Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / учебник-1-часть-2017

Лейкоцитарная

инфильтрация очага воспаления

Синтез и секреция цитокинов:

TNFa; IL – 6,8,12,18;

GM – GSF; bFGF; GROa, MIP-1

Ангиогенез

Образование грануляционной ткани и рубца

Рис. 15.6 Механизм пролиферации и ангиогенеза в очаге воспаления.

TNFa – фактор некроза опухолей IL – интерлейкин

GM – GSF – грануляцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор GROa – рост регулирующий онкоген альфа

VEGF – фактор роста эндотелия сосудов bFGF – основной фактор роста фибробластов

MIP-1 – макрофагально-воспалительный белок-1

Цитокины - это маленькие белки мембраны клеток. Они отделяются от мембраны клетки и поступают во внеклеточную среду на короткое расстояние и осущетвляют регуляторные влияния. Ряд цитокинов представлены в таблицах 15.3, 15.4, 15.5, 15.6.

Они выделяются различными клетками, в том числе лейкоцитами и называются интерлейкинами (ИЛ). Выделяют две группы интерлейкинов:

Провоспалительные: ИЛ-1β, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18. Интерферон- γ, фактор некроза опухоли –α.

Противовоспалительные: ИЛ-4, ИЛ-10, фактор некроза опухоли-

β.

Фактор некроза опухоли α, ИЛ-1, ИЛ-6 усиливают

241

высвобождение других интерлейкинов, что полагают ведет к хронизации воспаления.

Происхождение общих клинических признаков воспаления

Покраснение (rubor) обусловлено развитием артериальной гиперемии, увеличением притока крови с повышенным содержанием кислорода, увеличением количества функционирующих капилляров, в отдельных случаях выходом эритроцитов из сосудов при кровоизлияниях.

Припухлость (tumor) объясняется артериальной и венозной гиперемией, экссудацией, эмиграцией лейкоцитов.

Жар (calor) обусловлен усилением обмена веществ на ранних стадиях воспаления, притоком крови с более высокой температурой (особенно при воспалении в коже и слизистых, усилением теплоотдачи за счет гиперемии).

Боль (dolor) вызывается раздражением рецепторов в очаге воспаления медиаторами воспаления (особенно кининами и простагландинами, изменением рН, осмотического давления, дизионией, механическим раздражением рецепторов в результате припухлости в очаге воспаления). Боль, как известно, является показателем, о котором врач узнает из жалоб больного или при наличии объективных показателей (бледность лица и изменение его мимики, нарушение движения, реакции одергивания, а в тяжелых случаях, наличие стонов и крика).

Нарушение функции (functio laesae). При воспалении отмечаются повреждение клеток, нарушение обмена веществ, кровообращения, накопления медиаторов воспаления, изменения электролитного баланса, рН, осмотического и онкотического давления, процессы пролиферации. В этих условиях осуществление функции компонентами функционального элемента, а, следовательно, и органа ограничено или невозможно.

Экспериментальные модели воспаления

В условиях эксперимента можно воспроизвести воспаление при действии любого флогогенного фактора. Инфекционное воспаление моделируется подкожным, внутримышечным, внутриполостным введением живых или автоклавированных кишечной, брюшнотифозной палочек, стрепто-, стафилококка и других микроорганизмов.

Асептическое воспаление вызывается введением подкожно или внутримышечно скипидара, бензина, керосина и других веществ.

Аллергическое (иммунное) воспаление моделируется более сложно. Животное (кролик, собака, морская свинка) предварительно сенсибилизируется трехкратным введением (подкожно, внутривенно) с интервалом в 24 часа сывороткой (бычьей, лошадиной) или двукратно подкожным введением БЦЖ. Через 2—3 недели за счет иммунологических сдвигов наступает максимальная выраженность сенсибилизации. Введение в это время аллергена подкожно, внутримышечно или в любой орган способствует иммунологическому конфликту, что и является причиной аллергического воспаления.

242

Для моделирования аутоаллергических воспалительных процессов экспериментальным животным вводят экстракты органов (сердце, почки, мозг) в чистом виде или с наполнителем Фреунда. Именно таким образом происходит моделирование поражений сердца, мозга, почек и других органов.

