Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

возникновение "патологического автоматизма" фокусов эктопической автоматической активности в миокарде предсердии и/или ), желудочковнапример, ускоренный идиовентрикулярный ритм:

триггерная активность (осцилляции в мембранном потенциале. следующие за пиком потенциала действия):

ранние постдеполяризации (осцилляции возникают во время реполяризации). поздние постдеполяризации (осцилляции возникают после потенциала действия).

2.Повторный вход импульса (ре-ентри или реципроктные аритмии).

3.Блокада проведения импульсов.

Перемещение ПД через проводящую систему может задерживаться в месте поражения участка миокарда, например, при ишемии. При этом импульс изменяет путь своего прохождения, распространяясь на соседнее волокно, что приводит к движению импульса в обратном направлении (ретроградно). При условии повторного возбужденияpeтpoградным импульсом клеток, обеспечивающих его возникновение, образуется участок с повторно запускаемым циклом возбуждения(ре-ентри). Данный электрофизиологическнй феномен является основой большинства клинически важных тахиаритмий. Волна ре-ентри может возникать вследствие однонаправленной блокады. замедленного проведения, а также при наличии центральных участков блокады, вокруг которых она циркулирует. К примерам аримий по

соединения, синусовые узловые тахикардии, фибрилляцию желудочков. Возникновению такого рода аритмий может способствовать продольная диссоциация АВ-узлa на два канала: альфа, обладающего обычными для АВ-проведения свойствами, и бета, обладающего большей скоростью проведения возбуждения и большим эффективным рефракторным периодом (ЭРП).

ЦЕЛИ АНТИАРИ ГМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

1.Восстановление сердечного ритма, особенно при желудочковых аритмиях.

2.Уменьшение симптомов аритмии (например, перебоев, сердцебиений и т.д.).

3.Устранение последствий или осложнений аритмии(сердечной недостаточности, ишемии миокарда и т.д.).

4.Профилактика повторного возникновения аритмий.

5.Увеличение продолжительности и качества жизни пациента при минимуме побочных

реакций.

Ввиду прогрессирования у больного основного заболевания конечной целью чаще является компромисс между уменьшением эпизодов аритмий, снижением частоты случаев внезапной смерти и полным излечением.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИЙ

1.Не все нарушения ритма требуют медикаментозной коррекции. Лечение необходимо при аритмиях: а) вызывающих выраженные нарушения гемодинамики; б) прогностически неблагоприятных;

в) сопровождающихся выраженными субъективными ощущениями.

2.Перед назначением антиаритмического препарата следует тщательно взвесить риск и возможную пользу от его применения. Назначая ААП, врач должен сделать все, чтобы свести риск к минимуму (тщательное обследование, мониторинг ЭКГ и гемодииамики до и в процессе лечения, готовность к оказанию неотложной помощи, наличие лекарств-антидотов и т.д.).

3.Агрессивность терапии должна соответствовать преследуемой цели. Если аритмия грозит летальным исходом, ее лечение должно быть активным и своевременным. Если

половинную дозу каждого из лекарств, при необходимости ее повышают 2/3до среднетерапевтической. Пожилым больным назначают только половинные дозы. При сочетании гликозидов с другими антиаритмическими средствами применяются половинные дозы обоих лекарств.

Клинико-фармакологическая характеристика антиаритмических препаратов

Поскольку аритмии в основном связаны с нарушениями электро-физиологических процессов, классификация антиаритмических препаратов основывается на вызываемых ими электрофизиологнческих мембранных эффектах.

эффективность и токсичность другого препарата того же класса.

В классификации рассматривается действие ААП на нормальную, а не на пораженную

ткань.

Мембраностабилизирующие препараты

1А класс - препараты, вызывающие умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации: Хинидин, Новокаинамид, Дизопирамид.

1В класс - медикаменты, способствующие незначительному замедлению скорости деполяризации и ускорению реполяризации:

Лидокаин, Мексилетин, Дифенин, Токаинид.

1С класс - средства, вызывающие выраженное замедление скорости деполяризации при минимальном влиянии на реполяризацию:

Этмозин, Пропафенон, Энкаинид, Флекаинид.

Общее свойство препаратов этого классаподавление быстрого деполяризующего тока ионов натрия внутрь клетки, в результате чего происходит снижение максимальной скорости деполяризации, замедление проведения электрических импульсов, уменьшение автоматизма и возбудимости. Эти средства могут удлинять ЭРП за счет блокады натриевых каналов. ААП 1А

внутрижелудочковой проводимости, гипотония, волчаночно-подобный синдром.

