и триглицеридов. Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает применение пинацидила для монотерапии. Из неблагоприятных эффектов отмечаются отеки, головная боль, сердцебиение, тахикардия, гипертрихоз и др. Иногда назначается при вазоспастической форме стенокардии, а также при сердечной недостаточности.

РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Фармакологические свойства амиодарона были приведены в разделе «Противоаритмические средства». Используется амиодарон как антиангинальное и противоаритмическое средство.

9.3.1.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Возникающий при стенокардии дисбаланс между потребностью в кислороде и его доставкой можно устранить за счет снижения потребности миокарда в кислороде. К ним относятся β-адрено- блокаторы и брадикардические препараты.

379

380

Примечание: (-) – неблагопрятное действие.

КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

К этой группе препаратов относится дипиридамол.

Дипиридамол (Курантил) является производным пиримидина. Основное его действие за-

ключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной скорости коронарно-

го кровотокаГи повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в основном относятся к мел-

ким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного влияния дипиридамола на крово-

снабжение сердца связывают с угнетением обратного захвата аденозина (миокардом, эритроцитами)

и ингибированием фермента аденозиндезаминазы. В результате в миокарде накапливаются повы-

шенные концентрации аденозина, который, обладает выраженным коронарорасширяющим эффек-

том и выделяется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.

Дипиридамол оказывает антиагрегантное действие (см. главу 11), что положительно сказывается на микроциркуляции в миокарде.

Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосудов. При ок-

клюзии коронарной ветви атероматозной бляшкой дипиридамол ухудшает ее кровоснабжение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронарные сосуды расширены макси-

мально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипиридамол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части миокарда и это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку, возникает так называемый «синдром обкрадывания»

(рис. 9.22). Учитывая эту особенность действия дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.

В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принимают его внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная боль, гипотензия.

381