Реактивность и воспаление

Возникновение и развитие воспаления, а также его исход определяется реактивностью организма. В частности, важное значение в формировании воспаления имеет функциональное состояние нервной системы. В состоянии сна, а также зимней спячки животных, воспаление, хотя и развивается, но менее выражено, ибо ослабляются сосудистые реакции, экссудация и эмиграция лейкоцитов. Описана возможность воспроизведения воспаления у людей с явлениями покраснения

иприпухлости путем гипнотического внушения. Роль симпатического

ипарасимпатического отделов вегетативной нервной системы в патогенезе воспаления показаны в работах Д.Е. Альперна. Десимпатизация вызывалась у собак в поясничной области. Спустя десять дней моделировали воспаление на внутренней стороне обеих бедер путем прикладвания к коже на три минуты плоскодонных пробирок одинакового диаметра с кипятком. На стороне десимпатизации воспаление было выражено сильнее, но меньше было некротических изменений, а процесс заживления наступал раньше (на 4—5 дней) по сравнению с контрольным участком. Аналогичный эффект наблюдался при введении ацетилхолина. При раздражении симпатических нервов воспаление протекает вяло и более длительно. Установлено торможение воспаления при введении адреналина.

Эндокринная система, являясь важным механизмом реактивности, также существенно влияет на воспаление. В клубочковой зоне коры надпочечников образуется минералокортикоид альдостерон, который при избыточной секреции изменяет водно-электролитный баланс организма, усиливает и ускоряет течение воспаления, что проявляется в повышении проницаемости сосудов, экссудации, эмиграции и фагоцитозе, пролиферации клеток. Избыточное образование тироксина и трийодтиронина в щитовидной железе и связанное с этим усиление окислительно-восстановительных реакций ускоряет воспаление. Таким образом, альдостерон и гормоны щитовидной железы при их избыточном образовании обладают провоспалительным действием. Наоборот, избыточное введение извне или гиперсекреция в организме глюкокортикоидов оказывает противовоспалительный эффект, ибо эти вещества уменьшают проницаемость мембран, тормозят экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, фагоцитоз, образование медиаторов воспаления, угнетают иммунитет в результате торможения митозов, в том числе лимфоидных клеток, и приводят к инволюции тимиколимфатической системы. Инсулин сам по себе не оказывает существенного влияния на воспаление, но в условиях его дефицита (например, при сахарном диабете) активируются контринсулярные гормоны, особенно глюкокортикоиды. При этом ослабляется иммунитет, и у больных часто возникают грибковые и ин-

243

фекционные процессы, и особенно фурункулез, который нередко заканчивается летальным исходом. Глюкокортикоиды при этом также тормозят пролиферативные процессы в очаге воспаления.

Недостаточная эффективность иммунологических механизмов у детей и в старческом возрасте, угнетение иммунитета иммунодепресантами, голодание являются причиной снижения интенсивности воспаления, в результате чего инфекционные процессы протекают атипично или, как в детском возрасте, заканчиваются формированием древней формы инфекционного процесса—сепсиса. Поэтому образование любого гнойного очага на коже ребенка требует немедленного лечения (Н.Т. Шутова, Е.Д. Черникова).

Общие реакции при воспалении

В зависимости от интенсивности и локализации воспаления оно может сопровождаться общими реакциями в виде нарушений нервной и эндокринной систем, в том числе симпатоадреналовой и гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы, развитием лихорадки, лейкоцитоза, изменением обмена веществ в организме. Обычно при воспалении, в результате участия макрофагов в резорбции чужеродных антигенов и образующихся цитокинов стимулируется иммунитет. В конечном итоге возможно нарушение функций различных органов и систем организма.

Биологическое значение воспаления

С общебиологической точки зрения воспалительная реакция выработана в ходе эволюции и поэтому является защитно-при- способительной. Уже то, что на смену древней форме инфекционного процесса — сепсиса сформировался местный инфекционный процесс в виде воспаления, свидетельствует о защитной роли очага воспаления. Фиксация в очаге воспаления биологических возбудителей происходит вследствие расстройств крово- и лимфообращения, в результате фагоцитоза, иммунологических реакций, а также бактерицидного действия экссудата и ферментов на микроорганизмы, которые погибают и резорбируются. Кроме этого, необходимо учесть резко повышенную проницаемость сосудов, в результате чего микроорганизмы и чужеродные вещества могут интенсивно выделяться в очаг воспаления и подвергаться там уничтожению и резорбции. Наконец, защитное значение очага воспаления проявляется и в том, что за счет происходящих в очаге воспаления пролиферации и регенерации осуществляется восстановление функционального элемента, хотя бы даже за счет рубца. В то же время, альтерация в очаге воспаления ведет к нарушению специализированных клеточных элементов, которые обычно не регенерируют и замещаются фиброзной тканью с нарушениями функций ткани или органа. Поэтому при воспалении для лечения часто используются противовоспалительные средства.