Дизопирмид (ритмилен, ритмоодан, норпейс)

Применяется при экстрасистолии, пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях, особенно при синдроме WPW. В неотложных случаях его вводят в/в в течение 3-5 мин в дозе до 2 MГ/кг, в среднем -100-150 мг. Действие может проявиться сразу или через10-15 мин после окончания инъекции. Внутрь на первый прием назначают300 мг препарата, затем - но 100-200 мг через 4-6 ч до 1600 мг/сут. При почечной недостаточности дозу снижают вдвое.

Побочные эффекты: дозозависимое антихолинергическое действие(сухость во рту, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, затруднение мочеиспускания, запоры), нередкое проаритмогенное действие. Из-за отрицательного инотропного эффекта

применение дизопирамида при желудочковых нарушениях ритма ограничено.

АЙМАЛИН (гулуритмал, тахмалин, ритмос)

Снижает возбудимость предсердий и желудочков, замедляет проведение в АВ-узле, в желудочках и, особенно, по дополнительным путям. Применяется при нарушениях ритма, связанных с синдромомWPW (в том числе для его диагностики- ЭКГ-признаки синдрома временно исчезают после в/в введения50 мг препарата), при экстрасистолии и пароксизмальпых тахиаритмиях. Для поддерживающей терапии аймалин назначают внутрь по 100 мг через 6-8 ч. Так он используется, главным образом, при стойкой желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии. В неотложных случаях препарат вводят в/в капельно в дозе до 1 мг/кг, или струйно в дозе50 мг. Эффект наступает не позднее5 мин после введения. При расширении QRS на 15% и более, введение аймалина следует прекратить.

Лидокиин (ксилокаин, ксикаин)

Местный анестетик с выраженным, но кратковременным антиаритмическим эффектом. Особенность его фармакодинамики-укорочение продолжительности ПД волокон Пуркинье.

общей дозы 3 мг/кг. Так как действие лидокаина кратковременно (в/в - 20-30 мин, в/м - до 3-4 ч), для получения длительного эффекта прибегают к капельному введению препарата по схеме: первые 30 мин - со скоростью 4 мг/мин, затем в течение 2 ч - 2 мг/мин и далее - 1 мг/мин. С профилактической целью введение лидокаина начинают струйной в/в инъекцией80-120 мг препарата, а затем продолжают лечение в/м в дозе 300-400 MI (5 мг/кг) каждые 3-4 ч.

Побочные эффекты (гипотония и АВ-блокада) носят преходящий характер, и требуют

антиаритмический эффект при гипокалиемии. Применяется при НСР, связанных с гликозидной интоксикацией, с осторожностью используется у пожилых людей с выраженной сердечной недостаточностью и синусовой брадикардией. В отличие от большинства ААП дифенин можно использовать для лечения эктопических аритмий у больных с нарушениями проводимости, например, с АВ-блокадой, хотя эффективность его невысока.

В неотложных случаях250 мг дифенина вводят в/в за3-5 мин, при необходимости инъекцию повторяют через 10 мин в той же дозе. Действие препарата проявляется через5-10 мин после окончания введения. При приеме внутрь по 0,1 г 3-4 раза в сутки его терапевтическая эффективность развивается только к3-5-м суткам лечения. По ускоренной схеме препарат назначают в 1-е сутки по 0,2 г 5 раз, во 2-е и 3-й - по 0,1 г 5 раз, с 4-х суток - по 0,1 г 2-4 раза, при этом наступление эффекта следует к концу1-х суток.

Этмозин (морицизин)

Препарат подкласса 1В-1С, замедляет ток в клетку как натрия, так и кальция, угнетает

проведение и синоатриальном(СА-) узле, предсердиях, системе Гиса-Пуркинье, замедляет ретроградную проводимость в АВ-узле и дополнительных путях. Применяется при различных видах экстрасистол и(особенно желудочковых) и тахикардий, в том числе и при синдроме WPW. При стойкой экстрасистолии, а также для предупреждения пароксизмов тахикардии и мерцательной аритмии этмозин принимают внутрь 100но-200 мг 3-4 раза и сутки. В неотложных случаях его вводят в/в в дозе2 мг/кг, в сред нем 150 мг (6 мл 2,5% раствора) в течение 3-5 мин, действие наступает не позднее5 мин после окончания введения. Для поддерживающей терапии назначается внутрь на первый прием - 400 мг, в дальнейшем - по 200300 мг через 8 ч (до 1г/сут).

