Метаболизм холестерина
Пища |
|
Биосинтез |
|
(экзогенный) |
|
(эндогенный) |
|
Синтез |
Холестерин |
Катаболизм |
|
липопротеидов |
|||
|
|
Биомембраны 
Желчные кислоты
Холекальциферол Стероидные гормоны
СИНТЕЗ ХС
происходит в цитозоле и ЭПР клеток.
Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).
3 этапа:
I этап - образование мевалоната (мевалоновой кислоты).
•Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;
•Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза (ГМГ-КоА) присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА.
•ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH2.
II этап - образование сквалена
•Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);
•2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);
•Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).
•2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).
III этап - образование ХС
•Сквален циклазой превращается в ланостерин, (4 цикла и 30 атомов С).
•Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерин в ХС (27 атомов С).
Синтез холестерина (ЭПР гепатоцитов-80%, энтероцитов-10%)
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
C |
SKoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
Ацети л-Ко А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3C C SKoA |
ò è î ëàçà |
â öè òî çî ëå |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Ацети л-Ко А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HS-KoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
O |
H |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H C |
C |
C |
SKoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
C2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
3 Ацето ацети л-Ко А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C C SKoA |
|
ÃÌ Ã-Êî À ñè í ò àçà |
|
HS-KoA |
|
|
|
|
|
||||
Ацети л-Ко А |
|
HS-KoA |
|
èí ä. ÆÊ |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
H2 |
OH H2 |
O |
2Í ÀÄÔÍ 2 2Í ÀÄÔ+ |
H |
OH H |
H |
|
|||||
HOOC |
|
|
|
HOOC |
OH |
||||||||
C |
C |
C |
C SKoA |
|
C2 |
C |
C2 |
C2 |
|||||
|
|
CH3 |
|
ГМ Г-Ко А редукт аза |
|
CH |
|
|
|||||
|
ÃÌ |
Ã-Êî À |
|
|
ин сулин |
|
Ì |
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
евало н ат |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
ãëþ êàãî í |
|
|
|
|
2ÀÒÔ |
|
|
|
|
|
|
|
ðåï ð. ÕÑ, æ åë÷í û å ê-ò û |
|
|
êè í àçû |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
ÀÒÔ |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ÑÎ |
2 |
|
Ôí |
|
декарбо кси лаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C C C2 |
C2 OP2O6H3 |
||||
6 È çî ï åí òåí è ëï è ðî ô î ñô àòÑ=5 |
|
|
CH3 |
|
|
|
|||||||
|
|
È çî ï åí òåí è ëï è ðî ô î ñô àò |
|||||||||||
т ран сф еразы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сквален - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ñè í ò åò àçà |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ýï î êñè äàçà â ÝÏ Ð |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
ци клаза |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
Сквален С=30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и зо м ераза |
|||
|
|
|
|
|
Лан о стеро л |
|
редукт аза |
||||||
HO
Хо лестери н С=27
6 изопентенилпирофосфат
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
C |
|
SKoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
Ацети л -К о А |
|
â öè òî çî ë å |
|
|
|
|
|
|||||
H3C C SKoA |
|
ò è î ë àçà |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Ацети л -Ко А |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
HS-KoA |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
O |
H2 |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C SKoA |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
H3C C C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
O |
Ацето ацети л -Ко А |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C C SKoA |
|
|
ÃÌ Ã-Êî À ñè í ò àçà |
|
HS-KoA |
|
|
|
|
|||||
Ацети л-К о А |
|
|
HS-KoA |
|
è í ä. ÆÊ |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
H2 |
OH H2 |
O |
2Í ÀÄÔ Í 2 2Í ÀÄÔ + |
H |
OH H |
H |
||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
HOOC |
C |
C |
|
C |
C SKoA |
|
HOOC |
C 2 |
C |
C 2 |
C2 OH |
|||
|
|
|
CH3 |
|
ГМ Г-Ко А редукт аза |
|
CH |
|
||||||
|
|
ÃÌ |
Ã-Êî À |
|
|
ин сулин |
|
Ì |
|
|
3 |
|
||
|
|
|
|
|
евало н ат |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ãëþ êàãî í |
|
|
|
|
2ÀÒÔêè í àçû |
|
|
|
|
|
|
|
|
ðåï ð. ÕÑ, æ åë÷í û å ê-ò û |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ÀÒÔ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ÑÎ |
2 |
|
Ô í |
äåê àðáî ê ñè ë àçà |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C C C2 |
C 2 OP2O6H3 |
|||
6 È çî ï åí òåí è ëï è ðî ô î ñô àòÑ=5 |
|
|
CH3 |
|
|
|||||||||
|
|
È çî ï åí òåí è ëï è ðî ô î ñô àò |
||||||||||||
т ран сф еразы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сквал ен - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ñè í ò åò àçà |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ýï î ê ñè äàçà â ÝÏ Ð |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
öè êë àçà |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
Сквал ен С=30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и зо м ераза |
|||
|
|
|
|
|
|
Л ан о стеро л |
|
редукт аза |
||||||
HO 
Хо лестери н С=27
Этерификация ХС
ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны, чем сам ХС.
В клетках эту реакцию катализирует АХАТ(АцилКоА:ацилхолестеринтрансферазой):
ХС + Ацил-КоА → ЭХС + HSKoA
ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.
ЭХС синтезируются в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецитин: холестеролацилтрансферазой):
ХС + лецитин → ЭХС + лизолецитин
Регуляция ключевого фермента синтеза ХС ГидроксиМетилГлутарил-КоА-редуктазы
•Инсулин через дефосфорилирование активирует фермент.
•Повышение концентрации ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.
•Синтез ХС активируется при питании углеводами и снижается при голодании.
•Глюкагон через фосфорилирование ингибирует фермент.
•ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ- КоА-редуктазы.
Выведение ХС из организма
Всутки из организма выводится 1,0г - 1,3г ХС.
Сжелчью (0,5 - 0,7 г/сут) - в виде жёлчных кислот.
Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол.
С кожным салом в сутки выделяется 0,1г ХС.