244

Общие принципы патогенетической терапии воспаления

Воспаление представляет собой цепь причинно-следственных отношений, где предыдущее звено влияет на последующее и в конечном итоге на пролиферацию, следствием которой является формирование рубцовых (фиброзных) изменений. Отсюда используемые для лечения противовоспалительные средства могут оказывать влияние на одно или несколько звеньев патогенеза воспаления (стабилизацию мембран лизосом, торможение образования медиаторов воспаления, проницаемости сосудов, эмиграции, фагоцитоза и даже пролиферации), ингибируя, таким образом, воспаление в целом.

В зависимости от характера воспаления используются специфическая и неспецифическая терапия. Первая направлена на уничтожение биологического возбудителя (антибиотики, лечебные сыворотки, противотуберкулезные средства и др.), которые обладают как бактерицидным действием, так и, являясь составной частью обмена веществ микроорганизма, нарушают его жизнедеятельность, облегчая разрушение и фагоцитоз. Поэтому уничтожение микроорганизмов или предотвращение действия аллергена являются одной из важных задач в профилактике и лечении инфекционного и аллергического воспаления.

К неспецифическим воздействиям относится влияние измененной температуры, раздражающих веществ на воспаление. Тепло (сухое и влажное, горячий парафин, ультразвук), а также раздражающие средства — горчичники, банки, смазывание скипидаром, йодом) улучшают крово- и лимфообращение, увеличивают гиперемию, экссудацию, эмиграцию лейкоцитов, фагоцитоз, что обеспечивает и ускорение воспаления. Холод, наоборот, тормозит вышеназванные звенья патогенеза воспаления и, таким образом, угнетает его интенсивность.

Противовоспалительное действие антигистаминных препаратов обусловлено торможением мобилизации или блокадой рецепторов гистамина обменных сосудов, вследствие чего тормозится расширение сосудов и проницаемость, особенно венул.

Аспирин, амидопирин, фенилбутазон стабилизируют мембраны лизосом и тормозят образование медиаторов — кининов, простагландинов, серотонина, фактора проницаемости. Более сильным антивоспалительным действием обладают индометацин и бруфен, которые действуют в 10—30 раз эффективнее фенилбутазона и аспирина. Ряд противовоспалительных веществ типа флавоноидов (рутин, венорутон и др.) снижают проницаемость сосудов, улучшают реологию крови и венозное кровообращение.

Для лечения воспаления, особенно аллергического, широко используются глюкокортикоиды, ибо они обеспечивают стабилизацию мембран лизосом, снижение проницаемости, экссудации и эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, угнетают иммунитет и пролиферацию клеток в очаге воспаления, что в целом тормозит воспаление и, в то же время, является причиной вялого заживления ран. Учитывая указанные

245

выше эффекты, глюкокортикоиды наиболее широко используются при аллергическом воспалении. Иммунодепрессанты (алкилирующие соединения, циклофосфамид, 6-меркаптопурин и др.), тормозя митоз и угнетая иммунитет, подавляют воспаление, особенно аллергическое.

Широкое применение в лечении воспаления нашли протеолитические ферменты — пепсин, трипсин, хемотрипсин. Они наиболее эффективно очищают раневую поверхность и, таким образом, ускоряют заживление ран и их грануляцию. Наоборот, антипротеазные препараты

— Е-аминокапроновая кислота, тразилол, иникрол и другие обладают противовоспалительным действием.

Таким образом, основу патогенетической терапии воспаления составляет подавление или стимуляция одного или нескольких звеньев патогенеза воспаления.

Хроническое воспаление

Механизмы превращения острого воспаления в хроническое сложны и полностью не изучены. Известно, что морфологически острое воспаление характеризуется полиморфоядерной, а хроническое — мононуклеарной инфильтрацией.

Полагают, что острое воспаление развивается в случае, когда раздражитель, продукты его распада, поврежденные клеточные элементы подвергаются деградации фагоцитами, гной удаляется, а возникший экссудат рассасывается.