Побочные эффекты: короткое действие при в/в введении, возможность развития головокружения, диплопии и потемнения в глазах, а при использовании высоких доз - судорог.

Этацизин

Применяют по тем же показаниям, что и этмозин, но его антиаритмический эффект и токсичность значительно выше. Особенно резко выражено угнетающее действие на внутрижелудочковую проводимость и сократимость миокарда. В неотложных случаях лекарство вводят капельно в дозе 0,5 мг/кг со скоростью 2-3 мг/мин, но не более 5 мг/мин. Для продления эффекта препарат назначают внутрь но 50 мг через 8 ч (до 200 мг/сут).

Побочные эффекты: выраженное угнетение СА и внутрижелудочковой проводимости.

Пропафенон (ритмонорм, пролекофен, ритмол)

Увеличивает время проведения импульса в предсердиях, желудочках, АВ-узле и

ладает выраженной способностью замедлять проведение импульса при небольшом изменении длительности ПД.

Применяется пропафенон при различных видах экстрасистолии, тахикардии, в том числе при синдроме WPW. Назначают его внутрь в суточной дозе450-600 мг при 2-4-кратном приеме (проглатывать не разжевывая, из-за горького вкуса). При в/в введении разовая доза составляет 1 мг/кг , вводят ее в течение3-5 мин. При расширении QRS или удлинении QT на 20% и более введение препарата следует прекратить. Повторно в/в его вводят через 1,5-2 ч.

Побочные эффекты: не часты, это - тошнота, рвота, головокружение, изменение вкусовых ощущений, усталость, головная боль, нарушение зрения.

Бета-адреноблокаторы

Неселективные без собственной симпатомиметической активности- Пропранолол,

симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, алпренолол, ацебутолол).

Наибольшей антиаритмической активностью обладают пропранолол, оксипренолол, пиндолол и ацебутолол. Их применяют при экстрасистолиях, тахикардиях, синдроме WPW,

способности миокарда, АВ-блокада, брадикардия, нарушение периферического кровообращения, “синдром отмены” (обострение ишемии миокарда и аритмий после их отмены).

Пропранолол (обзидан, анаприлин)

Часто с успехом используется для купирования наджелудочковых тахикардий, иногда -

в/в вводится 1 мг атропина. По возможности препарат дают сублингвально в дозе 20-40 мг, так как при в/в введении побочные эффекты развиваются чаще. При поддерживающей терапии пропранолол применяют внутрь по 20-40 мг через 6 ч. Увеличение дозы более 120 мг/сут редко ведет к усилению антиаритмического эффекта.

Пиндолол (вискен)

Отличается от пропранолола внутренней симпатомиметической активностью, высокой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и биодоступностью(90%). По бетаадреноблокирующему эффекту 2 мг пиндолола равны 40 мг пропранолола. В неотложных случаях препарат вводят капельио в дозе 1 мг или струйно, дробно по 0,4 MГ (2 мл 0,02 % раствора) в течение 15 мин до достижения эффекта, но суммарно не более1.2 мг. Эффективно его сублингвальное назначение в дозе 10 мг через 8 ч.

Окспренолол (тразикор)

Имеет более слабое хронотронное, антиаритмическое и отрицательное инотропное действие по сравнению с пропрапололом. Его можно с меньшим риском назначать при сердечной недостаточности и брадикардии. Препарат применяют внутрь по20 мг 3-4 раза в сутки и в/в в дозе до 10 мг.

Ацебутолол (сектраль)

Кардноселективный бета-адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью, благодаря чему отрицательное хронотропное действие выражено меньше, чем у пропранолола. Биодоступность ацебутолола - 50%, период полувыведения - около 10 ч. Препарат применяется в/в медленно струйно в дозе 50 мг и внутрь по 200 мг 2-3 раза в сутки.

Атенолол (тенормин)

Эталонный кардиоселективный БАБ без собственной симпатомиметической активности. Назначается в начальной дозе25-50 мг/сут, через 2 нед ее можно увеличить до50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками. Начало действия через 1 ч, его пик - через 2-4 ч, длительность 24 ч.

Пидолол (коргирд, солгал)

Неселсктивный бета-адреноблокатор пролонгированного действия. Обладает еще более выраженным, чем у пропранолола, отрицательным хронотронным действием. Применяют надолол внутрь по 40-80 MI 1-2 раза в сутки (период полувыведения 13-24 ч).

