Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней (Л.Л. Бобров)

Мефенамовая кислота (понстел)

По противовоспалительной активностиycтyпaeт салицилатам. Пo аналгезирующей активности равноценна бутадиену и превосходит салицилаты, а по жаропонижающему действию равна этим препаратам. Суточная доза 1.5-3 г делится на3-4 приема. Мефенамовая кислота токсичнее aспирина, ее не следует применять дольше одной недели или назначать детям.

Назначается по 10-20 мг/сут однократно. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта возникают у 20% пациентов. Другие побочные эффекты включают головокружение, головную боль, звон в ушах, кожные сыпи.

Парацетамол

Обладает слабым противовоспалительным действием, в связи с чем в ревматологии используется редко. Разовая доза для взрослых 0.5 г. максимальная 1 г. Кратность назначения - до 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза - до 4 г. Побочные эффекты схожи с

салицилатами, при длительном применении в высоких дозах возможно гепатотоксическое действие.

Диметилсульфоксид (димексид)

В виде 50% р-ра для наружного применения обладает способностью проникать через кожу и усиливать проникновение через кожу других лекарственных .веществОказывает противовоспалительное и аналгезирующее действия, также обладает умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектами. Препарат применяется (после лекарственной пробы на переносимость) в виде аппликаций на пораженный сустав в течение20-30 мин 1 раз в сутки в чистом виде или в сочетании с салициловым натрием(2.5 г на 1 процедуру), анальгином (0.5 г), гидрокортизоном (12,5 мг). Курс лечения - 10-15 процедур. Побочные действия включают зудящий дерматит, редко бронхоспазм. Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или почек.

Гидрокортизон (кортизон, солюкортеф)

Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за 1. Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг.

Преднизон

Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0.8. Эквивалентная доза - 5 мг. 1/2 - 60 мин. Начальная доза внутрь для взрослых- 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы - 10-5- 2 мг.

Ilpeднизолон

Один из наиболее часто используемых оральных. ЕгоГК минералокортикоидная активность составляет- 0,8. Начальная доза внутрь1 5-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг.

Метилпреднизолон (метилпред, урбазон)

Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая - 4-12 мг.

Триамсинолон (кенакорт, noлькортолон, берликорт, ледеркopm, кеналог)

По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и

преднизолона. Эквивалентная доза -4 мг. Кратность в/м введения препарата (кеналог-40) - раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим: ее медленным снижением.

Дексаметазон (дексазон)

В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме(минералокортикоидная активность 0,05).

Эквивалентная доза 0.75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, и тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза - 0.5-1 мг/сут.

Малые иммунодепрессанты

Производные 4-аминохинолина: Xлорохина дифосфат, Гидроксихлорохина дифосфат.

его растворимых фракций. Как и препараты золота, он может замедлять прогрессирование деструкции кости и хряща.

D-пеницилламин показан пациентам с активными, прогрессирующими эрозивными ревматоидными поражениями, которые не поддаются лечению препаратами золота. При серонегативных артропатиях препарат не применяют.

Побочные эффекты от приема препаратов золота и пеницилламина схожи, по последний более токсичен, что ограничивает его применение. Препарат может провоцировать аутоиммунные заболевания, в том числе синдром Гудпасчера, системную красную волчанку, гемолитическую анемию и тиреоидит.

Xлорохина дифосфат (делагил, хингамин, peзoxuн)

Применяется в дозе 250 мг/сут после еды. реже - 500-750 мг/сут.

Гидроксихлоpoxина сульфат (плаквенил)

Переносится лучше делагила. Его начальная доза400 мг/сут, при достижении клинического эффекта она снижается до 200 мг/сут.

Kpизанол

Смесь кальциевой и натриевой солеи1-ауротио-пропапол-2-сульфоновой кислоты с глюконатом кальция, суспензированная в персиковом масле. Содержит от 33.5 до 35% золота. Применяется по 17-51 мг в/м раз в неделю, курсовая доза 1-1,5 г.

Mиокризин

Применяется, начиная с 10 мг, раз в неделю, затем дозу повышают по 10-15 мг до 50 мг. По достижении эффекта инъекции выполняют 1 раз в 2, а затем в 3 нед. Эффект проявляется после введения 200-400 мг золота и постепенно нарастает.