Это во многом определяется состоянием специфической (иммунопатологической) и неспецифической (клеточной и гуморальной) защиты.

Формированию хронического воспаления, которое, как правило, носит пролиферативный характер, способствует наличие раздражителя в очаге воспаления, образование эндогенных антигенов и наличие эндогенных факторов, которые изменяют тип клеток и их функцию в очаге воспаления.

Действительно, если раздражитель устойчив к действию фагоцитов (возбудители туберкулеза, лепры, сифилиса, сыпного и брюшного тифа, частицы асбеста, угольной пыли, инородные тела) или фагоцитоз ослаблен за счет формирования врожденного или приобретенного иммунодефицита (голодание, сахарный диабет, избыток глюкокортикоидов, потеря белка, действие ионизирующих излучений) наблюдается тенденция к хронизации процесса.

Важной причиной формирования хронического воспаления является образование эндогенных антигенов при аутоиммунных процессах (системной красной волчанке, гломерулонефрите, тиреоидите Хашимито, склеродермии и др.).

Среди эндогенных факторов (лимфокинов), обеспечивающих хронизацию воспаления называют митогенетические факторы, которые образуются в очаге воспаления и стимулируют деление мононуклеарных клеток.

246

Это положение базируется на предположении, что выход ПМЯлейкоцитов и мононуклеаров в очаг воспаления обусловлен различными факторами очага воспаления (для ПМЯ-лейкоцитов это комплемент и продукты его превращения, а для моноцитов, макрофагов — митогенный миграцию ингибирующий фактор).

Среди других эндогенных факторов необходимо, вероятно, назвать активацию ингибитора хемотаксиса, которые наблюдаются при гломерулонефрите, циррозе печени, в результате чего тормозится выход в очаг воспаления фагоцитов, а воспаление приобретает хронический характер.

При хроническом воспалении, как правило, вместо альтеративных и экссудативных изменений в очаге воспаления на первый план выступают пролиферативные. При этом образуются очаговые или диффузные инфильтраты: полиморфно-клеточные, лимфоцитарно-моноцитарные, макрофагальные, плазмоклеточные, эпителиоклеточные, гигантоклеточные. Такое воспаление получило название пролиферативного или продуктивного воспаления. Оно может развиваться в любом органе и в зависимости от характера классифицируется на интерстициальное (межуточное), гранулематозное и воспаление в виде полипов и кондилом.

Интерстициальное воспаление характеризуется образованием в строме миокарда, печени, почек, легких инфильтрата, состоящего из гистиоцитов, моноцитов, лимфоцитов, плазматических клеток, единичных нейтрофилов и завершается образованием соединительной ткани — соединительно-тканным рубцом.

Гранулематозное воспаление наблюдается при туберкулезе,

лепре, сифилисе, сыпном и брюшном тифе, бруцеллезе, склероме, а также при пневмокониозах (силикоз, асбестоз). Отличительной особенностью грануляционного воспаления является образование гранулемы (бугорка). В классическом виде, например при туберкулезе, она состоит из лимфоцитов, эпителиоидных, гигантских клеток Пирогова-Ланганса с центром казеозного некроза и окружена фиброзной капсулой. Исходом гранулемы, как правило, является некроз с последующим замещением соединительной тканью, т.е. склерозом.

При хроническом воспалении слизистых носа, желудка, кишечника, матки за счет раздражения эпителия и стромы возникает разрастание железистого эпителия и соединительной ткани, что приводит к образованию сосочков, называемых полипами (полипозное воспаление). Если постоянно раздражается плоский эпителий и строма, то возникающие сосочковые образования с острым концом получили название кондилом (кондиломатозное воспаление). Наиболее часто они образуются при гонорее и сифилисе.

247

ГЛАВА 16. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ПОВЫШЕННОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА

Поддержание температуры тела на постоянном уровне характерно для гомойотерных животных и человека. Но даже в условиях нормы наблюдаются суточные колебания температуры, которые получили название циркадного ритма. Для него характерна самая низкая температура в 3 часа ночи и самая высокая — в 17—18 часов дня. Это так называемые точки надира и зенита. Такой суточный ритм отсутствует у новорожденных детей и детей раннего возраста. Он устанавливается и становится устойчивым со 2-го года жизни ребенка. Кроме того, важной особенностью считается то, что у детей температура тела выше по сравнению со взрослыми. Суточные колебания температуры объясняются изменениями метаболизма вследствие циклических изменений функций нервной, эндокринной систем и обмена веществ. Согласно современным представлениям регуляция температуры тела осуществляется центром терморегуляции, локализованном в преоптической области переднего гипоталамуса, где выделяют так называемые зоны — «термостат» и «установочная точка». Считают, что в зоне «термостата» находятся центральные температурные рецепторы, раздражение которых происходит притекающей кровью и сюда же поступает информация о состоянии температуры тела, температуры органов и тканей от периферических температурных рецепторов. Благодаря этому и обеспечивается поддержание температуры на постоянном уровне. Последнее осуществляется за счет изменения функций нервных клеток «установочной точки» под влиянием той информации, которая поступает к «установочной точке» от «термостата». «Установочная точка» названа так потому, что за счет изменения ее функций включаются эфферентные звенья нервной и эндокринной систем, в результате чего меняются процессы теплопродукции и теплоотдачи в организме. Путем изменения тканевого метаболизма, диаметра сосудов, особенно кожи, интенсивности кожного кровотока, изменения мышечного тонуса, дрожания и, наконец, потоотделения обеспечивается нормальная регуляция температуры тела. Установлены и центральные медиаторы терморегуляции. Для зоны «термостата» это — норадреналин и серотонин, а для «установочной точки» — ацетилхолин. Функция «установочной точки» резко меняется при изменении концентрации Na+ и Са++. Под влиянием накопления в «установочной точке» ацетилхолина и Са++ теплоотдача возрастает и температура тела может снижаться, в то время как при искусственном введении Na+ в эту зону теплоотдача уменьшается, а температура тела может повышаться.

248

Таблица 16.1

Причины, механизмы, общие принципы тактики врача при повышенной температуре тела у человека

Яингибиторами МАО, фенотеплоотдача не

Различные противолихорадочные средства, используемые в медицине, не влияют на нейромедиаторы в центре терморегуляции и, поэтому, не снижают температуру тела ниже нормы.

Повышение температуры тела является очень частым симптомом различных заболеваний и наблюдается практически при двух типовых процессах, происходящих в организме — лихорадке и перегревании (табл. 16.1), которые, как видно из таблицы, отличаются друг от друга, как по этиологии, так и по патогенезу, а, следовательно, и различной

249

тактикой врача при лечении заболеваний, сопровождаемых лихорадкой

игипертермией.

Вразвитии лихорадки и перегревания можно обнаружить сходство и различие:

Сходство: Повышение температуры тела при лихорадке и перегревании.

Различие: 1. По этиологии: лихорадка развивается при действии пирогенов, а перегревание в результате избыточного образования тепла

в организме (эндогенное перегревание) или действия внешних источников повышенной температуры (обогреватели, высокая внешняя температура и влажность)

2.По механизму развития: лихорадка развивается в результате активной перестройки теплообмена (теплопродукции и теплоотдачи на новый более высокий уровень).

Перегревание развивается в результате нарушения терморегуляции, т.е. неспособности теплоотдачи поддерживать температурный гомеостаз организма.

3.При лихорадке температура тела поднимается только до определенного уровня, определяемым количеством простагландинов в центре терморегуляции.

При перегревании температура тела повышается вплоть до гибели организма.

4.Лихорадка развивается только у теплокровных организмов (т.е.

утех, температура тела которых не зависит от температуры окружающей среды).

Перегревание развивается у всех живых существ.

5.Принципы лечения лихорадки и перегревания различны (см.

табл. 16.1)

Температурный гомеостаз теплокровных и человека является одним из необходимых условий для оптимального существования. Поддержание температуры на строго определенном уровне (гомойотермия) осуществляется у теплокровных и человека за счет двух важнейших процессов — теплоотдачи и теплопродукции, или иначе — механизмов физической и химической теплорегуляции.

Теплопродукция

Хорошо известно, что организмы теплокровных находятся в постоянном термодинамическом неравновесии со средой. Поддержание температуры в организме требует образования энергии, источником которой является пища.

Образование тепла в организме человека и теплокровных животных осуществляется за счет биохимических процессов (несократительный термогенез) и сокращения поперечно-полосатой мускулатуры (сократительный термогенез).

Известно, что в 1 грамм-моле глюкозы (180 г глюкозы) заключено 686000 калорий. Для образования 1 моля АТФ необходимо наличие энергетического субстрата (глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты).

250