Целипролол (селектол)

Обладает высокой степенью бета-1-селективности, агонистическим эффектом на бета-2- рецепторы и дополнительным прямым вазодилатирующим действием на гладкомышечные элементы сосудов. Обладает уникальными антиаритмическими свойствамиповышением порога развития фибрилляции желудочков и антиэкстрасистолическим эффектом. Начало эффекта - через 2 ч. его пик - через 12 ч, длительность - 24 ч. Лечение начинают с приема 200

мг одни раз и сутки, с увеличением дозы до 400 MГ .

Препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия

Амиодарон (кордарон)

Йодсодержащее соединение, по структуре близкое к тироксинy. Пpeпарат ослабляет адренергические влияния на сердце. Главные его электрофизиологические эффекты связаны с удлинением ПД и ЭРП в клетках СА-узла, предсердиях, в АВ-узле (после 2 нед лечения), и в меньшей степени в системе Гиса-Пуркинье, желудочках и дополнительных ПУТях (к 10 неделе лечения). Препарат снижает автоматизм СА-узла, потребность миокарда в кислороде, улучшает коронарный креветок, обладает умеренным отрицательным инотропным действием. Таким образом, амиодарону свойственны как эффекты ААПIII класса (ведущие), так и I, II, IV классов.

Сотатол (соталекс, бетапейс)

Замедляет ритм сердца, снижает А В-проводимость, повышает рефрактерность предсердных, желудочковых и дополнительных АВ-путей в антеградном и ретроградном

фибрилляторной чувствительности миокарда и вызывает"миокардиальную" разгрузку сердца, препятствуя процессу ремоделирования желудочков и устраняя дисфункцию сердечной мышцы.

концентрация достигается через 2,5-4 ч после приема, период полувыведения12 ч. Начальная доза лекарства составляет 80 мг/сут (при гипотонии и брадикардии40 мг/сут). При хорошей переносимости и отсутствии избыточного влияния на реполяризацию(интервал QT<550 мс), доза может быть увеличена до 320 - 480 мг/сут и назначена в два приема.

depointes), особенно при параллельном использовании диуретиков. Тахикардия типа пируэт характеризуется изменением амплитуды желудочковых комплексов по типу синусои, гдые комплексы минимальной высоты соединяют фазы противоположной направленности. Частота возникновения этой аритмии, может быть снижена до минимума при тщательном исключении предрасполагающих факторов (брадикардии, удлиненного интервала QT, гипомагниемии, гипокалиемии), осторожном подборе дозы (начиная со 160 мг/сут) и предупреждении удлинения интервала QT.

латентных водителей ритма. Препарат укорачивает ЭРП дополнительных проводящих путей, оказывает антиангинальное и умеренное отрицательное инотропное действие. Применяется верапамил при реципрокных наджелудочковых тахикардиях, особенно узловых. Реже он используется для подавления очаговых наджелудочковых тахикардий, для экстренного уменьшения частоты сокращений желудочков при мерцании и трепетании предсердий(в 25%) случаев приступ мерцательной аритмии купируется).

При пароксизмах наджелудочковой тахикардии необходимо медленное(2-5 мин) в/в введение верапамила в дозе5-10 мг (снижение АД!). При реципроктной наджелудочковой тахикардии и для экстренного уменьшения ЧСС при мерцании предсердий его вводят в/в в дозе 10 мг в течение2-5 мин. Для поддерживающей терапии препарат назначают внутрь по80 мг

предшествующее лечение БАБ. Не следует назначать верапамил при тахикардиях с широкими комплексами QRS.

Побочные эффекты: брадикардия, снижение АД, запоры, отеки нижних конечностей.

антиаритмическими, эффективны при лечении отдельных видов аритмий.

Аденозин (АТФ, аденокард)

Блокирует АВ-проведение, отличается быстрым (через 5-10 с) и кратковременным (1-2 мин) действием, что позволяет рекомендовать его введение как метод диагностики у больных тахикардией с узкими и широкими комплексамиQRS. Аденозин -эффективное средство купирования пароксизмов наджелудочковой реципрокной тахикардии с вовлечением АВ-узла. У 60% пациентов он эффективен при дозе 5 мг и еще у 32%> - при дозе 10 мг.

Для купирования пароксизма вводят в/в быстро(за 1-2 с) без разведения 5-10 мг АТФ. При отсутствии эффекта практически сразу возможно применение других ААП.

Противопоказания: синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II-III ст.