D-пенициламин

Назначают сначала по125-250 мг/сут в течение1-3 мес. При отcyтствии побочных эффектов и клинического улучшения дозу удваивают. ЕСЛИ эффекта не отмечается через3-4 мес., дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза в день).

гематологических, антиметаболиты как и все прочие большие иммунодспрессанты следует назначать только при неэффективности других. Обладаясредств выраженной антипролиферативной активностью, антиметаболиты замедляют деструкцию кости и хряща при РА. Эффект такой терапии обычно проявляется не сразу - на это требуется от четырех недель до года лечения.

Алкилирующие средства, вступая в реакции с белками и нуклеиновыми кислотами, угнетают ферментные системы, образуют поперечные связи в ДПК, что существенно нарушает

алкилирования и некоторых из покоящихся клеток. Нa фоне лечения у40-50% больных наблюдается снижение резистентности организма к инфекциям, достаточно часто возникают

развития онкологических заболеваний и тератогенный эффект, вследствие чего алкилирующие агенты следует с осторожностью назначать молодым людям, особенно женщинам.

Противоопухолевые антибиотики рассматриваются как перспективные средства, что связано с их выраженным антилимфоцитарным действием. Препараты этой группы активно используются в трансплантологии, при РА чаще используется циклоспорин А.

Антилимфоцитарные и антитимоциарные и моноклональные антитела, полученные с помощью иммунизации крупных животных лимфоидиыми клетками человека или методом гибридомы, являются антисыворотками. В ревматологии используется их иммуподепрессивное и иммуномодулирующее действия. Они являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему.

лечении РА метотрексатом наиболее часто встречались такие осложнения, как язвы слизистых

почками в неизмененном виде. Главный токсический эффект азатиоприна подавление функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде лейкопении, хотя может наблюдаться анемия, тромбоцитопения и кровотечения.

Циклофосфамид (циклофосфан)

Является наиболее сильным из синтезированных на сегодняшний день иммуподепрессантов. В ревматологической практике назначается по100-150 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза - 50 мг/сут.

Хлорамбуцил (лейкepaн, xлopбутин)

Обладает по сравнению с циклофосфамидом менее выраженным цитостатическим действием и противовоспалительной активностью. Режим дозирования 10-15 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза 2 мг/сут.

Принятая доза почти полностью метаболизируется и выводится с желчью. При приеме внутрь в

другими иммунодепрессантами обладает значительно меньшей токсичностью в отношении костного мозга.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Выбор лекарственных средств при болезнях соединительной ткани основывается на

учете различных характеристик заболевания-клинической формы (течение с изолированным суставным синдромом, с поражением суставов и различных внутренних органов, в сочетании с другими ревматическими заболеваниями), степени активности процесса, его клинического течения, а также индивидуальной переносимости препаратов.

Согласно рабочей классификации Всесоюзного общества ревматологов(Тбилиси, 1980) выделяются 4 формы РА:

протекающий только с суставным синдромом в виде поли-, олигоили моноартрита; с системными проявлениями, с поражением суставов и внутренних opганов;

в сочетании с другими ревматическими заболеваниямидеформирующим артрозом, ревматизмом или с диффузными болезнями соединительной (тканисистемной красной волчанкой, склеродермией и др.);

ювенильный (включая болезнь Стилла).

Выделяют 3 степени активности РА, которые могут быть ориентиром в оценке и других воспалительных процессов.

Минимальная активность (I ст.) подразумевает небольшие боли в суставах, скованность

по утрам до0,5-1.5 ч, маловыражениые экссудативные явления в суставах с нормальной

ограничением подвижности в суставах, стабильными экссудативными явлениями (припухлость, выпот, скопление экссудата). Поражение внутренних органов выражено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена от 25 до 40 мм/ч. число лейкоцитов в крови - 8-10 х 109 г/л, содержание альфа-2-глобулинов увеличено до15%, С-реактивный белок - (++), заметно повышены уровни сиаловых кислот, фибриногена.

Высокая активность (III ст.) сопровождается сильными болями в покое, выраженными экссудативными явлениями в суставах, скованностью до второй половины дня, выраженным ограничением подвижности. Имеют место признаки активного воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит и др.), температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, число лейкоцитов в крови - 15-20х 109 /л, С-реактивный белок - (+++),

пораженных суставов, снижением их функции до 50%), вовлечением в процесс еще 1-2 суставов, активностью I-II ст;

быстро прогрессирующее течение выражается в увеличении деформации пораженных суставов и ухудшении их функции более, чем на 50 %, вовлечении в процесс более3 новых суставов.

ТАКТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Активность воспалительного процесса - ведущий фактор прогрессирования хронических воспалительных заболеваний, решающим образом влияющий на функциональную способность больного и выбор адекватного метода лечения.

Оценка активности воспалительною процесса при РА

Согласно рекомендациям специалистов производится с использованием набора следующих функциональных тестов: суставной индекс (оценка болезненности всех суставов в баллах). динамометрия кистей, время прохождения расстояния в30 м, суммарная оценка в баллах способности больного выполнять ряд бытовых навыков.

Определение суставного индекса рекомендуется в качестве наиболее динамического и очень важного показателя в оценке эффективности лечения. Лабораторные критерии должны включать исследование СОЭ, гемоглобина, титра РФ, С-реактивного белка, протеинограммы, при необходимости лейкоцитарной формулы, при возможности - тестов, характеризующих состояние Т- и В-систем иммунитета. Ежегодно показан рентгенологический контроль, рентгенография суставов кистей и стоп проводится, независимо от наличия или отсутствия

клинических признаков их поражения.

Для подсчета суставного индекса суммируются баллы, отражающие болезненность 26 суставов: височно-челюстных, шейного отдела позвоночника, грудино-ключнчных, ключичноакромиальных, а также отдельно правого и левого плечевых, локтевых, лучезапястных, пястно-

оценивается следующим образом: болезненности нет - 0; больной заявляет о ее наличии- 1; больной говорит о наличии болезненности и морщится- 2; отдергивает сустав - 3 балла. Каждая из множественных групп суставов характеризуется только одной оценкой. Болезненность суставов, пальпация которых затруднительна, исследуется посредством пассивных движений в них, осуществляемых врачом.

Считается, что при РА отсутствует неактивная фаза, это быстро или медленно, но обязательно прогрессирующее заболевание. Признание ведущего значения иммунологических нарушений в патогенезе этой болезни позволяет считать средствами его базисной терапии препараты, преимущественно влияющие на иммунологическую реактивность больного. Это соли золота, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, реже - цитостатики.

Выбор базисного препарата

Определяется степенью активности и клиническим вариантом течения заболевания.

При преимущественно суставной форме РА, медленно прогрессирующем течении с

средств в течение года) покачано лечение препаратами золота илиD-пеницилламином в сочетании с НПВС. ГК используются в форме внутрисуставных введений и/или системно в средних дозах (преднизолон но 10-15 мг/сут в течение 3-4 нед).

При тяжелом торпидном течении РА (гепералнзованныесу ставно-висиеральныe формы, псевдосептический синдром, неэффективность всей предшествующей терапии) лучший метод базисной терапии применение больших иммунодепрессантов. Дозы ГК увеличиваются до40-60 мг/сут преднизолона, используется “пульс”-терапия.

С достижением устойчивого клинического эффекта доза базисного препарата снижается до поддерживающей. ГК по возможностиoтменяются полностью, осуществляется переход на применение НПВС.

При раннем РА

При раннем РА, когда еще нет выраженных иммунологических реакций, отмечается преимущественно “неспецифическое” воспаление в суставах, возможно назначение ГК-терапии с самого начала болезни в виде короткого курса. Доза их обычно не превышает 25-30 мг преднизолона в сутки. После полутора-двухмесячного курса ГК с постепенным снижением дозы переходят на базисную терапию золотом, хинолиновыми препаратами или D-пепицилламином под “прикрытием" НПВС. которые принимают не менее 3 мес.

Лечение медленно прогрессирующего РА

Лечение медленно прогрессирующего РА с минимальной и средней активностью процесса начинают с назначения делагила или плаквенила как средств базисной .терапии Продолжительность курса не менее. Этигода препараты обладают слабым иммунодепрессивным действием за счет способности тормозить активность плазматических клегок. кроме того, они могут ингибировагь пролиферативный компонент воспаления, обеспечивая медленное постепенное снижение активности процесса. Наилучший эффект от их применения достигается в ранней стадии болезни. При появлении лейкопении, дерматита необходимо снизить дозу препаратов или прервать лечение, а при более серьезных нарушениях со стороны органов зрения отменить их. Больной, получающий аминохинолиновые препараты, должен осматриваться окулистом раз в3 мес. При длительном приеме (более года) необходимы перерывы в лечении на 1-2 мес. в году.

Одновременно с хинолиновыми препаратами назначаются НПВС. Преимущественно

основывается, главным образом, на учете переносимости препаратов.

Клинический эффект от применения НПВС наступает быстро, обычно уже на 2-3 день лечения, но продолжается только в период их применения, после прекращения приема боли и экссудативные явления в суставах вновь усиливаются. При недостаточном клиническом эффекте назначаются комплексные препараты, содержащие небольшие дозы ГК, например пресоцил (0,75 мг преднизолона, 40 мг фосфатхлорохина, 200 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетке).

В период обостренияНПВС применяются в полной лечебной дозе, по мере стихания обострения их суточная доза снижается наполовину или насколько позволяет самочувствие больного, после чего прием препарата продолжается еще1-2 мес. В последующем НПВС применяют периодически (если опять-таки позволяет самочувствие больного) в случае усиления суставного синдрома. Во многих случаях, когда налицо почти постоянная клиническая активность процесса, больные вынуждены принимать эти лекарственные средства постоянно,

длительным действием и может вызвать ремиссию процесса на4-5 лет. Благоприятный эффект отмечается у 60-70% больных, из них у 20-40% наблюдается клиническая ремиссия. В связи с медленным действием солей золота их сочетают с салицилатами. Сочетание с пиразолоновыми производными и иммунодепрессантами нежелательно из-за однонаправленности побочного действия. Основной недостаток кризотерапии - высокая частота осложнений, проявляющихся в виде тромбоцитопенической пурпуры, язвенного стоматита, нефротического синдрома.

Кризотерапию начинают обязательно в условиях стационара, а при переходе через 1,5-2 мес. на амбулаторное лечение продолжают его под строгим врачебным контролем. Эффект лечения наступает обычно через 6-8 нед. На курс терапии длительностью 1-1,5 года требуется 1- 1,5 г золота. Предвестником токсических явлений обычно является эозинофилия. При появлении их препарат отменяется и назначается ГКтерапия в дозе 50-60 мг преднизолона в сутки. При наличии висцеропатий, васкулита, псевдосептического синдрома, а также при значимом нарушении почечной и печеночной функций лечение препаратами золота противопоказано.

При быстро прогрессирующем течении РА

При быстро прогрессирующем течении РА уже в ранней стадии заболевания в качестве базисной терапии назначаются соли золота Dили-пеницилламин. Последний оказывает кумулятивное действие:

начальный эффект (субъективное улучшение) наступает лишь через4-8 нед, а замедление СОЭ и снижение титра РФчерез 5-6 мес. Критерием клинического эффекта (адекватности терапии) является снижение титров РФ, уровня IgM и благоприятная динамика тестов, отражающих функциональные своиства лимфоцитов, в частности их способность к продукции лимфокинов. Лечение также начинается в условиях стационара. На амбулаторном этапе необходим контроль общих анализов мочи и крови каждые2 нед в течение первых3-4 мес., а затем 1 раз в месяц в течение всего периода лечения.

Эффективность D-пеницилламина при РА приблизительно равна эффективности солей золота (60-80%). Его преимущество перед солями золота заключается в ,томчто он может применяться и при наличии висцеритов, когда препараты золота противопоказаны. Если соли золота применяются в основном при ранних экссудативных формах РА, то длительное лечение D-пеницилламином - в поздней стадии РА у пожилых больных.

эффект иммунодепрессантов, наступающий через 2-3 нед, не является стойким, вследствие чего

после улучшения состояния больной должен до1 года находиться на поддерживающих дозах. Терапевтический эффект может быть достигнут у 60-70% тяжелых больных, устойчивых ко всем

Указатель лекарственных препаратов

Аденозина фосфат, Adenosine phosphate (АТФ, аденокор), стр. 165- амп. по 2 мл (6 мг аденозина в 2 мл).

Адреналин, Adrenalin, стр. 272 - амп. по 1 мл 0,1% р-ра адреналина гидрохлорида или 0,18% р-ра адреналина гидротартрата.

Азатиоприн, Azathioprinum (имурап), стр. 346- табл. по 50 мг и фл. по 20 мл для инъекций

(100 мг в мл).

Азитромицин,Azithromycin (сумамед), стр. 236 - капс. по 0,25 г, табл. По 0,125 и 0,5 г.