Побочные эффекты: покраснение лица, одышка, чувство давления в грудной клетке, тошнота, головокружение, головная боль, гипотония и ощущение"тумана перед глазами". Длятся эти явления менее минуты, не требуя введения антагонистов аденозина(кофеина и теофиллина).

тахиарптмий, чаще в комбинации с мембраностабилизирующими средствами или БАБ Антиаритмическим эффектом в большей степени обладает дигитоксин, несколько меньше дигоксин и еще меньше - ланатозид (целанид).

Применяют 1-2 MЛ 0,025% р-ра дигоксина или0,5-1 мл 0,05% раствора строфантина (0,25-0.5 мг) в/в капельно в 5-10% р-ре глюкозы. Возможно медленное струйное в/в введение СТ в 20 мл 5% раствора глюкозы с 10 мл папашина. Действие строфантина начинается через 5- 10 мин и достигает максимума через 30-40 мин после инъекции, дигоксина - через 20 мин и 2 ч. соответственно.

Препараты калия (калия xлopид, панагин)

Увеличивая концентрацию калия в крови, уменьшают его выход из клетки, тем самым уменьшают поступление натрия в клетку, снижают скорость спонтанной деполяризации. По механизму действия препараты калия близки 1к классу ААП. Соли калия могут устранять механизм re-entry. Их антиаритмический эффект по сравнению с хинидином и новокаинамидом менее выражен, однако, если причиной аритмии является деффицит калия или токсическое действие сердечных гликозидов, они высокоэффективны.

В неотложных случаях применяется медленное в/и введение препарата калия в суточной дозе не более 2-3 ммоль/кг. Предельная концентрация калия в растворе не должна превышать 40 ммоль/л, а скорость введения - 20 ммолъ/ч. Для усиления эффекта препараты калия применяют вместе с р-рами глюкозы и инсулина(глюкозо-ннсулии-калиевая или поляризующая смесь) калия хлорида 20 ммоль (1,5 г или 30 мл 5% расгвора), глюкозы 5% раствора 500 мл. инсулина 6 ЕД (из расчета 1 ЕД на 4 г глюкозы).

Побочные эффекты: при приеме внутрь диспептические нарушения, парестезии (один из ранних признаков передозировки калия), при в/в введении болезненное и по ходу сосуда.

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

дисгормональных, метаболических).

Однако часто причины арптмий не очевидны, и лечение становится эмпирическим. При отсутствии патологии, позволяющей объяснить генез CP,Н по благоприятном прогнозе на ближайшее время, лечение следует начинать не с ААП, а с седативных или психотропных средств (седуксен, грандаксин, рудотель, фенибут), препаратов калия и лекарств, улучшающих энергетические и метаболические процессы в сердечной мышце(рибоксин, цитохром-С, неотон и др.). При неэффективности всего перечисленного назначают ААП.

При выборе терапии важное значение имеет оценка возможных побочных эффектов, которые наблюдаются у каждого третьего больного. В частности, действие любого ААП может вызвать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект, последний заключается в усугублении существовавшей аритмии или возникновении аритмии нового вида. Вероятиость аритмогенного действия составляет около10% для любого антиаритмического средства. Наиболее часто оно отмечается у препаратов, обладающих большей способностью снижать скорость прироста ПД(1С класс, особенно флекаинид, энкаинид, этацизин). Риск его значительно возрастает у лиц, имеющих нарушения автоматизма, проводимости (блокады) или реполяризации (удлинение интервала QТ, при желудочковой аритмии, после перенесенного инфаркта миокарда и при СН, электролитных нарушениях (особенно, гипокалиемии), а также

реполяризацию желудочков. Кроме этого, можно применить магнии и калий, изопротеренол и частую стимуляцию желудочков, эффективные при лечении желудочковых аритмий.

У больных, перенесших инфаркт миокарда, при аритмиях, связанных с физической нагрузкой или пролапсом митрального клапана, средствами выбора являются БАБ и амиодарон, применяемые раздельно или в комбинации с ААПI класса. При этом БАБ, помимо контроля аритмии, уменьшают ишемию миокарда.

При СН средствами выбора являются препаратыIB класса (лидокаин, мекситил, токаинид) и амиодарои. Диуретики и СГ могут увеличивать риск возникновения аритмогеиного эффекта. Из-за выраженного отрицательного инотропного действия не следует применять

сочетающие достаточную эффективность с минимальными побочными действиями, при этом останавливаются на минимальной эффективной дозе препарата.

Тактика врача при лечении больных с аритмией