Азлоциллин, Aziocillin (секуропен), стр. 226 - фл. по 1,0, 2,0, 4,0, 5,0 и 10,0 г. Азтреонам, Aztreonam (азактам), стр. 231 - фл. по 0,5 и 1,0 г.

Аймалин, Ajmalinum (гилуритмал, тахмалип, ритмос), стр. 156 - амп. По 2 мл 2,5% р-ра,

табл. по 50 мг.

Алмагель, Алмагель A, Almagel, Almagel А, стр. 305- суспензия для приема внутрь по250 мл. (каждые 5 мл содержат 4,75 мл геля алюминия гидроокиси и0,1 г магния окиси; алмагель А содержит дополнительно 0,1 г анестезина).

Аллмазилат, Megalac almasilat (мегалак алмазилат, симагель), стр. 305 - суспензия для приема внутрь по 250 мл во фл.

Альфогель, Alfogel (гистерин, фосфалугель), стр. 305 - пакетики по 8,8 г алюминия фосфата. Алюмаг, Aluimig (маалокс, ремагель, гастралюгель), стр. 306 - комбинированные табл.,

содержащие 200 мг альгельдрата (алюминия гидроксида) и 200 мг магния гидроксида.

Амброксол, Ambroxol (лазольван), стр. 242 - табл. по 0,03 г.

Амикацин, Amikacinim (амикин, амикозит), стр. 234 - амп. 5 % и 25 % р-ра по 2 мл, фл. по

0,1 и 0,5 г.

Амиодарон, Amiodaronum (кордарон), стр. 162, 212 - табл. по 0,2 г, амп. По 3 мл 5% р-ра

(150 мг в амп.).

Амлодипин, Amlodipine (норваск), стр. 63 - табл. по 2,5, 5 и 10 мг.

Амоксициллин, Amoxicillin (алюксил, алюкси, хиконцил), стр. 226, 313 - капс. по 0,25 и 0,5

г.

Амоксициллин/клавулинат, Amoxicillin/clavulanic acid (амоксиклав, аугментин), стр. 231-

комбинированные табл. с содержанием амоксициллина 0,125, 0, 25 или 0,5 г и клавулановой кислоты по 0,125 г; фл. с содержанием амоксициллина по 0,5 и 1,0 г и клавулановой кислоты (в форме калиевой соли) по 0,1 и 0,2 г сответственно.

Ампициллин, Ampicillin (пентрексил, росциллин, кампициллин, ампицид), стр. 226-

ампицнллина натриевая соль во фл. по 0,25 и 0,5 г, ампициллина тригидрат в табл. и кане. гю

0,25 г.

Ампициллин/оксациллин (ампиокс), стр.227 - капс. по 0,25, флаконы по 0,2 и 0,5 г сухого вещества.

Ампициллин/сульбактам, Ampicillin/Sulbactam (уназин, сультлиициллин), стр. 232 - фл. для инъекций с содержанием ампициллина0,5, 1,0, 2,0 г и сульбактама0,25, 0,5 и 1,0 г соответственно.

Анальгин, Analgin (металтзол-питрчй), стр. 244, 336 - табл., пор. по 0,5 г, амп. по 1 и 2 мл

25 % и 50 % р-ра.

Арфонад, Arfonad (триметафана камсилат), стр. 131 - амп. по 0,25 г сухого вещества для инъекций в комплекте с растворителем. Атенолол, Atenolol (тенолол, тенормин), стр. 68, 118, 161, 209 -табл. по 25, 50 и 100 мг, р-р для в/в введения по0,5 мг/мл, комбинированные препараты (теноретик, тенорик, содержащие по 100 или 50 мг атенолола и 25 мг хлорталидопа). Атропина сульфит, Atropini Sulfus, стр. 315 - амп. и шприц-тюбики по 1 мл 0,1 % р-ра, табл.

по 0,0005 г.

Ацебутолол, Acehutolol (сектраль), стр. 69, 118, 161, 209-амп. по 5 мл 0,5% р-ра (25 мг),

табл. по 200 и 400 мг, капс. по 50 и 100 мг. Ацетилсалицилат лизина, Lysinum Acetylsulicyticum (ацелизин, аспизол), стр. 336- пор. для инъекций во фл. (900 мг препарата).

Ацетилцистеин, Acetylcysteine (АЦЦ, флуимуцил), стр. 241 - пакеты по 200 мг для приема внутрь.